全 文 ：第26卷 第9期
2014年9月
Vol. 26, No. 9
Sep., 2014
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2014)09-0891-06
DOI: 10.13376/j.cbls/2014127
收稿日期：2014-06-08
基金项目：国家自然科学基金面向项目(31372438，
31270187)；教育部博士点基金项目(20122325110019)；
黑龙江省普通高等学校长江学者后备支持计划项目
(2013CJHB002)
*通信作者：E-mail: renxf@neau.edu.cn(任晓峰);
ydren@neau.edu.cn(任玉东)
细胞质内模式识别受体及其抗病毒免疫研究
曹丽艳1，李广兴1，王克雄2，任玉东2,3*，任晓峰1*
(1 东北农业大学动物医学学院，哈尔滨 150030；2 哈尔滨动物生物制品国家工程研究中心
有限公司，哈尔滨 150001；3 东北农业大学电气与信息学院，哈尔滨 150030)
摘　要：先天性免疫监视机制的核心是通过模式识别受体 (pattern recognition receptors, PRRs)识别病毒分子
诱导抗病毒防御，使宿主免受感染。PRRs表达在不同类型细胞的不同细胞区室，包括细胞膜、内体膜、溶
酶体膜和胞质。病毒进入细胞区室后将被一个或多个模式识别受体所识别并激活机体的免疫反应。主要对
细胞质内模式识别受体视黄酸诱导基因 I样受体 (retinoic acid-inducible gene I (RIG-I)-like receptors, RLRs)、
核苷酸结合寡聚化结构域样受体 (nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like receptors, NLRs)、
DEXDc螺旋酶受体 (DLRs)及最近发现的 DNA模式识别分子——DAI(DNA-dependent activator of interferon-
regulatory factors)识别病毒核酸并诱导 I型干扰素产生的分子机制作一综述。
关键词：先天性免疫；抗病毒反应；模式识别受体
中图分类号：Q939.91；R392 文献标志码：A
Research of cytoplasmic pattern recognition receptor and antiviral immunity
CAO Li-Yan1, LI Guang-Xing1, WANG Ke-Xiong2, REN Yu-Dong2,3*, REN Xiao-Feng1*
(1 College of Veterinary Medicine, Northeast Agricultural University, Harbin 150030, China;
2 Harbin National Engineering Research Center for Animal Biological Products Co., Ltd., Harbin 150001, China;
3 College of Electrical and Information, Northeast Agricultural University, Harbin 150030, China)
Abstract: Pattern recognition receptors (PRRs), which are key constitutors of innate immunity network, monitor
the presence of viral molecules and induce antiviral defense to protect the host from infection. PRRs express in
diverse cellular compartments of different types of cells, including cell membrane, endosome membrane, lysosome
membrane and cytoplasmic matrix. Viruses gain access into cell compartments and are then under active recognition
by one or more kinds of pattern recognition receptors. In this review, we focused on the recognition of viral nucleic
acids and the molecular mechanisms of type I interferon (IFN) induction through retinoic acid-inducible gene I
(RIG-I)-like receptors (RLRs), nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like receptors (NLRs), DEXDc
helicases (DLRs) and the more recently identified DNA-dependent activator of interferon-regulatory factors (DAI).
Key words: innate immunity; antiviral immune response; pattern recognition receptor
模式识别受体 (pattern recognition receptors, PRRs)
是先天免疫系统重要组成成分，它们共同作为病原
体的监视器来监测细胞内、外感染的现象。通过近
些年的深入研究，已经确定有越来越多的种系编码
并能监测和识别病毒核酸的 PRRs，它们表达在不
同类型细胞的不同细胞区室，如细胞膜、内体膜、
溶酶体膜和胞质，主要负责监测病毒分子的存在，
以启动机体炎症反应和抗病毒免疫，使宿主免受感
染。病毒侵入宿主细胞后将产生新的病毒基因组，
病毒转录本或转录和复制中间体的病毒 RNA或
DNA在细胞内累积。因此，在很大程度上细胞内
生命科学 第26卷892
病毒核酸作为主要病原相关分子模式 (pathogen-
associated molecular patterns, PAMPs)被一个或多个
模式识别受体所识别，激活受体特异性的信号转
导通路，从而诱导促炎症因子、趋化因子和干扰素
(interferons, IFNs)的表达，产生特异性抗病毒反
应 [1-4]。根据 PRRs在细胞内位置的不同，可将到目
前为止发现的介导抗病毒天然免疫的 PRRs分为两
类：位于内涵体或细胞表面的 Toll样受体 (toll like
receptors, TLRs)和位于细胞质内的 PRRs。其中后
者包括多个成员 [5]，如视黄酸诱导基因 I样受体
(retinoic acid-inducible gene I (RIG-I)-like receptors,
RLRs)、核苷酸结合寡聚化结构域样受体 (nucleotide-
binding oligomerization domain (NOD)-like receptors,
NLRs)、DEXDc螺旋酶受体 (DLRs)及 DNA模式
识别分子——DAI (DNA-dependent activator of inter-
feron-regulatory factors)。此外，还有黑色素瘤缺乏
因子 2样受体 (absent in melanoma 2 (AIM2)-like receptors,
ALRs)也位于细胞质中，是 DNA的识别受体，能
识别双链 DNA，并与激活半胱天冬酶 1(caspase 1)
的接头蛋白 ASC (apoptosis associated speck-like protein)
组装形成 AIM2炎性体，主要介导促炎性细胞因子
的产生，而与 IFNs的产生无关 [6-7]。目前的研究主
要集中在 I型干扰素的产生和促炎症反应方面 [8]。
在这里，我们主要针对细胞质内诱导 I型 IFN产生
的宿主防御在先天免疫这一方面的分子机制作一
综述。
1　I型干扰素的产生
IFNs的产生是抗病毒免疫应答的关键，也是
机体抵抗病毒感染的第一道防线。IFNs通常分为 I
型和 II型干扰素。I型 IFN是先天性免疫抗病毒的
主要细胞因子。I型 IFN通过作用于免疫细胞 (包
括先天性和适应性免疫细胞 )以及非免疫细胞，如
上皮细胞发挥抗病毒作用。病毒入侵宿主细胞后，
细胞内的 PPRs将识别病毒的 PAMPs，随后将其递
呈给下游转录因子并经一系列信号转导最终导致抗
病毒效应基因 IFNs的表达。I型 IFN的产生是由许
多因子，尤其是细胞内受体通过识别病毒 RNA或
DNA所激发。
2　介导I型IFN 产生的核心信号通路
尽管细胞内存在多种受体诱导 IFN-α/β基因转
录，但多数与 TANK结合激酶 1 (TBK1)和抑制性
κB激酶 ε (IKKε)有关 [9-11]。在 TBK1的上游，接头
分子整合各传感受体和 TBK1激酶之间的信号并经
一系列信号转导启动 IFN-α/β基因的表达。到目前
为止，已经确立了 3个不同的接头分子 [12]：(1)诱
导 β 干扰素 TIR 结构域结合蛋白 (TIR domain-
containing adaptor inducing IFN-β, TRIF)；(2) 定 位
于线粒体膜上的含有半胱天冬酶激活招募区
(caspase activation and recruitment domain, CARD)的
一种蛋白——线粒体抗病毒信号传送蛋白
(mitochondrial antiviral signaling protein, MAVS)，又
名干扰素启动子刺激蛋白 1 (interferon promoter
stimulating protein 1, IPS-1)、VISA或者 CARDIF；(3)
内质网固有蛋白干扰素刺激物 (stimulator of interferon
genes, STING)，也称为跨膜蛋白 173 (TMEM173)、
IRF-3活化介质 (mediator of IRF3 activation, MITA)、
内质网干扰素刺激物 (endoplasmic reticulum IFN
stimulator, ERIS) 或 MHC II 类相关的跨膜蛋白
(membrane transpanner associated with MHC class II,
MPYS)。磷酸化的 TBK1和 IKKs (IKKα、IKKβ和
IKKε)激酶能使转录因子干扰素调节因子 3 (IRF3)
和 IRF7激活 [8-9]。磷酸化的 IRF3和 (或 )IRF7形成
同源二聚体转录入核并与 CREB结合蛋白 (CBP)/
P300相互作用形成三聚体。活化的 IRF3和 IRF7
与转录因子 NF-κB组装，从而激活转录因子 2
(ATF-2)和 c-Jun，最终促进 IFN-α/β基因的转录 [13]。
2.1　诱导β干扰素TIR结构域结合蛋白(TRIF)
TRIF是独立于MyD88的 TLRs的另一个接头
蛋白，包含两个结构域，这两个结构域均可以激活
NF-κB、AP-1等转录因子 [14]。其 N端可以直接与
TRAF6结合，其 C端的 TIR结构域 (介导与 TLRs
的 TIR结构域相互作用 )负责与 TIR结构域一起介
导自身的泛素化，使得 TRIF与 TRAF6结合，导致
由 TAK1、TAB1和 TAB2蛋白组成的蛋白激酶的激
活，从而激活 NF-κB、AP-1等转录因子。TRIF还
可以募集 TRAF3激活 IKKs和 TBK1，导致 IRF-3
丝氨酸残基的磷酸化，诱导 I型 IFNs的转录。
2.2　线粒体抗病毒信号传送蛋白(MAVS)
MAVS定位在线粒体上，是 RLRs信号通路关
键接头分子，并且MAVS的线粒体定位对于其激活
下游信号非常重要 [15]。MAVS由 540个氨基酸组成，
包含三个区域：CARD区、脯氨酸富集区及疏水跨
膜区。其 CARD区主要与上游分子 RIG-I/MDA5的
CARD区相互作用。脯氨酸富集区能够与一系列信
号分子发生相互作用，如 TRAF3、TRAF6、TRAF2、
RIP1和 FADD等。跨膜区主要负责将MAVS定位
曹丽艳，等：细胞质内模式识别受体及其抗病毒免疫研究第9期 893
于线粒体外膜上。超表达 MAVS能有效激活 NF-
κB、IRF3以及 I型 IFNs的表达。
2.3　内质网固有蛋白干扰素刺激物(STING)
胞质内许多 DNA信号通路的一个共同特点是
都有 STING的参与。STING是新发现的能介导胞
内 DNA诱导天然免疫的重要分子，含有 4个或 5
个跨膜区的蛋白质 [16-17]。大量证据指出，STING在
抗病毒 DNA应答中起主要作用，细胞内超表达该
蛋白能够有效激活 IRF3，抑制病毒的复制。STING
定位在线粒体上，与 MAVS相互作用，STING被
TBK1磷酸化 (Ser-358)，磷酸化后的 STING有助于
招募 TBK1到线粒体上，从而便于 TBK1使 IRF3
磷酸化 [18]。遗传研究表明，一些 DNA病毒以及越
来越多的细菌病原体，如单核细胞李斯特氏菌感染
后，STING在胞内识别 DNA并诱导 IFNα/β应答方
面发挥着必不可少的重要作用。
3　诱导干扰素的RNA感受器
3.1　视黄酸诱导基因I样受体(RLRs)
视黄酸诱导基因蛋白 I (RIG-I)和黑色素瘤分化
相关基因 5(MDA5)是细胞质中最先确定的能识别
病毒产物的受体 [19]。RIG-I可识别病毒基因组的 5′-
三磷酸基团或负链 ssRNA病毒的转录本 [20]。另外，
5′ 端 三 磷 酸 化 的 ssRNA(5′-ppp-ssRNA) 可 作 为
RIG-I的配体 [21]，5′-ppp-RNA加帽或经核苷酸修
饰后，则不能被 RIG-I识别。这被认为是 RIG-I严
格区分宿主细胞自身 RNA和病毒 RNA的机制 [22]。
与此相反，MDA5 识别较长的 dsRNA 或正链
ssRNA病毒复制的中间产物。RIG-I和MDA5都具
有 DExD/H-盒 RNA解旋酶结构域及两个 N-末端
CARDs区 [20]。RNA与 RIG-I和MDA5结合后，通
过 CARD-CARD相互作用招募接头蛋白MAVS[15,23]。
近来，结构分析为 RIG-I激活的分子机制提供了重
要的线索 [24-27]。该结构揭示，在静息状态下，RIG-I
以单体形式存在，处在非活性状态，其 CARDs被
解旋酶结构域固定在一个封闭的构象当中。一旦 C
端的抑制结构域和螺旋酶结构域结合 RNA 和
ATP，构象立即发生改变，随之暴露出 CARDs，然
后与 E3泛素连接酶及 TRIM25相互作用。TRIM25
使 CARD的 K63泛素化，从而募集MAVS。MAVS
蛋白在线粒体膜的抗病毒信号复合物的装配中起着
至关重要的作用，可以激活 IKKε/TBK1和 IKKα、
IKKβ和 IKKγ，最终使 IRF3、IRF7和 NF-κB活化，
进入细胞核启动 I型干扰素的转录。研究表明，
RIG-I在抵抗黄病毒科、副黏病毒科、正黏病毒科
和弹状病毒科病毒感染时发挥主要作用，而MDA5
在抗小核糖核酸病毒脑心肌炎病毒 (EMCV)时作用
显著 [28-29]。RIG-I和MDA5对轮状病毒和人鼻病毒
诱导 I型干扰素的产生起着至关重要的作用 [30-31]。
LGP2是 RLRs家族的第三个成员，在结构上类似
于 RIG-I和MDA5，但缺乏 CARDs。LGP2能与 RIG-I
和MDA5竞争结合RNA，是RLRs的负调节因子 [32]。
还有证据显示 LGP2也能正向调控 RLRs，是 RIG-I
和MDA5识别 RNA病毒所必需的 [33]。
3.2　核苷酸结合寡聚化结构域(NOD2)
NLRs有两个亚类：NOD (nucleotide-binding oligo-
merization domain, NOD)家族和NALP (NACHT-LRR-
PYD containing protein, NALP)家族。NLR家族是
细菌微生物在细胞内的感受器，由 3个部分组成：(1)
多变的 N端区域、半胱天冬酶招募结构域 (CARD)
或热蛋白结构域 (pyrin domain, PYD)；(2)核苷酸结
合区 (nucleotide-binding domain, NBD)；(3)C端为亮
氨酸富集区 (LRR)。NOD1和 NOD2是最早被发现
的 NOD蛋白家族成员。NOD1和 NOD2均能识别细
菌肽聚糖 [34]，但是 NOD1具有较严格的特异性，它
只识别存在于大多数革兰氏阴性菌中的含有二氨基
庚二酸 (mesodiaminopimelic acid, DAP)的肽聚糖 [35-36]。
NOD1和 NOD2通过其 CARD区募集受体相互作用
蛋白 2 (receptor interaction protein 2, RIP2)，使丝裂原活
化蛋白激酶 (mitogen activated protein kinases, MAPKs)
和核转录因子 NF-κB活化，并诱导炎症反应。
NOD2的突变可引发克隆氏病 (Crohn’s disease, CD)
和 Blau综合征 (Blau syndrome, BS)这两种慢性炎
症 [37]。出人意料的是，NOD2也识别单链 RNA
(ssRNA)，并介导一些病毒的 I型干扰素反应 [38]。
NOD2位于胞浆中，检测 ssRNA的方式类似于
RIG-I，而对于其所识别的 ssRNA的特性还不清楚。
一旦 NOD2识别 ssRNA，其核苷酸中央结合结构域
和 C-末端 LRR结构域相当于 RIG-I的 CARD区招
募MAVS，从而诱导激活下游信号分子，最终诱导
IFN及一些炎症因子的产生。敲除 NOD2的小鼠不
能识别水泡性口炎病毒 (VSV)和呼吸道合胞病毒
(RSV)诱导产生 I型 IFN。
3.3　DDX1、DDX21和DHX36
DDX1、DDX21及 DHX36是 DExD/ H盒解旋
酶家族成员，是 dsRNA的传感器，依赖 TRIF通路
激活 I型干扰素应答 [39-40]。DDX1、DDX21及DHX36
是 Poly(I:C)识别的三联复合物，DDX1结合 dsRNA，
生命科学 第26卷894
而 DDX21和 DHX36招募 TIR接头分子 TRIF向下
游传递信号。利用 RNA干扰 (siRNA)技术，使这
几种解螺旋酶表达量降低，将抑制 A型流感病毒
和呼肠孤病毒诱导 IFNα/β。与 RLRs相比，DDX1、
DDX21和 DHX36的作用仍不清楚。相比之下，
RIG-I和MDA5在细胞中的表达水平很低，需要 I
型 IFN信号上调它们的表达。DDX1、DDX21和
DHX36的抗病毒作用主要体现在感染早期，而
RIG-I和MDA5在其之后发挥作用 [41]。同时进一步
的研究发现，DDX1、DDX21及 DHX36复合物识
别病毒 dsRNA后结合 TRIF，从而激活依赖 TRIF
通路的 I型 IFNs应答 [41]。
4　诱导干扰素的DNA感受器
如上文所述，除了 RNA检测机制外，胞浆内
越来越多的 DNA信号通路也被确定，其传感机制
类似于 RNA，也是由多种受体介导的。DNA是病
毒在感染复制过程中产生的另一类重要的 PAMPs，
因此，识别 DNA的受体同样受到研究者的关注。
当宿主组织破坏或病毒入侵时，DNA将作为激活
剂激活机体的免疫应答反应。在早期发现的模式识
别受体中，仅 TLR9是外源DNA的识别受体。随后，
Stetson和 Medzhitov[42]发现了第一个不依赖 TLR9
途径检测 DNA的通路。2006年，Cheng等 [43]发现
RIG-I既是 RNA的识别受体，也是 DNA的识别受
体。Ishii等 [44]证明 dsDNA在缺乏 TLR信号的细
胞中也能诱导产生 I型干扰素。随后的研究表明，
在胞内存在大量的模式识别受体可以检测到外源
DNA。下面将对几个诱导 IFNs的 DNA的胞内识
别受体作一介绍。
4.1　DNA模式识别分子(DAI)
DAI是一种能识别胞质双链 DNA并调节 I型
干扰素应答的新发现的 DNA感受器，其命名为
DNA依赖的干扰素调节因子激活物 (DNA-dependent
activation of interferon regulatory factor, DAI)[45]。
DAI又名 DLM-1或 ZBP1 (Z-DNA binding protein1)，
属于 Z-DNA结合蛋白家族成员，包含 4个结构域：
Zα (Z-DNA binding domain α)、Zβ、DNA 结 合 域 3
(region required for DNA binding, D3)和信号转导域
(signaling domain, SD)[46-47]。DAI可以直接与 TBK1
和 IRF3 作用，并激活 IRF3 对 dsDNA 的应答。
DAI可以识别人工合成的 DNA或单纯疱疹病毒 1
(HSV-1)，并通过依赖 TBK1-IRF3途径诱导 IFNα/β
基因的表达。研究表明，敲除 DAI基因后，poly
(dAT:dAT)在鼠成纤维细胞系 (L929)中不能诱导
IFN-β的产生，而在鼠胚胎成纤维细胞系 (MEF)中
仅有一定程度的下降 [48]。此外，在 HEK293细胞中
超表达人源 DAI可以增强 poly (dAT:dAT)诱导的
IFN-β启动子活性，但是在 A549细胞中超表达人
源 DAI却对 IFN-β的表达没有任何影响 [49]。这些
结果提示，DAI在天然免疫中的作用具有细胞特异
性和种属特异性 [50]。
4.2　RNA聚合酶III (RNA polymerase III, Pol III)
RNA聚合酶 III由多个基因编码，可以识别胞
质中富含 AT的 DNA[51-52]。研究表明，转染 poly
(dAT:dAT)(人工合成的含丰富 AT的 dsDNA)后，
可以在 RNA聚合酶 III的作用下转变成含有无帽子
结构的 5-ppp-dsRNA，能被 RIG-I识别，并通过
RIG-I/IPS-1依赖的天然免疫信号通路向下游传递信
号，而不是直接激活下游信号。但是，在转染或用
其他类型的 DNA 包括 poly (dG:dC)、小牛胸腺
DNA、PCR扩增片段或质粒 DNA处理后的细胞不
能检测到相关信号。利用 siRNA技术将 RNA聚合
酶 III的组成成分之一——Pol III RF进行基因沉默
或利用 RNA聚合酶 III的抑制剂处理细胞后，发现
阻止了 poly (dAT:dAT)生成 dsRNA。这些研究结果
都表明了胞质中的 DNA首先在 RNA聚合酶 III的
作用下转变成 5′-ppp-dsRNA，然后通过 RIG-I途径
来启动免疫应答。例如，腺病毒和 EB病毒感染细
胞后在 RNA聚合酶 III的作用下被 RIG-I识别，并
依赖 RIG-I信号通路诱导 IFNα/β 基因的表达 [51-52]。
4.3　富亮氨酸重复序列相互作用蛋白1 (LRRFIP1)
富亮氨酸重复序列相互作用蛋白 1 (leucine rich
repeat (in Fli-I) interacting protein l, LRRFIP1)在胞内
既能识别 dsRNA，也能识别 dsDNA。LRRFIP1识
别入侵的病原微生物的 DNA和 RNA后，不是利用
经典的 STING-TBK1-IRF3信号通路途径而是通过
一种非经典的信号转导通路激活产生 I型 IFN，该
通路为 LRRFIP1与 β-catenin相互作用并促进后者
的活化，活化的β- catenin结合在转录因子 IRF3的C-
末端结构域促进 IFN-β表达 [53]。研究发现，细胞内
核酸结合蛋白 LRRFIP1能够促进由水疱性口炎病
毒 (VSV)和李斯特菌引起的干扰素的产生。因此，
LRRFIP1-β-catenin-IRF3构成的另一个非经典的介
导 I型干扰素生成途径，为将来抗感染药物的研究
提供了新的靶点和思路 [54]。
4.4　细胞质内的其他DNA感受器
现阶段研究越来越多的胞内 DNA传感器是
曹丽艳，等：细胞质内模式识别受体及其抗病毒免疫研究第9期 895
DDX41，属于 DExD/H解旋酶。在骨髓树突状细胞
和人单核细胞中，通过 siRNA敲除 DDX41基因后，
将不能识别细胞内 dsDNA诱导产生 I型 IFNs[55]。
重要的是，单纯疱疹病毒 1(HSV1)和腺病毒诱导产
生 IFN-β也依赖于 DDX41。像 DDX1，DDX21以
及 DHX36在 RNA的信号通路中，DDX41在病毒
感染的早期阶段识别 DNA。
此外，如前面介绍的能结合 dsRNA的 DExD/
H盒解旋酶，其家族成员 DHX36和 DHX9在人
pDCs细胞质中可以分别与 CpG-A DNA及 CpG-B
DNA结合。一旦识别 CpG DNA，DHX36和 DHX9
将通过MyD88途径激活 IRF7和 NF-κB，使促炎症
基因发生转录 [56]。
5　总结与展望
随着人们对 PRRs介导的病毒核酸识别的先天
免疫分子机制的深入研究，对了解宿主 -病原体之
间的相互作用也有了深刻的见解。RLRs作为典型
的胞内识别病毒 RNA的受体，其配体特异性和配
体识别的分子基础研究的已经比较清晰。其他胞内
识别病毒核酸的 PRRs研究也不断取得进步。了解
细胞内 PRRs介导的信号转导通路对发病机制的研
究和抗病毒药物的研发有着至关重要的意义。
如上所述，已有大量证据证明 IFNs的激活是
由许多因子，尤其是细胞内受体通过识别病毒 RNA
或 DNA激发多条信号通路共同作用的结果，但是，
其潜在的分子机制还是不完全清楚。此外，除了现
有发现的识别病毒核酸的 PRRs外，是否还存在一
些未被发现的新分子，这些问题都需要更加深入的
研究。
[参　考　文　献]
[1] Rathinam VA, Fitzgerald KA. Innate immune sensing of
DNA viruses. Virology, 2011, 411(2): 153-62
[2] Akira S, Uematsu S, Takeuchi O. Pathogen recognition
and innate immunity. Cell, 2006, 124(4): 783-801
[3] Janeway CA Jr, Medzhitov R. Innate immune recognition.
Annu Rev Immunol, 2002, 20(1): 197-216
[4] Medzhitov R. Recognition of microorganisms and
activation of the immune response. Nature, 2007,
449(7164): 819-26
[5] Barbalat R, Ewald SE, Mouchess ML, et al. Nucleic acid
recognition by the innate immune system. Annu Rev
Immunol, 2011, 29: 185-214
[6] Bürckstümmer T, Baumann C, Blüml S, et al. An
orthogonal proteomic-genomic screen identifies AIM2 as
a cytoplasmic DNA sensor for the inflammasome. Nat
Immunol, 2009, 10(3): 266-72
[7] Hornung V, Ablasser A, Charrel-Dennis M, et al. AIM2
recognizes cytosolic dsDNA and forms a caspase-1-
activating inflammasome with ASC. Nature, 2009,
458(7237): 514-8
[8] Hornung V, Latz E. Intracellular DNA recognition. Nat
Rev Immunol, 2010, 10(2): 123-30
[9] Fitzgerald KA, McWhirter SM, Faia KL, et al. IKKε and
TBK1 are essential components of the IRF3 signaling
pathway. Nat Immunol, 2003,4(5): 491-6
[10] Sharma S, Grandvaux N, Zhou GP, et al. Triggering the
interferon antiviral response through an IKK-related
pathway. Science, 2003, 300(5622): 1148-51
[11] Ishii KJ, Kawagoe T, Koyama S, et al. TANK-binding
kinase-1 delineates innate and adaptive immune responses
to DNA vaccines. Nature, 2008, 451(7179): 725-9
[12] Rathinam VA, Fitzgerald KA. Cytosolic surveillance and
antiviral immunity. Curr Opin Virol, 2011, 1(6): 455-62
[13] Panne D, Maniatis T, Harrison SC. An atomic model of
the interferon-β enhanceosome. Cell, 2007, 129(6): 1111-
23
[14] Yamamoto M, Sato S, Mori K, et al. Cutting edge: a novel
Toll/IL-1 receptor domain-containing adapter that
preferentially activates the IFN-β promoter in the Toll-like
receptor signaling. J Immunol, 2002, 169(12): 6668-72
[15] Seth RB, Sun L, Ea CK, et al. Identification and
characterization of MAVS, a mitochondrial antiviral
signaling protein that activates NF-κB and IRF3. Cell,
2005, 122(5): 669-82
[16] Zhong B, Yang Y, Li S, et al. The adaptor protein MITA
links virus-sensing receptors to IRF3 transcription factor
activation. Immunity, 2008, 29(4): 538-50
[17] Ishikawa H, Barber GN. STING is an endoplasmic
reticulum adaptor that facilitates innate immune signalling.
Nature, 2008, 455(7213): 674-8
[18] Ishikawa H, Ma Z, Barber GN. STING regulates
intracellular DNA-mediated, type I interferon-dependent
innate immunity. Nature, 2009, 461(7265): 788-92
[19] Yoneyama M, Kikuchi M, Natsukawa T, et al. The RNA
helicase RIG-I has an essential function in double-
stranded RNA-induced innate antiviral responses. Nat
Immunol, 2004, 5(7): 730-7
[20] Rehwinkel J, Reis e Sousa C. RIGorous detection:
exposing virus through RNA sensing. Science, 2010,
327(5963): 284-6
[21] Hornung V, Ellegast J, Kim S, et al. 5-Triphosphate RNA
is the ligand for RIG-I. Science, 2006, 314(5801): 994-7
[22] Kato H, Takeuchi O, Mikamo-Satoh E, et al. Length-
dependent recognition of double-stranded ribonucleic
acids by retinoic acid-inducible gene-I and melanoma
differentiation-associated gene 5. J Exp Med, 2008,
205(7): 1601-10
[23] Sun Q, Sun L, Liu HH, et al. The specific and essential
role of MAVS in antiviral innate immune responses.
Immunity, 2006, 24(5): 633-42
[24] Jiang F, Ramanathan A, Miller MT, et al. Structural basis
of RNA recognition and activation by innate immune
生命科学 第26卷896
receptor RIG-I. Nature, 2011, 479(7373): 423-7
[25] Kowalinski E, Lunardi T, McCarthy AA, et al. Structural
basis for the activation of innate immune pattern-
recognition receptor RIG-I by viral RNA. Cell, 2011,
147(2): 423-35
[26] Luo D, Ding SC, Vela A, et al. Structural insights into
RNA recognition by RIG-I. Cell, 2011, 147(2): 409-22
[27] Zeng W, Sun L, Jiang X, et al. Reconstitution of the RIG-I
pathway reveals a signaling role of unanchored
polyubiquitin chains in innate immunity. Cell, 2010,
141(2): 315-30
[28] Gitlin L, Barchet W, Gilfillan S, et al. Essential role of
mda-5 in type I IFN responses to polyriboinosinic:
polyribocytidylic acid and encephalomyocarditis
picornavirus. Proc Natl Acad Sci USA, 2006, 103(22):
8459-64
[29] Loo YM, Fornek J, Crochet N, et al. Distinct RIG-I and
MDA5 signaling by RNA viruses in innate immunity. J
Virol, 2008, 82(1): 335-45
[30] Broquet AH, Hirata Y, McAllister CS, et al. RIG-I/MDA5/
MAVS are required to signal a protective IFN response in
rotavirus-infected intestinal epithelium. J Immunol, 2011,
186(3): 1618-26
[31] Slater L, Bartlett NW, Haas JJ, et al. Coordinated role of
TLR3, RIG-I and MDA5 in the innate response to
rhinovirus in bronchial epithelium. PLoS Pathogens, 2010,
6(11): e1001178
[32] Yoneyama M, Kikuchi M, Matsumoto K, et al. Shared and
unique functions of the DExD/H-box helicases RIG-I,
MDA5, and LGP2 in antiviral innate immunity. J
Immunol, 2005, 175(5): 2851-8
[33] Satoh T, Kato H, Kumagai Y, et al. LGP2 is a positive
regulator of RIG-I- and MDA5-mediated antiviral
responses. Proc Natl Acad Sci USA, 2010, 107(4): 1512-7
[34] Girardin SE, Travassos LH, Hervé M, et al. Peptidoglycan
molecular requirements allowing detection by Nod1 and
Nod2. J Biol Chem, 2003, 278(43): 41702-8
[35] Chamaillard M, Hashimoto M, Horie Y, et al. An essential
role for NOD1 in host recogni t ion of bacter ia l
peptidoglycan containing diaminopimelic acid. Nat
Immunol, 2003, 4(7): 702-7
[36] Girardin SE, Boneca IG, Carneiro LA, et al. Nod1 detects
a unique muropeptide from gram-negative bacterial
peptidoglycan. Science, 2003, 300(5625): 1584-7
[37] Martinon F, Tschopp J. Inflammatory caspases: linking an
intracellular innate immune system to autoinflammatory
diseases. Cell, 2004, 117(5): 561-74
[38] Sabbah A, Chang TH, Harnack R, et al. Activation of
innate immune antiviral responses by Nod2. Nat Immunol,
2009, 10(10): 1073-80
[39] Fu l l e r-Pace FV. DExD/H box RNA he l i cases :
multifunctional proteins with important roles in
transcriptional regulation. Nucleic Acids Res, 2006,
34(15): 4206-15
[40] Linder P. Dead-box proteins: a family affair - active and
passive players in RNP-remodeling. Nucleic Acids Res,
2006, 34(15): 4168-80
[41] Zhang Z, Kim T, Bao M, et al. DDX1, DDX21, and
DHX36 helicases form a complex with the adaptor
molecule TRIF to sense dsRNA in dendritic cells.
Immunity, 2011, 34(6): 866-78
[42] Stetson DB, Medzhitov R. Recognition of cytosolic DNA
activates an IRF3-dependent innate immune response.
Immunity, 2006, 24(1): 93-103
[43] Cheng G, Zhong J, Chung J, et al. Double-stranded DNA
and double-stranded RNA induce a common antiviral
signaling pathway in human cells. Proc Natl Acad Sci
USA, 2007, 104(21): 9035-40
[44] Ishii KJ, Coban C, Kato H, et al. A Toll-like receptor-
independent antiviral response induced by double-stranded
B-form DNA. Nat Immunol, 2005, 7(1): 40-8
[45] Takaoka A, Wang Z C, Choi M K, et al. DAI (DLM-1/
ZBP1) is a cytosolic DNA sensor and an activator of
innate immune response. Nature, 2007, 448(7152): 501-5
[46] Fu Y, Comella N, Tognazzi K, et al. Cloning of DLM-1, a
novel gene that is up-regulated in activated macrophages,
using RNA differential display. Gene, 1999, 240(1): 157-
63
[47] Rothenburg S, Schwartz T, Koch-Nolte F, et al. Complex
regulation of the human gene for the Z-DNA binding
protein DLM-1. Nucleic Acids Res, 2002, 30(4): 993-1000
[48] Wang ZC, Choi MK, Ban T, et al. Regulation of innate
immune responses by DAI (DLM-1/ZBP1) and other
DNA-sensing molecules. Proc Natl Acad Sci USA, 2008,
105(14): 5477-82
[49] Lippmann J, Rothenburg S, Deigendesch N, et al. IFNβ
responses induced by intracellular bacteria or cytosolic
DNA in different human cells do not require ZBP1 (DLM-
1/DAI). Cell Microbiol, 2008, 10(12): 2579-88
[50] Chi H, Flavell RA. Immunology: sensing the enemy
within. Nature, 2007, 448(7152): 423-4
[51] Ablasser A, Bauernfeind F, Hartmann G, et al. RIG-I-
dependent sensing of poly(dA:dT) through the induction
of an RNA polymerase III–transcribed RNA intermediate.
Nat Immunol, 2009, 10(10): 1065-72
[52] Chiu YH, MacMillan JB, Chen ZJ. RNA polymerase III
detects cytosolic DNA and induces type I interferons
through the RIG-I pathway. Cell, 2009, 138(3): 576-91
[53] Yang P, An H, Liu X, et al. The cytosolic nucleic acid
sensor LRRFIP1 mediates the production of type I
interferon via a β-catenin-dependent pathway. Nat
Immunol, 2010, 11(6): 487-94
[54] Rathinam VA, Sharma S, Fitzgerald KA. Catenin on to
nucleic acid sensing. Nat Immunol, 2010, 11(6): 466
[55] Zhang Z, Yuan B, Bao M, et al. The helicase DDX41
senses intracellular DNA mediated by the adaptor STING
in dendritic cells. Nat Immunol, 2011, 12(10): 959-65
[56] Kim T, Pazhoor S, Bao M, et al. Aspartate-glutamate-
alanine-histidine box motif (DEAH)/RNA helicase A
helicases sense microbial DNA in human plasmacytoid
dendritic cells. Proc Natl Acad Sci USA, 2010, 107(34):
15181-6