全 文 ：第27卷 第7期
2015年7月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 27, No. 7
Jul., 2015
文章编号：1004-0374(2015)07-0892-06
DOI: 10.13376/j.cbls/2015122
收稿日期：2015-01-15； 修回日期：2015-03-06
基金项目：国家自然科学基金项目(31271590)
*通信作者：E-mail: leiys2002@yahoo.com
Sin3A蛋白调节细胞功能综述
张梓卉，王振东，白光宇，张 娜，李　彤，雷　蕾*
(哈尔滨医科大学组织学与胚胎学教研室，哈尔滨 150081)
摘　要：SIN3转录调控蛋白家族成员 A (SIN3 transcription regulator family member A, Sin3A)包含许多蛋白
质相互作用结构域，是一个多蛋白的转录共阻遏复合物的核心组分，通过结合该转录阻遏复合物中的组蛋
白去乙酰化酶 (histone deacetylase, HDAC)起到转录抑制的作用。Sin3A通过与不同的功能蛋白，如Mad (Max
dimerization protein)-Max (MYC associated factor X)、Myc (Myelocytomatosis oncogene)、甲基 CpG结合蛋白
2(Methyl CpG binding protein 2, Mecp2)等相互作用，在细胞增殖、分化、凋亡，肿瘤的形成、细胞周期调控、
植入前胚胎发育以及组织器官发育过程中扮演重要角色。近来有研究表明，Sin3A在体细胞重编程过程中
显著上调，因此，Sin3A可能在体细胞重编程中也起到重要作用。
关键词：Sin3A/HDAC复合物；细胞功能调控；早期胚胎发育；体细胞重编程
中图分类号：Q813；R363.21　　文献标志码：A
Sin3A regulates cell functions
ZHANG Zi-Hui, WANG Zhen-Dong, BAI Guang-Yu, ZHANG Na, LI Tong, LEI Lei*
(Department of Histology and Embryology, Harbin Medical University, Harbin 150081, China)
Abstract: SIN3 transcription regulator family member A (Sin3A) contains a lot of protein interaction domains. It is
a core component of transcription repression complex, in which it can repress transcription through combining
histone deacetylase (HDAC). By interacting with other proteins, such as Mad-Max, Myc, Mecp2, Sin3A plays very
important roles in cell proliferation, differentiation, apoptosis, formation of tumor, cell cycle regulation,
preimplantation embryonic development, tissues and organs development. Recent research reported that Sin3A was
upregulated significantly in somatic cell reprogramming, indicating a potential function of Sin3A in this process.
Key words: Sin3A/HDAC complex; cell functions regulation; early embryonic development; somatic cell
reprogramming
Sin3A是一个全基因组的转录调控因子，它可
以促进或抑制功能基因的转录。Sin3A含有多个蛋
白质相互作用结构域，是一个大分子蛋白质，它可
以募集 HDAC来调节组蛋白的去乙酰化。从发现
至今，Sin3A更多地是作为一个转录共阻遏物的角
色被研究。Sin3A最主要的功能是以 Sin3A/HDAC
转录共阻遏复合物结合各种转录因子实现的，最终
直接或间接地调节多种细胞功能和维持细胞稳
态 [1]。但是，越来越多的证据显示，Sin3A不仅具
有转录抑制功能，还可以促进转录的进行，表明其
具有双向调控功能。
胚胎发生和早期胚胎发育是发育生物学的重要
研究领域。Sin3A对早期胚胎发育具有重要的调控
作用，其作用机制主要是细胞周期调控、DNA损
伤修复。Sin3a-/-的小鼠胚胎在发育早期即出现了严
重的细胞凋亡，只能发育到囊胚阶段；而敲除生殖
细胞中的 Sin3a，小鼠出生后细胞增殖标记物增殖
细胞核抗原 (proliferating cell nuclear antigen, PCNA)
和在雄性生殖细胞中维持自我更新的标记物早幼粒
锌指蛋白 (promyelocytic leukemia zinc-finger, PLZF)
的表达明显降低，细胞凋亡蛋白酶 -3 (caspase-3)的
张梓卉，等：Sin3A蛋白调节细胞功能综述第7期 893
表达明显升高，导致小鼠在出生第一天就出现生殖
细胞大量凋亡，最终造成不育 [2]。本文主要从 Sin3A/
HDAC转录共阻遏复合物的角度，探讨 Sin3A在调
节各项细胞功能中的作用，为发掘新的 Sin3A研究
方向提供依据。
1　Sin3/HDAC复合物的基本结构
1991年，Vidal和 Gaber[3]在酵母菌中首次发
现 Sin3可通过组蛋白去乙酰化作用来抑制转录。它
在由 HDAC起主要作用的转录共阻遏复合物中起支
架和连接转录因子的作用。Sin3/HDAC共阻遏复合
物的核心组分，从酵母菌到人类都是高度保守的，
共包含 8个核心组分：Sin3、Sap30 (Sin3A-associated
protein, 30 kDa)、Sap18 (Sin3A-associated protein, 18
kDa)、HDAC1、HDAC2、SDS3 (suppressor of defective
silencing 3)、RBBP4 (Retinoblastoma binding protein
4)以及 RBBP7 (Retinoblastoma binding protein 4)(图
1)，不同的是酵母中的 Sin3/HDAC复合物只有一个
HDAC且不含 SAP蛋白。Sin3在其中作为支架为
HDAC的作用提供平台，其他的组分则主要维持复
合物本身以及复合物与组蛋白之间的稳定 [4]，如
SAP30主要连接 Sin3A与HDAC，维持两者的稳定 [5]。
1995年，Ayer等 [6]首次发现哺乳动物 Sin3蛋白是
由 Sin3A和 Sin3B组成的。小鼠 Sin3A蛋白由 1 219
个氨基酸构成，而 Sin3B蛋白则相对较小，由 954
个氨基酸构成，它们对于一些特定序列的转录因子
有共阻遏作用，其中包括Myc家族拮抗剂Mad蛋白。
之后，在人类细胞中也发现了 SIN3A和 SIN3B蛋
白 [6-9]。与酵母中的 Sin3一样，Sin3A和 Sin3B包
含 6个高度保守的结构域：4个成对的两亲性螺旋
(paired amphipathic helix protein, PAH)、1个 HDAC
相互作用结构域 (HDAC interaction domain, HID)以
及 1个高度保守域 (highly conserved region, HCR)。
4个 PAH直接结合各种转录因子，其中 PAH1、PAH2
可特异性识别转录因子，而 PAH3和 PAH4则倾向
于在复合物中起支架作用。Sin3A和 Sin3B具有同
样的 HID，它是 Suds3募集 HDAC1/2所必需的 [7]，
Sin3B的 PAH1前含有一个较短的氨基酸末端 [10]。
虽然 Sin3A与 Sin3B高度同源且广泛表达 [6-7]，但
是 Sin3B不能挽救 Sin3a敲除导致的胚胎发育阻滞，
说明两者的作用虽然相似，但并不完全重复。近来
有研究表明，Sin3A和 Sin3B对于胚胎发育均有重
要作用，前者主要影响胚胎植入前阶段的发育，而
后者主要作用于发育的后期 [7]。
2　Sin3A发挥生物学功能的途径
Sin3A可为各种转录因子提供平台。因为
Sin3A/HDAC复合物缺乏固有的 DNA结合活性，
所以，它只能通过与 DNA结合蛋白结合介导靶基
因的上调或下调，如 Sin3A结合 Sox2后，Sin3A/
HDAC复合物激活 Nanog的启动子，上调 Nanog
的表达 [11]。有时，Sin3A/HDAC复合物只在某些特
图1 Sin3A/HDAC复合物结构示意图
生命科学 第27卷894
定的分子存在时才能发挥作用。核受体辅阻遏物
(nuclear receptor corepressor, NcoR)以及维甲酸 /甲状
腺受体沉默因子 (silencing mediator for retinoic acid
and thyroid hormone receptor, SMRT)可以为 Sin3A和
核激素受体提供连接的桥梁 [4]。在这个复合物中，
HDAC的活性是关键，组蛋白去乙酰化之后，与带
负电的 DNA分子紧密结合，导致组蛋白八聚体结
合紧密，核小体结构压缩，染色质致密卷曲，各种
转录因子无法与 DNA结合位点特异结合，转录无
法进行 [12]。然而，除了 HDACs之外，Sin3也可影
响其他酶的作用，如N-乙酰基葡萄糖转移酶的活性，
并且参与表观遗传的修饰，如核小体重塑、DNA
甲基化和组蛋白甲基化 [4]。Sin3A/HDAC共阻遏复
合物还可以调控着丝粒乙酰化状态，维持着丝粒异
染色质区的沉默，这对维持整个基因组的完整性意
义重大。
3　Sin3A调控细胞功能研究进展
Sin3A/HDAC复合物可参与调节生物功能和细
胞稳态，如细胞存活、细胞周期调控、蛋白质稳定、
肿瘤的发生等 [1]。
3.1　Sin3A维持蛋白质稳定性
Sin3A对于维持内源性和外源性 P53 (tumor
protein 53)的稳定性均有重要作用 [13]。Sin3A可与 P53
蛋白上的 Sin3A相互作用结构域 (Sin3A interaction
domain, SID)结合，此时 P53处于相对稳定状态，
隐藏了可导致 P53降解的启动子，以此来应对细胞
压力 [4]。同时，Sin3a的表达可抑制蛋白酶体介导
的 P53降解，维持内源性和外源性 P53翻译后的稳
定 [13]。除了维持自身的稳定，P53与 Sin3A结合之
后，可与 Sin3A/HDAC共阻遏复合物相互作用来
抑制靶基因 Tsa (tryptophan synthase alpha)和Map4
(microtubule-associated protein 4)的转录 [14-15]。Runt-
相关转录因子 1 (runt-related transcription factor 1,
Runx1)，又称作 AML1，在造血细胞中普遍表达，
调节造血细胞的分化和增殖。AML1上第 181~210
氨基酸残基是它与 Sin3A相互作用的结构域，敲除
这段区域的 AML1突变体会发生降解，这说明
Sin3A也可以维持 AML1蛋白的稳定 [16]。
3.2　Sin3A参与调节细胞周期
Dannenberg等 [17]的研究表明，Sin3a−/−的小鼠
胚胎成纤维细胞 (mouse embryonic fibroblast, MEF)
生长阻滞、凋亡增加，DNA复制、DNA修复、染
色质修饰均受到抑制，细胞分裂严重阻滞，除了 G2/
M期阻滞之外，也有部分细胞阻滞在 S期。Sin3a敲
除的胚胎干细胞 (embryonic stem cells, ESCs)和胚
胎内细胞团 (inner cell mass, ICM)不能表达细胞周
期的关键促进因子，出现细胞周期阻滞 [14]。这可能
与 Sin3A能结合一些细胞周期调控蛋白有关，如
CUL4B (Cullin 4B)可募集泛素连接酶复合物 (cullin-
ring ligase 4B, CRL4B)参与到许多细胞生物活动，
缺少 CUL4B时细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子
P21 (cyclin-dependent kinase inhibitor 1A, CDKN1A)
和 P57 (cyclin-dependent kinase inhibitor 1C, CDKN1C)
(分别由 CDKN1A和 CDKN1C编码 )均发生上调，
P21和 P57的上调可导致细胞增殖明显减少且细
胞阻滞在 G1期。CUL4B由 Sin3A募集到 Sin3A/
HDAC复合物上并作用于 P21和 P57的启动子，抑
制 P21和 P57的转录，从而起到细胞周期调节的作
用 [18]。
FAM60A (family with sequence similarity 60A)
是一个细胞周期调控蛋白，在人骨肉瘤细胞 (U2OS
细胞 )周期的 G1期和 S期表达达到峰值，它与
Sin3A/HDAC复合物相连，作用于 G1期调控因子
细胞周期素 D1(CyclinD1)蛋白的启动子上。当
FAM60A敲除时，与它协同调节 CyclinD1蛋白的
Sin3A/HDAC复合物的作用也随之减弱，使细胞中
CyclinD1的启动子乙酰化程度增高，mRNA和蛋白
质水平也相应增加，使细胞提前进入 S期 [19]。
3.3　Sin3A调控细胞生长、增殖和凋亡
Myc/Max/Mad网络结构是调节细胞生长的重
要结构，这 3个蛋白均属于具有 DNA连接作用的
bHLH-ZIP (basic region helix-loop-helix-leucine
zipper protein)蛋白。Max在 Myc/Max/Mad网络结
构中起连接作用。Mad可以诱导分化，它与 Max
形成序列特异性转录抑制异质二聚体，Mad-Max募
集 Sin3A/HDAC复合物到 DNA上阻遏转录 [20]，抑
制细胞生长 [21]。原癌基因Myc家族是致癌的转录
因子，也可与Max形成异质二聚体，主要调控细
胞生长、增殖、分化和凋亡 [21]。Mad-Max复合物
与Myc-Max复合物具有相反作用：Mad-Max复合
物可以抑制Myc靶基因转录在终末分化、细胞生
长过程中的作用，并且拮抗Myc诱导的癌变 [6,22]。
Myc/Max/Mad网络结构通过调节靶基因的转
录，从而调节细胞生长，Sin3A则可调控这 3个蛋
白质的转录抑制作用。Mad可通过其 N末端的 SID
结构域与 Sin3A中的 PAH2特异结合，由此，Sin3A
可调控 Mad蛋白与 HDAC 的协同作用，Sin3A/
张梓卉，等：Sin3A蛋白调节细胞功能综述第7期 895
HDAC复合物与Mad蛋白就像一个具有 DNA结合
作用的融合蛋白并且可以抑制基因的转录，Sin3A
可调节Mad-Max的转录抑制作用，是Mad-Max的
辅助抑制因子 [20-21,23]。Sin3A不仅可以通过 Mad-
Max复合物作用于Myc家族的基因，还可导致c-Myc
去乙酰化从而抑制 c-Myc的活性。敲除 Sin3a之后，
c-Myc表达水平增高且重新激活 c-Myc的靶基因，
致使表皮分化增殖异常，同时敲除 c-Myc和 Sin3A
之后皮肤表型又趋于正常 [24]。不论是直接抑制蛋白
活性还是调控蛋白靶基因的转录，Sin3A通过Myc/
Max/Mad网络调控着细胞的生长、增殖和凋亡。
3.4　Sin3A抑制肿瘤发生
Sin3A与许多肿瘤相关蛋白存在相互作用，如
TSG (twisted gastrulation)、c-Myc、P53、STAT3 (signal
transducer and activator of transcription 3) 等，通过
与这些蛋白质的相互作用影响肿瘤细胞周期及增
殖。2006年，Suzuki等 [25]第一次发现在人类癌症
中 Sin3a的表达明显下调，Sin3a表达水平的降低引
起组蛋白乙酰化，使肺癌发生相关基因表达上调，
从而导致肺癌细胞的增殖。
除了肺癌，Sin3A也可抑制乳腺癌的发生与转
移。Sin3A可以抑制雌激素受体 1 (estrogen receptor,
ESR1)的表达，特异性地加快 ESR1+癌细胞的凋亡，
且 Sin3A蛋白的表达会随着雌激素水平的增高而增
高。ARID4B (AT rich interactive domain 4B)可以加
快肿瘤的生长，Arid4b过表达可以导致乳腺癌向肺
部转移，而将其敲除则可减少肺转移的发生率，
Sin3A/HDAC使 ARID4B蛋白去乙酰化，可抑制乳
腺癌的发生和转移 [26-27]。
4　Sin3A调控胚胎发育研究进展
从现有的研究来看，在发育过程尤其是植入前
的胚胎发育中，Sin3A/HDAC复合物都扮演着至关
重要的角色：它是贯穿整个发育过程的转录调节因
子，能有效防止 DNA断裂以及多能干细胞周期的
阻滞，维持细胞的多能性。McDonel等 [14]的研究
进一步证明，Sin3A有助于维持囊胚内细胞团的稳
定性和多能性。外胚层的形成同样需要 Sin3A：
mSin3a−/−的胚胎 DNA严重损伤而不能出生，且在
E3.5-4.5 d的外胚层中出现了 P53依赖的急性细胞
凋亡。Sharma等 [28]也证明 Sin3A同样参与到了果
蝇各个时期的发育，敲除 Sin3a的胚胎无法存活。
Sin3A对于后期的发育也有重要作用。敲低果
蝇翅膀中的 Sin3a会出现弯曲的翅膀表型 [29]。由于
细胞毒素 (CD8)T细胞的发育依赖 Sin3A来维持下
游的信号转导，当 Sin3a单等位敲除，双阳性 CD8
T细胞的数量锐减而辅助 (CD4)T细胞则不受影响，
导致小鼠出生后患有巨脾以及淋巴细胞比例失调引
起的肾功能不全 [30]。条件性敲除雄性小鼠生殖细胞
中的 Sin3a则会导致小鼠睾丸大小和重量减少，生殖
细胞逐渐凋亡，导致严重的精子发生障碍和不育 [2]。
5　总结与展望
1995年，Ayer等 [6]首次在哺乳动物中发现
Sin3A是转录共阻遏复合物的核心组分，在该复合
物中起连接作用。Sin3A/HDAC复合物可通过与
DNA结合蛋白相互作用来结合靶基因的启动子，
也可直接结合各种转录因子，之后 HDAC引起的
组蛋白去乙酰化使得转录因子无法与 DNA特异性
结合，转录被抑制。通过以上机制，Sin3A与不同
的基因或蛋白质相互作用，参与调节多项细胞功能，
如维持 P53蛋白质的稳定，保证细胞周期的顺利进
行，维持细胞增殖、分化、凋亡之间的动态平衡以
及抑制肿瘤的发生。
近年来，关于 Sin3A与胚胎发育、体细胞重编
程关系的研究提示，Sin3A的功能远不止我们所了
解的这些。Sin3A对于维持小鼠囊胚 ICM的多能性
十分重要，mSin3a−/−的胚胎会在 E3.5-4.5死亡且
mSin3a+/−的胚胎即使可以出生，随后也会出现免疫
系统的发育不全。Sin3A/HDAC 复合物可协同
Mecp2抑制其下游靶基因的转录，通过Mecp2间接
地影响胚胎发育。
胚胎发育、X染色体失活、印记基因以及单等
位失活都离不开 DNA甲基化， 最早发现的位于 X
染色体上的甲基结合蛋白 (methyl-CpG binding
domain protein, MBD)家族成员 Mecp2是甲基化
特异的转录抑制因子，它包含的转录抑制域
(transcription repression domain, TRD)可以特异性结
合甲基化状态的 CpG，从而抑制靶基因的转录。
Mecp2也可募集 Sin3A/HDAC共阻遏复合物，通过
与 Sin3A形成稳定的络合物连接靶基因上游的启动
子区，起到抑制转录的作用 [31-32]，Mecp2导致的基
因沉默可以通过抑制 HDAC介导的染色质重塑和
转录抑制作用来缓解 [33]。HDAC可通过基因组的甲
基化形式被引导到特异的染色质区域，曲古抑菌素
A (Trichostatin A, TSA)是 HDAC的特异性抑制剂，
同时也可抑制甲基化介导的转录抑制，这更加说明
了甲基化所引起的转录抑制需要 HDAC的协同作
生命科学 第27卷896
用。由此可以判定，DNA甲基化和组蛋白乙酰化
被 Mecp2连接到了一起，两者共同决定基因的沉
默 [12,34]。此外，Mecp2/Sin3A转录抑制复合物可能
在较晚的胚胎发育和成熟成体组织中起作用 [35]。
本课题组的前期研究比较了体细胞核移植
(somatic cell nuclear transfer, SCNT)和胞浆内单精子
注射 (intracytoplasmic sperm injection, ICSI)的囊胚，
发现 Sin3A/HDAC共阻遏复合物中两个核心组分
Sin3A和 Sap30在 SCNT的囊胚中出现了显著的上
调，这提示 Sin3A和 Sap30表观遗传修饰有密切关
系，由此推测 Sin3A和 Sap30或许对 SCNT重编程
效率有影响 [36]。
体细胞核移植诱导重编程在基础研究和实际应
用方面有着广泛的前景，如畜牧业的发展、濒危动
物的保护以及人类疾病的研究，但是效率低一直是
影响体细胞重编程发展的主要问题之一。本课题组
的前期研究已经证明了在 SCNT囊胚中 Sin3A/
HDAC转录共阻遏复合物的核心组分 Sin3a和
Sap30 mRNA出现了显著上调。Sin3A在早期胚胎
发育中功能显著，它在体细胞重编程中会不会同样
不可或缺，它的作用机制又是什么。这些问题都需
要在今后的实验中寻求解答。
[参　考　文　献]
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