全 文 ：第27卷 第5期
2015年5月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 27, No. 5
May, 2015
文章编号：1004-0374(2015)05-0564-05
DOI: 10.13376/j.cbls/2015075
∙ 评述与综述 ∙
收稿日期：2014-11-29； 修回日期：2015-01-14
基金项目：国家自然科学基金面上项目(81373142)
*通信作者：E-mail: Liuld@imbcams.com.cn
滤泡辅助性T细胞与病毒感染性疾病研究进展
宋　杰，胡云光，刘龙丁*
(中国医学科学院&北京协和医学院医学生物学研究所，云南省重大传染病疫苗研发重点实验室，昆明 650118)
摘　要：滤泡辅助性 T细胞 (follicular helper T cells, Tfh)作为一种新发现的 CD4+T细胞亚群，其主要功能
是辅助 B细胞增殖、分化、产生抗体，参与体液免疫应答。由于 Tfh 细胞在体液免疫应答中的重要作用，
近年来成为研究的热点。现将概述 Tfh细胞的发现、分化过程、相关的调控分子，及其在病毒感染性疾病
中的研究进展。
关键词：滤泡辅助性 T细胞；体液免疫；病毒感染
中图分类号：R392.12；R593 文献标志码：A
Research progress on follicular helper T cells and infectious diseases of virus
SONG Jie, HU Yun-Guang, LIU Long-Ding*
(Yunnan Key Laboratory of Vaccine Research & Development on Severe Infections Disease, Institute of Medical Biology,
Chinese Academy of Medicine Science and Peking Union Medical College, Kunming 650118, China)
Abstract: Follicular helper T cells (Tfh), a newly defined CD4+T cell subset that plays an instrumental role in
providing help to proliferation and differentiation of B cells for the production of antibodies and protective humoral
immunity responses. Owing to the crucial function of Tfh cells, it becomes a research hotspot in recent years. In this
review, we highlight advances in our understanding of Tfh cell discovery, differentiation, associated regulation
molecules and the studies of virus infection diseases.
Key words: follicular helper T cells; humoral immunity; virus infection
滤泡辅助性 T 细胞 (follicular helper T cells,
Tfh)作为一种新发现的 CD4+T细胞亚群，首次被
Breitfeld等 [1]和 Schaerli等 [2]报道发现于扁桃体中。
目前大量研究表明，Tfh细胞在参与辅助 B细胞形
成生发中心 (germinal center, GC)，促使 B细胞分化
成浆细胞和记忆 B细胞，进而产生抗体的过程中发
挥着重要作用 [3]。异常的 Tfh细胞发育可能会使抗
体产生过少或者过多，最终导致免疫缺陷性疾病或
自主免疫性疾病 [4]。因此，进一步认识 Tfh细胞的
分化和功能，能带来新的抗病毒策略、免疫性疾病
治疗手段及疫苗研发思路。
1　Tfh细胞的发现
CD4+T细胞在介导体液免疫中起着重要作用，
幼稚 CD4+T细胞具有分化成为不同细胞亚群的潜
能，T-bet、GATA-3、PU.1、RORγt、Ahr、Foxp3
和 Bcl-6分别是调控幼稚 CD4+T细胞向 Th1、Th2、
Th9、Th17、Th22、Treg和 Tfh等不同的 T细胞亚
群分化的关键转录因子，这些不同的 T细胞亚群在
机体内也发挥着不同的功能 [5-6]。起初，由于 Th2
细胞分泌的 IL-4等细胞因子能够诱导 B细胞活化、
增殖及抗体产生 , 所以 Th2细胞一直被认为是辅助
B细胞的主要辅助性 T细胞；然而，在小鼠实验中
发现，在缺乏 Th2细胞发育的关键调节因子的情况
下，小鼠体内仍然会有 GC形成，并且有抗体的产
生 [7-8]。2000 年，Breitfeld 等 [1] 和 Schaerli 等 [2] 发
现在扁桃体中有一种定位于 B细胞滤泡区和 GC区
的 T细胞亚群，具有辅助 B细胞分化的功能，表型
宋　杰，等：滤泡辅助性T细胞与病毒感染性疾病研究进展第5期 565
为 CXCR5 +CD40L +ICOS +，该细胞亚群被称为滤泡
辅助性T细胞 (follicular helper T cells, Tfh)。2002年，
Moser等 [9]提出 Tfh细胞可能是不同于 Th1细胞和
Th2细胞的一个新的 T细胞亚群，其参与 GC形成，
维持 GC结构和功能，辅助 B细胞活化、增殖及分
化过程。
2　Tfh细胞的分化
Tfh细胞的分化是一个多步骤、多因素影响且
较为复杂的过程，经典的 Tfh细胞的分化可以概括
为主要的 3个步骤 (图 1[10])：(i)幼稚 CD4+T细胞
被树突状细胞 (dendritic cell, DC)激活；(ii)活化的
T细胞与 B细胞相互作用；(iii)Tfh细胞在 GC处进
一步分化并辅助 B细胞分化而产生抗体。下面将详
细阐述 Tfh细胞分化的过程 [5]。
2.1　幼稚CD4+T细胞被树突状细胞(DC)激活
幼稚 CD4+T细胞在淋巴组织的 T细胞区高表
达趋化因子受体 7 (chemokine [C-C motif] receptor
type 7, CCR7)，并迁徙于 T细胞区的成纤维网状
细胞 (fibroblastic reticular cell, FRC) 周围，FRC
可分泌 CCR7的配体趋化因子 19/21 ( [C-C motif]
chemokine ligand 19/21, CCL19/21)。 因 此， 幼 稚
CD4+T细胞与 FRC以动态结合形式而被限定于 T
细胞区。同时，在 B 细胞滤泡区的幼稚 B 细胞
高表达趋化因子受体 5 (chemokine [C-X-C motif]
receptor, CXCR5)，其配体趋化因子 13 ([C-X-C
motif] chemokine ligand 13, CXCL13)则表达于滤泡
树突状细胞 (follicular dendritic cell, FDC)表面，因
此，幼稚 B细胞与 FDC同样以动态结合形式而被
局限于 B细胞滤泡区。正常情况下，幼稚 CD4+T
细胞与幼稚 B细胞各自定居于 T细胞区和 B细胞
滤泡区，一旦病原入侵时，幼稚 CD4+T细胞在 T
细胞区以快速地“变形虫游走方式”监测到已捕获
抗原的 DC；随后，DC将抗原提呈给幼稚 CD4+T
细胞，并为幼稚 CD4+T细胞提供共刺激分子信号；
继而激活幼稚 CD4+T细胞，使幼稚 CD4+T细胞发
生第一次活化，此时活化的 T细胞高表达 CXCR5，
持续高表达 CXCR5的活化 T细胞即为 Tfh前体细
胞 (pre-Tfh cell)；最后，pre-Tfh细胞迁移至 T-B细
胞交界处。另一方面，B细胞滤泡区的幼稚 B细胞
不仅可自身捕获可溶性抗原，也可接受 FDC捕获
提呈的抗原而被活化，继而也迁移至 T-B细胞交界
处 [5, 11-12]。
2.2　活化的T细胞与B细胞相互作用
经抗原提呈而激活的 pre-Tfh细胞和 B细胞在
T-B细胞交界处接触，T细胞通过其特征性分子与
B细胞相互作用，如 T细胞的信号转录因子 Bcl-6、
T细胞表面分子 (如 CD40L、ICOS、PD-1等 )及 T
细胞分泌的细胞因子 (如 IL-6、IL-21等 )，最终引
发两种 B细胞分化命运。一方面，B细胞可迁移至
滤泡外区域，形成短寿命的浆细胞，分泌低亲和力
抗体 IgM，介导早期的体液免疫反应；另一方面，
激活的 B细胞促使 GC形成，并与 Tfh细胞进一步
相互作用 [3,5]。
图1　Tfh细胞的分化过程[10]
生命科学 第27卷566
2.3　Tfh细胞在GC处进一步分化并辅助B细胞分化
而产生抗体
在 GC处，Tfh细胞与 B细胞相互作用完成 Tfh
最终的分化，B细胞此时快速增殖，经历体细胞高
频突变、Ig类别转换、高亲和力 B细胞选择，随后
B细胞停止增殖并接受 FDC提呈的抗原，继而呈
递给 Tfh细胞，同时 Tfh也为 B细胞提供正调控信
息使 B细胞分化成长寿命浆细胞和记忆 B细胞，分
泌高亲和力抗体 IgG[3]。
3　Tfh细胞相关的调控分子
Tfh细胞的活化、增殖、分化，乃至成熟的过程
都受到多个因素的调节，这些调控 Tfh细胞的分子主
要包括与 Tfh细胞定位相关的分子、与 Tfh分化相
关的分子及 Tfh自身分泌的细胞因子等 (表 1) [5,13]。
3.2　Tfh细胞分化相关分子
Tfh细胞的分化过程极为复杂，涉及到多个步
骤，归纳起来主要有两个关键点：第一，幼稚
CD4+T细胞与 DC细胞之间的作用；第二，Tfh细
胞与 B细胞之间的作用。
幼稚 CD4+T细胞与 DC细胞相互作用时的相
关分子主要有共刺激因子 (如 CD28、OX40等 )、
细胞因子 (如 IL-2、IL-6、IL-12等 )、转录因子 (如
Bcl-6、Batf、Maf、STAT、IRF4 等 ) 等 [11]。 幼 稚
CD4+T细胞的活化需要双信号识别， DC作为机体
内抗原提呈能力最强的细胞，将抗原提呈给幼稚
CD4+T细胞只是使 T细胞被激活的第一信号，要使
得 T细胞完全被激活，还需要共刺激因子的协同作
用。另外，DC分泌的细胞因子在 Tfh细胞分化中
起着关键作用：IL-2通常被认为是 CD4+T细胞的
生长因子，但当其作用于 T细胞表面的 IL-2R时，
对 Tfh细胞的分化产生了抑制作用 [11]。在小鼠中
IL-6和 IL-21主要通过 STAT3来诱导幼稚 CD4+T
向 Tfh细胞分化，但在人类细胞中主要是 DC分泌
的 IL-12通过 STAT4发挥作用，然而，在人类和小
鼠 Tfh分化过程中都有 Bcl-6和 IL-21的表达 [14]。
Bcl-6在这些信号通路中占主导地位，且与 Blimp1
及 T-bet互相拮抗。Bcl-6缺陷的小鼠会导致 GC形
成障碍，T细胞依赖抗原的抗体应答缺失 [11]。在免
疫反应的早期，CXCR5的表达并不依赖 Bcl-6[15]。
小鼠体内的研究则表明另一转录因子 Ascl2在启动
Tfh发育方面起到比 Bcl-6更重要的作用，能上调
CXCR5和下调 CCR7的表达水平 [16]。
Tfh细胞与 B细胞相互作用时的相关分子主要
有 SAP蛋白、共刺激因子 (CD40L、ICOS等 )等。
SAP蛋白主要是稳定 T细胞与 B细胞之间的连接，
缺乏 SAP蛋白可能会造成 T细胞与 B细胞之间免
疫突触形成障碍，同时也会影响 T细胞与 B细胞之
间其他信号的传递。CD40L对 GC形成是必不可少
的，可使 B细胞免于凋亡，并促进它们的增殖 [3]。
ICOS一直只是共刺激因子，但目前发现 Tfh细胞
上 CXCR5表达过量的情况下，如缺乏 ICOS，B细
胞滤泡区缺乏 T细胞募集能力，因此，这说明
ICOS在 Tfh细胞迁移过程中也起到一定的作用。
此外，ICOS也能通过介导 Tfh细胞与 B细胞相互
作用而诱导 Tfh细胞进一步分化及 Tfh在 GC处的
维持 [17]。
3.3　Tfh细胞分泌的细胞因子
Tfh细胞分泌的细胞因子主要有 IL-21、IL-4、
表1　Tfh细胞相关的主要分子
分类 分子名称 种类
Tfh细胞定位相关的分子 CXCR5 趋化因子
CXCL13 趋化因子配体
Tfh细胞分化相关的分子 IL-2 细胞因子
IL-6 细胞因子
IL-12 细胞因子
IL-21 细胞因子
SAP 接头蛋白
CD40L 共刺激分子
ICOS 共刺激分子
BCL-6 转录因子
Tfh细胞分泌相关的分子 IL-4 细胞因子
IL-21 细胞因子
IL-17 细胞因子
IFN-γ 细胞因子
3.1　Tfh细胞定位相关分子
Tfh细胞的迁移主要依赖于与其定位相关的分
子，主要是 CXCR5、CCR7等。CXCR5一直被认
为是 Tfh细胞的特异性标志，虽然在抗原激活的
CD4+T细胞表面均有 CXCR5短暂性的表达，但只
有 Tfh细胞表面会持续性表达 CXCR5。在 GC形成
过程中，Tfh细胞高表达的 CXCR5在 FDC细胞分
泌的 CXCL13的趋化下，促进 Tfh细胞迁徙至 B细
胞滤泡区和 GC处，使 Tfh细胞与 B细胞形成稳定
的接触，为 B细胞分化和存活提供信号，CCR7在
上述过程中呈表达下调趋势。然而，CCR7在幼稚
CD4+T细胞中呈现高表达，主要是使幼稚 CD4+T细
胞在静息状态下定居于淋巴组织的 T细胞区 [3,12]。
宋　杰，等：滤泡辅助性T细胞与病毒感染性疾病研究进展第5期 567
IL-17、IFN-γ等。IL-21调控 Tfh细胞分化首次被
鉴定于对人类 Tfh细胞的基因芯片技术分析，其可
形成自分泌环的形式作用于 Tfh细胞，正向调控
Tfh细胞的发育；IL-21还能通过 STAT3促进 Bcl-6
的表达，继而对 Tfh细胞迁移相关基因诱导表达起
到很重要的作用；目前也有研究报道，IL-21作用
于 B细胞上的 IL-21R而加强 B细胞分化成浆细胞
和记忆 B细胞，进而诱导抗体的分泌 [18]。而 IL-4、
IL-17、IFN-γ在 Ig类别转换过程中发挥重要作用，
且早期研究也已证实 IL-4具有促进 B细胞增殖的
功能 [6]。因此，Tfh细胞的分化是幼稚 CD4+T细胞、
DC细胞及 B细胞之间大量因子共同相互作用整合
与平衡的结果。
4　病毒感染与Tfh细胞
近年来，对 Tfh细胞的研究主要集中在自主免
疫性疾病、免疫缺陷性疾病、病毒感染性疾病等，
这些疾病均与机体内抗体产生有密切联系，抗体产
生过多可造成自主免疫性疾病，抗体产生受阻可造
成免疫缺陷性疾病 [12]。由于 Tfh细胞主要定位于次
级淋巴器官，目前的研究对象仍以次级淋巴器官中
的 Tfh为主。但由于其取材较难，大量研究者试图
以循环血液中的 Tfh细胞作为研究对象，以此来揭
示 Tfh细胞的特征、功能等。但就目前研究来看，
循环中的 Tfh细胞与疾病的发生发展存在一定的相
关性 [4-5]。
目前已报道多种病毒的感染和 Tfh细胞相关，
包括人类免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency
virus, HIV)[19-23]、猴免疫缺陷病毒 (simian immu-
nodeficiency virus, SIV)[24]、乙型肝炎病毒 (hepatitis
B virus, HBV)[25-26]、甲型流感病毒 (influenza A virus,
IAV)[27-29]和肠道病毒 71型 (enterovirus 71, EV71)[30]
等。这些病毒感染后都能提高 Tfh细胞的比例，改
变 Tfh细胞的表型和功能，从而影响病毒的感染以
及复制过程。
诱导广谱的中和抗体是艾滋病疫苗研究中的一
个主要难点，鉴于 Tfh细胞在抗体类型转换和高亲
和力抗体成熟中的重要作用，其与 HIV感染的免疫
病理学研究倍受关注 [19]。AIDS患者中，Tfh细胞
的比例呈升高趋势，而经抗病毒治疗的患者中，
Tfh细胞比例则呈现下降趋势，且 Tfh细胞的表型
和功能都有可能发生变化 [20]。针对 HIV的特异性
抗体产生的不足也很可能和 Tfh的比例相关 [21]。利
用双光子显微镜技术研究表明，Tfh细胞进入生发
中心能够调节 HIV感染引发的免疫反应的抗体突变
过程，从而最大化体液免疫的效果 [22]。最新的研究
则提示 Tfh细胞对 HIV疫苗应答的反应可以追踪至
外周血中，从而为监控疫苗的效果提供一种潜在的
方法 [23]。透彻解析 HIV感染中 Tfh的变化将为研
发能够激发机体产生广谱的高亲和力抗体的疫苗提
供理论线索。HBV患者中 Tfh细胞相关的分子
ICOS、PD-1、CD40L 、BCL-6、IL-21、IL-4 以 及
CXCR5的mRNA表达水平也明显高于健康人群 [25]。
Boyden等 [27]构建小鼠 IAV感染模型，证实了 IAV
感染可引起小鼠体内 Tfh细胞的分化，并为引流淋
巴结、肺部、脾脏等处 GC的形成提供辅助。Yoo
等 [28-29]进一步揭示了 IAV感染的小鼠引流淋巴结
处 Tfh细胞反应是由晚期活化抗原提呈细胞 (late
activator antigen-presenting cell, LAPC)所驱动激活
的，且这一过程可能是由 IL-21诱导产生。Wu等 [30]
研究发现，在中度及重度HFMD患者急性感染早期，
体内循环中 Tfh细胞数量较正常人有显著性升高，
并伴随着血清中 IL-6、IL-21、Bcl-6及中和抗体的
升高，且 Tfh细胞数量与血清中的 IL-6、IL-21、
Bcl-6及中和抗体具有正相关性，说明 Tfh细胞及
其相关的细胞因子在 EV71感染所致的 HFMD疾
病病理形成过程中可能起到重要的体液免疫调节
作用。
5　展望
Tfh 细胞作为一种新的 CD4+T细胞亚群，与多
种病毒感染性疾病关系密切。深入研究 Tfh在病毒
感染后的比例、表型以及功能的变化将为抗病毒治
疗的药物和疫苗研发开辟新的途径。此外，外周与
淋巴组织中的 Tfh的起源关系以及功能异同等值得
研究者们更加深入地探讨。
[参　考　文　献]
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