全 文 ：第27卷 第7期
2015年7月
Vol. 27, No. 7
Jul., 2015
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2015)07-0941-05
DOI: 10.13376/j.cbls/2015130
收稿日期：2015-03-19； 修回日期：2015-04-14
基金项目：国家自然科学基金青年项目(81301308，
81301040)；陕西省青年科技新星(2014KJXX-76)；陕
西省自然科学基础研究计划项目(2014JQ4158)；陕西
2014年省级大学生创新创业训练计划项目(1660)；陕
西省优势学科建设经费
*通信作者：E-mail: jingxh666@163.com (景晓红)；
E-mail: gaoweibaoyong2012@gmail.com (高巍)
巨噬细胞在中枢神经系统髓鞘再生中的作用
沙保勇1，刘　洁1，冯　浩1，景晓红1*，高　巍2*
(1 西安医学院基础医学研究所，西安 710021；2 西安交通大学第一附属医院麻醉科，西安 710061)
摘　要：中枢神经系统脱髓鞘疾病，因其高发病率、高致残率等特点而备受关注。现有研究以适应性免疫
反应导致神经系统损伤为主，而先天免疫系统在髓鞘再生中的作用直到最近才成为研究热点。以巨噬细胞
为对象，从中枢神经系统中巨噬细胞的种类及来源、巨噬细胞的极化类型、小胶质细胞和单核细胞来源巨
噬细胞的异同、衰老对巨噬细胞功能和髓鞘再生的影响等方面，综述了巨噬细胞在中枢神经系统尤其是髓
鞘再生中的作用，以期为临床治疗提供一定理论依据。
关键词：巨噬细胞；小胶质细胞；单核细胞；髓鞘再生
中图分类号：Q421；R392.12 文献标志码：A
The role of macrophages in central nervous system remyelination
SHA Bao-Yong1, LIU Jie1, FENG Hao1, JING Xiao-Hong1*, GAO Wei2*
(1 Institute of Basic Medical Science, Xi’an Medical University, Xi’an 710021, China; 2 Department of Anesthesiology,
The First Affiliated Hospital of Medical College, Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710061, China)
Abstract: Demyelination in the central nervous system (CNS) has attracted much attention because of the high
morbidity and disability. Existing studies focused on the effects of adaptive immune response led to CNS damage,
but until now the role of innate immune system in remyelination became a hot topic. Based on the recent studies,
this article reviewed the types of macrophages in CNS, the polarization types of macrophages, the difference
between microglia and monocyte-derived macrophages, and the effects of aging on macrophage functions during
remyelination, which will show a theoretical basis for clinical treatment.
Key words: macrophage; microglia; monocytes; remyelination
脱髓鞘疾病是一类以神经髓鞘脱失 (demyelination)
为主要或始发病变，而轴索、胞体和神经胶质受损
相对较轻的神经系统疾病。髓鞘主要发挥保护轴索、
绝缘并加速神经冲动的作用，免疫应答、病毒感染、
营养障碍、缺氧等因素可破坏髓鞘，从而诱发传导
阻滞。临床上诊断的脱髓鞘疾病，多指免疫介导的
脱髓鞘疾病。脱髓鞘疾病，尤其是发生在中枢神经
系统 (central nervous system, CNS)的脱髓鞘疾病，具
有高发病率、高致残率、高消耗等特点，现有机理
研究主要集中在适应性免疫反应如何导致神经系统
损伤方面，并试图通过细胞移植等手段改善局部损
伤微环境，达到促进髓鞘或神经再生的目的 [1]。直
到最近，先天免疫系统在髓鞘再生 (remyelination)
中的作用才成为研究热点。因此，本文以巨噬细胞
为对象，综述其在中枢神经系统髓鞘再生中的作用，
以期为临床治疗提供一定理论依据。
1　神经系统中巨噬细胞的来源
1.1　小胶质细胞
作用于人类中枢神经系统病变部位的巨噬细胞
生命科学 第27卷942
主要来源于小胶质细胞和血液循环中的单核细胞。
小胶质细胞是中枢神经系统固有的巨噬细胞，约占
胶质细胞的10%~20%，约占所有脑细胞的5%~12%[2]。
小胶质细胞可调控神经发生，并在神经前体细胞的
存活、迁移及凋亡，轴突生长及血管形成等基础发
育过程中发挥重要作用，其功能缺失会严重干扰大
脑发育 [3-5]。人类小胶质细胞源于原始骨髓祖细胞，
在妊娠期的前 6个月就已经在大脑中发育 [6]。已有
研究证实，啮齿动物胚胎发育到第 9天，其卵黄囊
就开始产生小胶质细胞前体细胞，早于血管和血脑
屏障形成的时间 [7]。 随后，这些前体细胞进入神经
上皮发育成阿米巴样成簇存在的细胞，并在皮层、
视泡和脊髓处迅速膨胀，此过程由集落刺激因子
(colony stimulating factor, CSF) 1受体、白介素 (interleukin,
IL)-34及转录因子 PU.1等因子调控 [3,7-8]。中枢神经
系统发育完成后，脑室室管膜附近的阿米巴样小胶
质细胞变成静止小胶质细胞。小胶质细胞在成人大
脑中呈不均一分布，在灰质中的数量是白质中的 5
倍多，在海马、嗅叶、基底神经节和黑质中数量最多，
而脑干与小脑中最少 [9]。即使在一个给定的大脑区
域，小胶质细胞的基因表达情况及功能也是在实时
变化的 [10-11]。
1.2　单核细胞
外周的巨噬细胞源于血液循环中的单核细胞，
由骨髓造血干细胞发育而来，并受Myb (myelobl-
astosis)基因调控。研究证明，Myb基因敲除小鼠
因没有骨髓造血干细胞，无法分化出外周巨噬细
胞 [12]。骨髓干细胞在多集落刺激因子、粒细胞巨噬
细胞集落刺激因子等刺激下能发育成单核母细胞，
由单核母细胞分化而来的前单核细胞进入血液循环
系统后会成为成熟的单核细胞，单核细胞在经血管
内皮细胞层进入受损神经系统的过程中，完成向成
熟巨噬细胞的转变 [12]。血液循环中的单核细胞约占
外周血单核细胞的 2%，因其寿命较短，故需造血
干细胞不停地分化进行补充 [13]。
2　巨噬细胞的极化分型
巨噬细胞按照其表型和分泌的细胞因子可以分
为两种极化类型，即经典活化 (classically activated)
的以分泌促炎因子为主的 M1型和选择性活化
(alternatively activated)的促进组织修复的 M2型巨
噬细胞 [14]。M1/M2型巨噬细胞活化状态的动态变
化对于中枢神经系统损伤和再生尤为重要 [15-17]。中
枢神经系统损伤后，M1型巨噬细胞数量即可达到
峰值并诱发宿主防御和细胞毒性，分泌促炎细胞因
子、蛋白酶、活性氧及活性氮等物质 [15]。干扰素 -c
及脂多糖等炎症刺激物会激活巨噬细胞，诱导出现
诱导型一氧化氮合酶 (inducible nitric oxide synthase,
iNOS)、分化抗原 86 (cluster differentiation 86, CD86)、
肿瘤坏死因子α (tumour necrosis factor alpha, TNF-α)、
趋化因子 C-C配体 2 (chemokine C-C motif ligand2,
CCL2)等M1型巨噬细胞标记物 [15-16]。而选择性活
化M2a型巨噬细胞及去活化M2c型巨噬细胞吞噬
能力增强，并能促进血管生成，分泌抗炎细胞因子、
生长因子和神经营养因子 [16-17]。选择性活化 M2a
型巨噬细胞由 IL-4或 IL-13激活，去活化 M2c 型
巨噬细胞由 IL-10激活，它们被激活后均表达精氨
酸酶 -1、IL-1受体拮抗剂、胰岛素样生长因子 1
(insulin-like growth factor, IGF1)、转化生长因子 β
(transforming growth factor receptor beta, TGF-β) 等
标记物。
3　巨噬细胞的作用
研究证明，巨噬细胞会损伤中枢神经系统，如
活化的小胶质细胞 (巨噬细胞 )可以通过分泌谷氨
酸盐、活性氧、活性氮等有毒物质，对细胞毒性 T
淋巴细胞进行抗原提呈，分泌炎性细胞因子、趋化
因子，促进突触退化等途径，诱导神经系统发生病
变 [18]。实验性自身免疫性脑脊髓炎病理改变过程中，
小胶质细胞参与血管套袖炎性症状的形成 [19]。单核
细胞向中枢神经系统进行浸润，是触发多发性硬化
症 (multiple sclerosis, MS)及实验性自身免疫性脑脊
髓炎 (experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)
的关键环节，因为血液循环中的单核细胞分化成为
成熟的巨噬细胞后，会吞噬死细胞，大量分泌细胞
因子和细胞毒性物质，影响神经系统的功能 [19]。
病原体和受损细胞可分别诱导形成病原相关分
子模式 (pathogen-associated molecular pattern, PAMP)
和损伤相关分子模式 (damage-associated molecular
pattern, DAMP)。巨噬细胞作为高度动态性的细胞，
能通过改变自身的活化状态，利用自身表面的 Toll
样受体、nod样受体和 RIG1样受体识别这些相关
分子模式。中枢神经系统的其他细胞也表达分子模
式识别受体，但炎症反应主要还是通过巨噬细胞及
其受体介导。实验证明，用米诺环素抑制成年啮齿
类动物中枢神经系统中巨噬细胞的活化，可以促进
脊髓损伤、创伤性脑损伤和缺氧缺血性脑损伤的
恢复 [20]。
沙保勇，等：巨噬细胞在中枢神经系统髓鞘再生中的作用第7期 943
小胶质细胞和单核细胞来源的巨噬细胞均参与
中枢神经系统的修复过程，尤其能促进髓鞘再生。
中枢神经的髓鞘由少突胶质细胞的细胞膜包裹神
经元轴突构成。成人中枢神经系统中存在的少突胶
质祖细胞是一种多能祖细胞，能调节轴突再生，并
在神经细胞脱髓鞘后分化成少突胶质细胞和雪旺细
胞 [21]。神经系统损伤会激活小胶质细胞，其释放的
信号会被少突胶质祖细胞识别，导致少突胶质祖细
胞活化并不断增殖分化以形成新的髓鞘 [22]。脂质体
包装的毒素无法透过血脑屏障，但能特异性地损耗
单核细胞来源的巨噬细胞，进而破坏髓鞘的再生 [23]。
为了维持巨噬细胞促进髓鞘再生的作用，小胶质细
胞来源的巨噬细胞会进行补偿性增殖，让受损的巨
噬细胞迅速恢复到正常水平 [24]。
现有研究证明，不同极性分型的巨噬细胞作用
不同，M1型巨噬细胞损伤中枢神经系统，M2型巨
噬细胞促进神经再生。脱髓鞘后，M1型巨噬细胞
发挥主要功能，促进少突胶质祖细胞的增殖，而
M1型巨噬细胞向M2型的转变是整个髓鞘再生过
程的核心关键环节，直接影响少突胶质祖细胞的分
化 [16]。研究发现，C-C类趋化因子受体 2 (C-C motif
chemokine receptor 2, CCR2)敲除小鼠 (CCR2-/-)体
内的内源性单核细胞无法从血液中渗出进入中枢神
经系统损伤部位，此时M1/M2转化仍然发生；当
给 CCR2-/-小鼠注射表达绿色荧光蛋白的外源性单
核细胞后，绿色荧光蛋白可在M1型和M2型巨噬
细胞中同时检测到，这表明小胶质细胞及单核细胞
来源的巨噬细胞均发生M1/M2型转化，并在髓鞘
再生过程中发挥作用 [16]。M1型巨噬细胞所占比例
高时，会抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎患者的轴
突再生 [25]。对多发性硬化病组织的研究表明，与慢
性病变相比，活动性病变部位聚集了大量的M2型
巨噬细胞并能进行髓鞘再生 [16,26]。通过移植外源性
的M2型巨噬细胞，能促进少突胶质母细胞的分化
及受损脊髓功能的恢复，改善 EAE疾病的临床表
现 [25,27]。通过干细胞移植，让损伤脊髓中的巨噬细
胞由M1型向M2型转化，可防止轴突损伤并改善
运动功能 [28]。体外实验证明，只添加M2型巨噬细
胞培养上清液就能诱导少突胶质母细胞分化，进而
促进髓鞘再生 [16]。
在中枢神经系统中，巨噬细胞的促再生能力涉
及对髓鞘残骸的吞噬以及促进少突胶质细胞分化相
关因子的分泌 [16,29]。基于基因表达谱的实验结果，
在脱髓鞘的过程中，小胶质细胞会吞噬细胞残骸并
释放生长因子 [30-31]。分泌信号分子可以调控少突胶
质祖细胞的功能，直接或间接对星形胶质细胞等其
他类型的细胞产生影响，而通过对髓鞘碎片的吞噬，
可以消除碎片里存在的抑制少突胶质祖细胞分化的
物质 [32-33]。
4　小胶质细胞和单核细胞来源巨噬细胞的异同
当中枢神经系统出现脱髓鞘、炎症、兴奋毒性
损伤及缺血缺氧等症状后，小胶质细胞会立刻被活
化，活化的小胶质细胞识别损伤细胞释放的 ATP、
趋化因子 CXCL10 (chemokine C-X-C motif ligand
10)等，迅速增殖并作用于损伤部位 [34-35]。血液循
环中的单核细胞，只有在中枢神经损伤或感染时才
会向异常部位迁移，并在经软脑膜、脉络丛及脑脊
液运动的过程中，分化成为成熟的巨噬细胞 [36]。此
外，外周血中的单核细胞因其寿命较短需造血干细
胞不停地分化进行补充，而小胶质细胞的寿命较长
并能进行自我更新 [13]。
由于小胶质细胞和单核细胞来源的巨噬细胞的
转录组在很大程度上是共用的，加上这两者的基因
表达谱绝大部分是重叠的，所以在神经系统损伤及
修复的过程中很难严格区分 [37]。但近期研究表明，
这两类细胞各有 600个以上的转录产物是特异性表
达的，如小胶质细胞中的 P2ry12/13、Tmem119、
Gpr34、Siglech、 Trem2等，单核细胞来源的巨噬细
胞中的 CXCL13、Toll样受体 8 (TLR8)、CCR1等 [37]。
小胶质细胞中特异性表达的转录产物主要用于识别
内源性的配体 [37]。
小胶质细胞和单核细胞来源的巨噬细胞在对中
枢神经系统损伤做出反应的过程中也存在差异。比
如，单核细胞来源的巨噬细胞只分布在损伤区域，
而活化的小胶质细胞在损伤区域及其周边均有分
布 [38-39]。此外，小胶质细胞在中枢神经系统损伤时
被激活成巨噬细胞，它们在损伤痊愈后又恢复成小
胶质细胞，而单核细胞来源的巨噬细胞在损伤痊愈
后则离开该区域 [19]。
5　衰老对巨噬细胞作用和髓鞘再生的影响
和所有再生过程一样，髓鞘的再生效率随个体
年龄的增长逐渐降低，这对慢性脱髓鞘疾病有巨大
影响，如多发性硬化发病可持续数十年。伴随着个
体的衰老，机体内在分化机制及内外环境中的调控
因子也在发生改变，导致少突胶质祖细胞的增殖和
分化能力越来越差 [40]。髓鞘再生的早期阶段，巨噬
生命科学 第27卷944
细胞的数目会增多，但衰老能通过改变细胞因子及
趋化因子的分泌，减缓细胞增长的过程，进而延长
对髓鞘碎片的清理过程 [29]。若利用外科手术将青年
和老年小鼠的循环系统连接在一起，老年小鼠发生
脱髓鞘损伤后，源自青年小鼠的单核细胞从血液中
渗出进入老年小鼠的损伤部位，使其髓鞘再生能力
恢复到青年小鼠的水平；而使用青年 CCR2-/-小鼠
时，源自青年小鼠的单核细胞无法从血液中渗出进
入老年小鼠的损伤部位，此时老年小鼠无法实现髓
鞘再生。该实验表明，若人为地逆转衰老个体的先
天免疫应答环境，能让因衰老而无法修复的髓鞘发
生再生 [29]。此外，衰老会延迟 M1型巨噬细胞向
M2型的转变，通过影响 M2型巨噬细胞的作用，
延迟少突胶质祖细胞的分化 [16]。将青老年小鼠的循
环系统连接在一起后，青年小鼠的单核细胞不仅能
增加M2型巨噬细胞的数目，还能促进不同来源巨
噬细胞M1/M2型间的转变，导致老年小鼠M1/M2
型巨噬细胞的转变和少突胶质祖细胞分化能力均恢
复到青年水平，从而加速髓鞘再生。
6　展望
先天免疫系统一直被认为有促炎症反应，能为
组织再生创造一个合适的环境，皮肤、骨骼及肌肉
的康复过程研究也已证明巨噬细胞的促再生作用。
现在，先天免疫系统在中枢神经系统髓鞘再生中的
作用及对脱髓鞘的再生性响应过程已渐渐成为研究
热点。小胶质细胞及单核细胞来源的巨噬细胞在促
进髓鞘再生的过程中仍有许多问题没有答案，如
M1/M2型巨噬细胞转化是由什么信号调控的，作用
机制又是什么。虽然巨噬细胞的促髓鞘再生作用为
我们开辟了一个全新的领域，但利用先天免疫系统
促进髓鞘再生并治疗脱髓鞘疾病，依然任重道远。
[参　考　文　献]
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