全 文 ：第27卷 第11期
2015年11月
Vol. 27, No. 11
Nov., 2015
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2015)11-1403-06
DOI: 10.13376/j.cbls/2015194
收稿日期：2015-04-06
基金项目：国家自然科学基金项目(31371187)；高等学校博士学科点专项科研基金(博导类，20110162110035)
*通信作者：E-mail: lijiada@sklmg.edu.cn
O-GlcNAc修饰调节生物节律研究进展
麻砚涛，罗浑金，靳　倩，张树菊，李家大*
(中南大学生命科学学院医学遗传学国家重点实验室，长沙 410078)
摘　要：生物体的睡眠 /觉醒、进食等行为以及各种生理、生化、代谢过程都遵循着大约 24 h的周期性变化，
称为昼夜节律 (circadian rhythms)。昼夜节律与能量代谢之间存在着紧密的联系。位于下丘脑视交叉上核
(suprachiasmatic nuclei, SCN)的中枢生物钟与外周组织细胞中的生物钟共同组成了哺乳动物的昼夜节律系
统。以 CLOCK/BMAL1异二聚体为核心的转录 /翻译负反馈环保障了节律系统的正常运行。各种蛋白质翻
译后修饰参与了昼夜节律的调控。综述了氧连 β-N-乙酰葡糖胺修饰 (O-GlcNAcylation)在调节昼夜节律中
发挥的重要作用。O-GlcNAc修饰可以增强一些生物钟蛋白的稳定性及转录活性，也可以影响其他一些生
物钟蛋白的磷酸化及细胞定位。抑制生物钟蛋白的 O-GlcNAc修饰导致细胞节律衰弱和多种节律基因表达
下调。研究表明，O-GlcNAc作为机体能量代谢的感受器参与了多条细胞代谢相关信号转导通路的调节，
O-GlcNAc修饰为能量代谢影响昼夜节律提供了一条新的途径。
关键词：昼夜节律；核心钟基因；O-GlcNAcylation；营养代谢
中图分类号：Q418；Q513.2　　文献标志码：A
Roles of O-GlcNAcylation on the regulation of circadian rhythms
MA Yan-Tao, LUO Hun-Jin, JIN Qian, ZHANG Shu-Ju, LI Jia-Da*
( State Key Laboratory of Medical Genetics, School of Life Sciences, Central South University, Changsha 410078, China)
Abstract: Various physiological, biochemical and metabolic processes and behaviors show a circadian rhythm of
about 24 hours. There is a close relationship between circadian rhythms and metabolism. In mammals, the circadian
system is organized in a highly hierarchical architecture, composed of a central pacemaker in the brain’s
suprachiasmatic nuclei (SCN) and subsidiary clocks in peripheral organs. Transcription/translation negative
feedback loops involving CLOCK/BMAL1 heterodimer are considered as the prime molecular mechanism
李家大，中南大学生命科学学院副院长、细胞生物学系主任，教授，博
士生导师。2010年被聘为湖南省“芙蓉学者”特聘教授。2011年获得教育部
“新世纪优秀人才计划”资助。在 Science、PNAS、Journal of Neuroscience、
JBC等国际学术期刊发表多篇研究论文。研究方向为 在生物化学、分子生物学、
细胞以及模式动物水平来研究疾病致病基因的功能，探讨疾病的病理机制，
建立疾病的动物模型以及筛选新型药物。正在进行的研究包括：(1)生物节律
与睡眠的神经生物学基础及其与疾病的关系；(2)孤独症小鼠模型的建立与表
型分析；(3) O-GlcNAc糖基化修饰与神经变性疾病的关系。
生命科学：生物钟专刊 第27卷1404
生物的睡眠 /觉醒、进食等行为以及各种生理、
生化、代谢过程遵循着大约 24 h的周期性变化，称
为昼夜节律 (circadian rhythms) [1-4]。从可进行光合
作用的蓝藻到真菌、植物、动物，昼夜节律是广泛
存在于自然界中的重要生命现象，是地球上各种生
命对环境循环变化长期适应和演化的结果。研究发
现，昼夜节律对于调节运动、体温、营养代谢、情绪、
激素水平、认知等生理功能具有重要意义，其紊乱
与多种疾病的发生具有密切联系，包括代谢类疾病，
如肥胖、糖尿病，以及癌症、精神疾病和老年痴呆
等多种神经系统病变。本文综述了与机体营养代谢
水平密切相关的氧连 β-N-乙酰葡糖胺 (O-GlcNAc)
修饰在调节昼夜节律中的研究进展。
1　昼夜节律
昼夜节律系统是一个多层次，整合了外部环境
信号与内部自主节律的有机整体。哺乳动物的昼夜
节律系统包括位于下丘脑视交叉上核 (suprachia-
smatic nuclei, SCN)的中枢生物钟以及位于外周组
织器官，如肝脏、肾脏、心脏等的生物钟 [5]。表达
视黑质 (melanopsin)的视网膜神经节细胞 [6-7]将光
信号转换为神经电信号，传导至 SCN神经元；而
SCN神经元投射到一些脑区，调节动物的各种生理
活动 [4]。
细胞内的节律依赖于可自主调节的转录 /翻译负
反馈环 (transcription/translation feedback loops, TTFLs)。
在哺乳动物中，位于 TTFLs核心的是转录因子
CLOCK (circadian locomoter output cycles protein
kaput) 和 BMAL1 (brain and muscle ARNT-like 1)，
两者形成异源二聚体，结合到 E-box增强子区，启
动下游节律基因 Period (Per1、Per2)、Cryptochrome
(Cry1、Cry2)及其他时钟控制基因 (clock controlled
genes, CCGs)表达。随着PERs、CRYs蛋白表达上调，
胞质中不断积聚的 PERs与CRYs被CK1ε/δ磷酸化，
磷酸化的 PERs与 CRYs形成异源二聚体后转移到
核内，抑制 CLOCK/BMAL1的转录活性，从而形
sustaining intracellular rhythms. Post-translational modifications play important roles in regulating circadian core
proteins. Here, we review that core clock proteins are modified with an O-linked β-N-acetylglucosamine
(O-GlcNAc). O-GlcNAcylation of clock proteins may modulate the stabilities, transcriptional activities,
phosphorylation and cellular location. Conversely, inhibition of O-GlcNAcylation results in damped circadian
rhythms of clock gene expression. As O-GlcNAcylation is sensitive to the glucose level, such modification may
provide a new mechanism linking metabolism to circadian rhythms.
Key words: circadian rhythms; clock gene; O-GlcNAcylation; metabolism
成负反馈调节。此外，CLOCK/BMAL1下游基因
Rorα、Rev-erbα编码的 RORs和 REV-ERBs蛋白可
分别增强和抑制 Bmal1的转录，形成另一个重要的
负反馈环路 [2, 8]。果蝇生物钟的 TTFLs由 dPERIOD
(dPER; d: Drosophila)、TIMELESS (TIM)、dCLOCK
(dCLK)及 CYCLE (CYC)所组成。dCLK与 CYC类
似于哺乳动物的 CLOCK和 BMAL1，两者形成异
二聚体结合到 E-box区，启动下游基因 dper与 tim
的转录；dPER与 TIM在胞浆中相互作用转入核内，
形成负反馈环路 [9-10]。
蛋白质翻译后修饰在调节蛋白质功能中发挥了
重要作用。常见的翻译后修饰包括磷酸化、糖基化、
SUMO化、乙酰化等。研究发现，多种翻译后修饰
可以影响昼夜节律 [11-12]。磷酸化可以调节生物钟蛋
白的细胞质／核转运以及蛋白质降解 [13-14]。CLOCK
自身具有组蛋白乙酰转移酶活性 [15]，并且可以催化
BMAL1乙酰化。BMAL1的 537位赖氨酸乙酰化增
强了其与 CRY1蛋白的结合，促进 CRY1的抑制活
性 [16]，而 BMAL1的 259位赖氨酸 SUMO化则增
强其转录活性 [17]。Nakahata等 [18]发现 NAD+依赖
的去乙酰化酶 SIRT1节律性地与 CLOCK/BMAL1
异二聚体结合，使 BMAL1去乙酰化，导致 BMAL1
的乙酰化修饰具有节律性。SIRT1也可催化 PER2
蛋白去乙酰化，并且增强 PER2的稳定性 [19]。
2　O-GlcNAc修饰
氧连 β-N-乙酰葡糖胺修饰 (O-linked β-N-acety-
lglucosaminylation, O-GlcNAcylation)是一种广泛存
在于细胞质 /核蛋白的翻译后修饰方式，由 Torres
和 Hart于 1984年首次发现，即单个 N-乙酰葡萄
糖胺 (N-acetylglucosamine, GlcNAc)以 O-糖苷键与
蛋白质的丝氨酸或苏氨酸的羟基相连接 [20]。蛋白质
的 O-GlcNAc修饰是由两个高度保守的酶：氧连 N-
乙酰氨基葡萄糖转移酶 (O-GlcNAc transferase, OGT)
和氧连 N-乙酰氨基葡萄糖水解酶 (O-GlcNAcase,
OGA)协调控制。OGT将 GlcNAc基团从底物 UDP-
麻砚涛，等：O-GlcNAc修饰调节生物节律研究进展第11期 1405
GlcNAc转移到蛋白质丝氨酸或苏氨酸残基上，
OGA则将 GlcNAc基团水解下来。OGT的氨基酸序
列从线虫到人高度保守，其在人体各个组织中都有
表达，尤其是在对葡萄糖敏感的脑和胰腺中。不同
于经典的N-连接或O-连接的糖基化修饰，O-GlcNAc
修饰主要有 4个特征：(1)修饰的蛋白质种类广泛，
大多数为胞质蛋白或胞核蛋白，细胞外蛋白很少 [21]；
(2) O-GlcNAc基团并不进一步延伸形成寡聚糖复合
物；(3) O-GlcNAc修饰具有高度的动态性，受应激、
激素、营养物质等细胞外环境变化的影响而处于快
速循环之中 [22-23]，这一点与磷酸化相似；(4)很多已
知的 O-GlcNAc修饰蛋白也可以被磷酸化修饰，其
修饰的氨基酸位点相同或相近 [24-25]，如 AKT[26]、
CREB[27]蛋白，并且两种修饰存在竞争性抑制关系，
协同作用调节转录因子、激酶等蛋白质的功能，从
而在细胞信号转导过程中起重要作用 [24]。
包括分子伴侣、转录因子、RNA聚合酶 II、核
孔蛋白、RNA结合蛋白、激酶、细胞骨架蛋白在内
的 1 000多种蛋白质可以被 O-GlcNAc修饰，它们
参与了转录、翻译、细胞信号转导、细胞周期以及
突触可塑性等多种生理过程的调节 [28]。O-GlcNAc
修饰对蛋白质功能的调节主要体现在以下 5个方面。
(1)调节蛋白质的磷酸化。研究发现，O-GlcNAc基
团和 O-磷酸基团会竞争性地与蛋白质上一些相同
或相邻的丝氨酸或苏氨酸残基结合。如应激状态下，
活化的 p53的 149位氨基酸被 O-GlcNAc修饰，该
修饰抑制了 155位苏氨酸的磷酸化，而磷酸化水平
降低会减弱 p53与泛素连接酶Mdm2的相互作用，
使得 p53泛素化水平降低 [29]。(2)影响蛋白质的降解。
O-GlcNAc修饰可通过调节蛋白质泛素化水平或蛋
白酶体的活性来调控蛋白质的降解。(3)改变蛋白质
在细胞内的定位。例如，NeuroD1是表达在神经元
和胰岛 β细胞内的转录因子，具有控制神经元分化
及胰岛素基因表达的功能。当血糖浓度升高后，
NeuroD1的 O-GlcNAc修饰增强，随即从胞质转移
到核内，启动胰岛素基因的表达 [30]。(4)影响蛋白
质间的相互作用。例如，转录因子 SP1富含谷氨酸
的结构域 SpE 被 O-GlcNAc修饰后，抑制了 SP1与
TATA结合蛋白相关因子110 (TAF110)的相互作用 [31]。
(5)调节转录。O-GlcNAC可修饰细胞内很多转录因
子，并影响它们的转录活性。
O-GlcNAc修饰的供体尿苷二磷酸 -N-乙酰氨
基葡萄糖 (UDP-GlcNAc)是氨基己糖生物合成途径
(hexosamine biosynthetic pathway, HBP)的代谢终产
物。人体内 1%~5%的葡萄糖参与此代谢途径。
HBP的限速酶是葡糖胺 -果糖 -6-磷酸氨基转移酶
(glutamine:fructose-6-phosphate amidotransferase 1,
GFAT1)，其将 6-磷酸果糖转换为 6-磷酸葡糖胺。
GFAT1受到酶促反应产物 6-磷酸葡糖胺及 HBP终
产物 UDP-GlcNAc的负反馈调节 [20, 32]。UDP-GlcNAc
在细胞内的丰度受到葡萄糖、游离脂肪酸、尿苷、
谷氨酰胺含量的影响。当体内葡萄糖、谷氨酰胺含
量升高时，UDP-GlcNAc含量随之升高。OGT对于
UDP-GlcNAc在细胞内的微量变化十分敏感，当
UDP-GlcNAc由于营养物质过剩略有升高时，OGT
就会催化体内大量蛋白发生 O-GlcNAc修饰。因此，
越来越多的研究表明，O-GlcNAc可作为营养物质
的感受器对机体营养代谢产生调节作用 [22-23]。
3　O-GlcNAc修饰调节昼夜节律
3.1　O-GlcNAc修饰核心生物钟蛋白
自 2011年起，国内外研究相继报道了核心生
物钟蛋白可以被 O-GlcNAc修饰。Durgan等 [33]在
小鼠肝脏组织中检测到 BMAL1和 PER1蛋白的
O-GlcNAc修饰； Ma等 [34]在 HEK293细胞及小鼠
肝脏中证明BMAL1可以被O-GlcNAc修饰；Li等 [35]
在 U2OS、HEK293T细胞及小鼠肝脏中证明 BMAL1
和 CLOCK可以被 O-GlcNAc修饰；Kim等 [36]在果
蝇中证明 dPER蛋白的 O-GlcNAc修饰；Kaasik等 [37]
在果蝇S2细胞中证明dCLK、dPER可以被O-GlcNAc
修饰，同时在 HEK293细胞中证明 PER2、CLOCK
蛋白可以被 O-GlcNAc修饰。体外及体内实验均证
明生物钟蛋白 BMAL1、CLOCK、dCLK、dPER的
O-GlcNAc修饰具有节律性。
Durgan等 [33]在小鼠心脏中检测到 Ogt基因在
mRNA和蛋白质水平呈节律性表达，mRNA在
ZT12 (ZT: zeitgeber time)时达到峰值，OGT蛋白在
ZT18时达到峰值。而在心肌细胞特异性突变 Clock
基因的小鼠中，Ogt基因的 mRNA和蛋白质水平的
节律消失。Li等 [35]在小鼠肝脏中同样发现Ogt基因
mRNA表达具有节律性。Kaasik等 [37]发现小鼠肝脏
中 OGA蛋白表达水平具有节律性，在 CT8 (CT:
circadian time)时表达最高。虽然肝脏中 OGT蛋白
表达水平不具有节律性，但是由于其催化活性受到
GSK3β激酶以及 OGT自身 O-GlcNAc糖基化调节，
结果导致其活性表现出节律性。
3.2　O-GlcNAc修饰调节昼夜节律
将受 Bmal1启动子调控的荧光素酶导入细胞，
生命科学：生物钟专刊 第27卷1406
在同步化之后，可以观察到荧光素酶活性的节律
变化，从而在细胞水平来研究昼夜节律 [38]。当
用 O-GlcNAc修饰的抑制剂 DON (6-diazo-5-oxo-L-
norleucine)或者重氮乙酰丝氨酸处理细胞之后，
Bmal1启动子调控的荧光素酶节律下降，而且节律
周期延长；而 RNA干扰 OGT表达后，细胞的节律
也明显减弱 [34-35]。本课题组的研究发现，在
NIH3T3细胞中加入 O-GlcNAc修饰的抑制剂 DON
导致一些生物钟基因表达降低 [34]。Li等 [35] 通过改
变培养基中葡萄糖浓度 (5 mmol/L和 25 mmol/L)来
调节蛋白质的 O-GlcNAc修饰水平，结果发现，低
糖条件 (5 mmol/L)下， Bmal1、Cry1基因的 mRNA
表达水平降低；RNA干扰 HBP的限速酶 GFAT1和
OGT出现相同现象。有意思的是，Kaasik等 [37]利
用来源于 Per2-luciferase基因敲入小鼠的原代胚胎
成纤维细胞进行研究，发现 OGT抑制剂 Alloxan使
得细胞节律周期缩短，而 OGA抑制剂 PUGNAc则
延长了节律周期。
在果蝇的节律神经元中干扰 dOGT或过表达OGA
后，果蝇的昼夜节律周期明显缩短，由近似 24 h
缩短到 21.7 h，而过表达 OGT或 RNA干扰 OGA
的果蝇其活动期增长至 26.5 h[36-37]。因此，O-GlcNAc
修饰可以调节昼夜节律的周期长短和振幅高低。
3.3　O-GlcNAc修饰调控节律蛋白的转录活性
Ma等 [34]研究表明，DON处理细胞后，Bmal1、
Dbp、Per2、Rev-erbα基因表达下调；荧光素酶报
告实验表明，过表达 OGA或加入 DON均可抑制
BMAL1/CLOCK的转录活性。Li等 [35]研究发现，
U2OS细胞中提高 OGT蛋白表达水平可增强节律基
因 Per2、Cry1表达；小鼠原代肝脏细胞敲除OGT后，
CLOCK / BMAL1靶基因 Per1、Per2、Cry1及 Rorc
表达明显下调。利用腺病毒载体在小鼠肝脏过表达
OGT后，肝脏组织中 CLOCK / BMAL1下游节律
基因表达也增强。然而，在果蝇中，O-GlcNAc修
饰对生物钟蛋白转录活性的调节与哺乳动物有所不
同。Kaasik等 [37]发现过表达 OGT导致 dCLK转录
活性降低，而过表达OGA导致 dCLK转录活性升高。
不仅如此，糖基化修饰增强了 dPER对 dCLK转录
活性的抑制效应。过表达 OGT后，dCLK靶基因
tim、dper的表达水平下调，节律时相延后。RNAi
干扰 OGT表达时，tim、dper、Vri基因表达上调，
且时相提前。
3.4　O-GlcNAc修饰增强节律蛋白稳定性
本课题组的研究发现，O-GlcNAc修饰抑制剂
DON处理 NIH3T3细胞后，细胞内源性 BMAL1蛋
白半衰期明显缩短，蛋白质的稳定性降低，过表达
OGA后观察到相似现象 [34]。Li等 [35]研究发现，
OGA抑制剂 PUGNAc处理细胞导致 BMAL1蛋白
泛素化水平下降，O-GlcNAc修饰位点 (S418)发生
突变的 BMAL1突变体 (S418A)较野生型泛素化水
平升高。过表达 OGT可增强 CLOCK蛋白稳定性，
并明显降低其泛素化水平。
果蝇模型中，过表达 OGT使得 dPER、dCLK
蛋白丰度增加，而干扰 OGT则使生物钟蛋白的表
达水平降低。果蝇的 DOUBLE TIME (DBT)蛋白可
催化胞浆中的 dPER蛋白磷酸化，进而被蛋白酶体
降解。当过表达 OGT时，dPER经 DBT介导的蛋
白质降解过程被阻抑 [36]。
3.5　O-GlcNAc修饰调节dPER在细胞内的定位
果蝇脑内小腹外侧神经元 (s-LNvs)是维持果蝇
24 h运动节律的中枢。Kim等 [36]发现，在 ZT18、
19时，野生型果蝇 s-LNvs内的 dPER蛋白主要分布
在胞质中；从ZT20开始，dPER开始向细胞核内转移；
到 ZT22时，dPER几乎定位于核内。而在沉默 Ogt
基因的果蝇中，dPER在细胞内的转运时相整体提前：
ZT18时，胞质与胞核中均可以检测到 dPER；而在
ZT21时，dPER就已经完全转移到细胞核内 。
3.6　O-GlcNAc修饰改变PER2的磷酸化水平
Kaasik等 [37]发现人 PER2蛋白的 662与 671
位丝氨酸被 O-GlcNAc修饰，正好位于 PER2蛋白
磷酸化区域 (622~674)。过表达 OGT导致 PER2蛋
白丝氨酸 662磷酸化水平降低。在高糖 (25 mml/L)
条件下， PER2蛋白O-GlcNAc糖基化水平升高，同时
其 662、665、668丝氨酸磷酸化水平降低。由于
PER2的磷酸化对于蛋白质转移入核，完成对CLOCK/
BMAL1的负反馈调节具有重要意义，O-GlcNAc修
饰可能通过改变节律蛋白的磷酸化水平参与昼夜节
律的调节。
4　展望
昼夜节律和能量代谢之间存在着密切联系。一
方面，昼夜节律调控能量代谢 [39-42]。通过分析哺乳
动物肝脏、骨骼肌、棕色和白色脂肪组织的基因表达，
发现有 3% ~ 20% 的基因表达表现出昼夜节律。在
这些节律性表达的基因中，许多都参与到包括胆固
醇和脂质代谢、糖酵解、糖异生、氧化磷酸化及肝
脏解毒过程中。不仅这些直接参与机体生化代谢反
应的基因节律性表达，许多与营养代谢相关的转录
麻砚涛，等：O-GlcNAc修饰调节生物节律研究进展第11期 1407
因子的表达也具有节律性 [43-45]。越来越多的研究发
现，昼夜节律对于维持身体的能量代谢稳态具有重
要意义。Hatori等 [46]发现，给小鼠喂食高脂食物导
致肥胖的主要原因是影响了进食时间，即小鼠在白
天 (安静期 )的摄食增多；如果将小鼠的摄食时间
控制在晚上，在摄入相同热量的情况下，并没有表
现出肥胖、高胰岛素血症、肝脂质沉积等代谢异常。
Marcheva等 [47]发现，Clock基因突变小鼠的胰岛减
小，功能缺损，进而出现高血糖症及饮食诱导的肥
胖。胰腺特异性敲除 Bmal1的小鼠表现出严重的高
血糖、葡萄糖耐受损伤及进行性胰岛 β细胞死亡。
另一方面，机体的营养代谢也反过来影响昼夜
节律，特别是外周组织生物钟。一个明显的例子就
是，将小鼠摄食的时间限制在白天 (安静期 )时，
外周生物钟的时相与正常情况下几乎相反，但是介
导营养代谢调节昼夜节律的分子基础并不十分清
楚。目前研究发现，PGC-1α[48]、PARP-1[49]等都可
能参与该调节途径。蛋白质 O-GlcNAc修饰受到细
胞内葡萄糖、游离脂肪酸、尿苷、谷氨酰胺含量的
影响。已有的研究表明，O-GlcNAc修饰可以从多
个方面影响生物钟蛋白的功能 (表 1)。因此，
O-GlcNAc修饰为机体营养代谢调节昼夜节律提供
了新的分子机制，也为治疗代谢疾病与昼夜节律紊
乱提供了新的药物靶点。
表1 O-GlcNAc修饰对生物钟蛋白功能的调节作用
O-GlcNAc修饰蛋白 修饰位点 功能调节 参考文献
哺乳动物
CLOCK ? 转录活性、稳定性 [36,38]
BMAL1 Ser418 转录活性、稳定性 [34-36]
PER1 ? ? [34]
PER2 Ser662 稳定性 [38]
Ser671 蛋白质磷酸化
果蝇
dCLK ? 转录活性 [38]
dPER ? 稳定性、亚细胞定位 [37-38]
[参　考　文　献]
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