全 文 ：第25卷 第1期
2013年1月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 25, No. 1
Jan., 2013
网络出版时间：2012-11-22 14:38
网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/31.1600.Q.20121122.1438.001.html
文章编号：1004-0374(2013)01-0058-05
高迁移率族蛋白1和Treg细胞与动脉粥样硬化
相关性的研究进展
郑晓云，王嘉军*
( 三峡大学医学院，宜昌 443002)
摘　要：动脉粥样硬化 (atherosclerosis, AS) 是动脉系统的慢性炎症性疾病，免疫细胞和炎症介质对其发生、
发展均有重要作用。高迁移率族蛋白 1 (high mobility group box 1 protein, HMGB1)这一新发现的晚期炎症介
质，具有促血管损伤后再狭窄和 AS等多种病理生理效应。Treg细胞负向调节免疫应答，有效抑制机体炎
症反应。AS患者 Treg 细胞的数量减少或功能下降，提示 Treg 细胞与 AS病变相关。Toll样受体 (Toll like
receptors, TLRs)是诱导机体炎症反应重要的模式识别受体 (pattern recogination receptors, PRRs)，现认为
HMGB1是其家族中 TLR2、4的内源性配体，而 Treg细胞表达这两种受体。HMGB1与 Treg细胞上的
TLR2、4结合，可能直接影响其抑制作用，导致机体持续慢性炎症反应，参与 AS的形成和发展。
关键词：高迁移率族蛋白 1；Treg细胞；动脉粥样硬化；Toll样受体
中图分类号： R392.11；R541.4　　文献标志码：A
Advance in relationship among HMGB1, regulatory T cells and atherosclerosis
ZHENG Xiao-Yun, WANG Jia-Jun*
(Medical School, China Three Gorges University, Yichang 443002, China)
Abstract: Atherosclerosis (AS) is a chronic inflammatory autoimmune disease whose initiation and development
could be affected by many immunial cells and inflammatory cytokine. At present, HMGB1 has been found to act as
a late inflammtoy molecule that may damage endothelial cells, promote the proliferation of smooth muscle cells,
and favor foam cell formation through various ways, which lead to the formation of lipid streaks and AS plaque.
The regulatory T (Treg) cells can decrease inflammtory reaction and maintain immune tolerance effectively. Much
evidence had showed the number or function of Treg cells decrease in patients of AS to imply some relation
bewteen Treg cells’s changed and the incidence of AS. Toll like receptors (TLRs) are important pattern recognition
receptors (PRRs), which can promote immune inflammation. The combination of HMGB1 and TLR2 or TLR4
expressiong on the surface of Treg cells, will interfere the function and number of Treg cells directly and maintain
or prolong body’s chornic inflammation which is the one most reason of AS. This paper briefly reviewed relative
reports of the relationship among HMGB1, Treg cells and AS.
Key words: HMGB1; Treg cells; AS; TLR
收稿日期：2012-06-03； 修回日期：2012-08-24
基金项目：湖北省自然科学基金项目(2009CDB280)
*通信作者：E-mail: wangjiajunzhch@126.com; Tel:
0717-6397438
动脉粥样硬化 (atherosclerosis, AS)严重危害人
类健康，AS形成的主要学说有脂质学说、炎症学
说和感染学说等 [1-2]，但仍未完全阐明其发生机制，
因此对 AS的防治缺乏有效的措施。现已证明，AS
是一种慢性炎症性的自身免疫性疾病，固有性和获
得性免疫应答均参与调节 AS的发生、发展，多种
免疫细胞和炎症因子在 AS病变过程中起着重要作
用 [3-5]。高迁移率族蛋白 1(high mobility group box 1
protein, HMGB1)是一种晚期炎性介质，也是 TLR2、
4的内源性配体，与炎症细胞上相应受体结合后可
郑晓云，等：高迁移率族蛋白1和Treg细胞与动脉粥样硬化相关性的研究进展第1期 59
促进炎性因子释放延长和增强炎症反应诱导 AS病
变。Treg细胞是具有抑制炎症反应的调节性 T细胞，
AS时其数目及功能降低，提示可能参与 AS病变。
Treg细胞表达 TLR2、4，HMGB1可能通过 TLR2、
4直接影响 Treg抑制炎症功能，造成机体持续炎症，
促进 AS的形成和发展。本文就其三者间可能的作
用关系进行综述并讨论。
1　高迁移率族蛋白1(HMGB1)的生物学活性及
与AS的相互关系
1.1　HMGB1的生物功能及作用机制
HMGB1是一种存在于真核细胞核内的非组蛋
白染色体结合蛋白，在真核细胞内、外均有表达，
具有高度的保守结构 ( 哺乳动物之间的同源性高达
99%)和广泛的生物学效应。HMGB1包括2个“DNA-
box”的 DNA受体结合模体 (A-box和 B-box)和 1
个带负电荷的 C末端 [6]。胞核内的 HMGB1是 DNA
结合蛋白，参与稳定核小体、细胞分化、DNA修复、
DNA重组及类固醇激素调控等生命活动。结合质
膜的 HMGB1参与神经轴突外生、平滑肌细胞趋化，
以及肿瘤细胞转移等 [7]。
由于 HMGB1比肿瘤坏死因子 α (TNF-α)和白
细胞介素 -1(IL-1)等促炎因子有明显迟发动力学特
性，故认为是晚期炎症介质。HMGB1可由坏死及
受损细胞或由活化单核 /巨噬细胞主动释放胞外发
挥其生物学活性 [8]，其诱导加重炎症反应的机制可
能是释放胞外的 HMGB1在炎症过程中可主动迁移
至相应的器官或组织位点，作为 TLRs家族中 TLR2、
4的内源性配体与炎症细胞相应受体结合，激活
细胞内 NF-κВ信号通道，促使下游促炎因子，如
TNF-α、IL-1、巨噬细胞炎症蛋白 (MIP)等多种促
炎因子表达及释放，同时使活化的单核 -巨噬细胞
释放 HMGB1，形成正反馈，造成炎症的级联放大
效应，促进慢性炎症的发生并延长和增强炎症反
应 [9]。研究显示，TLR-4 受体缺陷小鼠对于 HMGB1
介导的缺血损伤具有耐受性，表明 TLR4在 HMGB1
介导的炎性反应中作用重大 [10]，而敲除 HMGB1的
细胞致炎性反应能力也大大下降 [11]，显示全身炎症
反应中 HMGB1和 TLR4等具有重要作用。
1.2　HMGB1对AS的作用
HMGB1不仅具有促炎、调节神经细胞轴突生
长、肿瘤转移的作用，国外和本课题组均发现其具
有促 AS和血管损伤后再狭窄等多种病理生理效
应 [12]。研究证实，AS形成病变后，受损的血管内
皮细胞和活化的炎性细胞可主动释放大量 HMGB1，
刺激临近的内皮细胞表达促炎细胞因子、趋化因子、
黏附分子及 RAGE[13-14]；这些分子可反向促进HMGB1
和其他炎性因子释放，造成粥样硬化血管的 HMGB1
水平明显高于正常血管 [15]。Kalinina等 [16]研究表明，
激活巨噬细胞释放的HMGB1可导致血管内皮损伤，
受损内皮细胞失去抗凝功能促使血小板聚集，激活
的血小板也会释放 HMGB1，有助于血栓的形成，
促进 AS斑块发展 [17]。本课题组前期研究发现，
HMGB1可诱导血管平滑肌细胞的趋化，引起血管
平滑肌细胞的迁移及释放 HMGB1，动脉血管基底
膜增厚，对 AS形成起重要作用 [18]。此外，HMGB1
能直接激活冠状动脉疾病的重要预测因子 C反应蛋
白的产生，且 C反应蛋白也能诱导激活巨噬细胞分
泌 HMGB1，说明粥样硬化斑块内 HMGB1的释放
对促进 AS过程意义重大 [19]。由于 HMGB1与 AS
的形成、发展过程密切相关 (见图 1)，现认为其
可能成为用以治疗、预防 AS相关疾病的新靶点 [20]。
然而，HMGB1是 AS的诱因，还是 AS出现后引起
HMGB1释放，仍需深入研究。
2　Treg细胞与AS的相关研究
2.1　Treg细胞的生物学特性
Treg细胞是具有维持机体免疫功能动态平衡，
诱导自身耐受，调节免疫应答，抑制移植排斥反应
等重要功能的特殊 CD4+T细胞亚群。现已证实，
Treg细胞缺乏或功能抑制会导致多种自身免疫疾病
(如类风湿关节炎患者和系统性红斑狼疮 )，输入
Treg细胞后症状明显改善 [21]。Flemming [22]研究发
现，Treg细胞能降低机体抗炎反应和参与抗肿瘤免
疫调节。
Treg细胞根据其来源可分为两类。一类是来
源于胸腺的天然 Treg细胞，特征性标记是 CD4+
CD25+Foxp3+，占 CD4+细胞总数的 5%~15%，活化
后可强烈抑制效应性 CD4+和 CD8+ T细胞的免疫应
答 [23]。另一类为外周诱导形成的适应性 Treg细胞，
包括 Tr1和 Th3细胞。Tr1通过分泌高浓度的 IL-10
产生抑制作用，Th3可分泌大量的 TGF-β抑制免疫
应答，对诱导和维持外周免疫耐受具有重要作用 [24]。
Treg细胞产生抑制作用主要有以下三种方式[25]。
(1)细胞-细胞接触。Treg细胞必须与靶细胞相互接
触，通过细胞膜抑制分子(膜型TGF-β、Fas和颗粒
酶β，LAG3 和CTLA-4)的作用抑制靶细胞的活化、
增殖和分化。(2)局部分泌抑制性因子。Treg细胞
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分泌的可溶性TGF-β、IL-10和IL-35产生抑制活性
效应。(3)局部竞争生长因子。Treg细胞因高表达
CD25剥夺了效应性T细胞利用IL-2 并诱导剥夺后细
胞凋亡。最近研究发现，Treg细胞可能通过调节来
源于组织的腺苷(cAMP)促使T细胞失能和消除自身
免疫的破坏能力。
2.2　Treg细胞与AS的相互关系
AS小鼠模型中血和斑块中Treg细胞数量减少，
抑制功能降低，而输注 Treg细胞能使斑块明显变小，
提出 AS形成涉及 Treg细胞的免疫调控机制，其
变化是 AS和 ACS发生、发展的重要原因之一 [26]。
在人 AS斑块形成的所有阶段，Treg细胞始终低表
达，显示与 AS形成有关。最近研究显示，AS患者
外周血 Treg 细胞数量减少或功能下降，表明 Treg
细胞对 AS发生可能具有保护作用，但 Treg细胞抗
AS作用的机制尚不明确。现认为可能的机制是
Treg细胞分泌抑制性细胞因子 (如 IL-10和 TGF-β)
或者通过直接的细胞间接触，抑制初始 T细胞的增
殖，并降低 Th1和 Th2反应，具有抗动脉粥样硬化
的效应 [27-28]。本课题组推断，正是由于 AS患者体
内 Treg细胞功能的降低，抑制炎症作用减弱，从而
诱使炎症长期存在，持续刺激炎症局部，进一步加
重了AS的发展。Treg细胞对AS的作用总结见图 1。
3　HMGB1对Treg的影响
HMGB1作为 TLR2、4受体的内源性配体，多
见作用于单核 -巨噬细胞和粒细胞等炎症细胞诱发
AS的形成。而对 Treg细胞的影响及与 AS的相关
报道甚少。本课题组根据脓毒症患者 HMGB1对
Treg细胞的影响和前期发表的文章作出以下推断。
首先，脓毒症患者及实验动物研究结果显示，
HMGB1可能增强 Treg细胞抑制炎症的功能，从而
有效地抑制炎症，导致多功能脏器损伤产生 [29]。另
有文献报道 AS病变时，HMGB1可刺激诱导单核 -
巨噬细胞分泌多种炎性因子加重炎症反应。如果
AS病变中，HMGB1对 Treg细胞的作用与单核 -
巨噬细胞一样，即促进其释放炎性因子，那么 Treg
细胞已失去炎症抑制作用转变成了加剧炎症的细
实线箭头：正向增强；短虚线箭头：负向减弱；长虚线箭头：作用未知
图1　HMGB1和Treg细胞对动脉粥样硬化的作用
郑晓云，等：高迁移率族蛋白1和Treg细胞与动脉粥样硬化相关性的研究进展第1期 61
胞，这与 Treg细胞显著的抑炎作用相悖。因此，
应当考虑 AS患者 HMGB1对 Treg细胞的影响与对
单核 -巨噬细胞的作用有所差异。AS病变 HMGB1
是否能对其 Treg细胞产生与脓毒症中 Treg细胞相
同的增强抑制炎症的作用，该课题具有较强的研究
价值。尽管 TLR2、4结合配体后对 Treg数目及功
能的影响尚待深入研究，但文献报道多为可增强其
抑制功能。分述如下。
3.1　TLR2对Treg细胞功能的调节
TLR2具有直接调节 Treg细胞增殖和抑制功能
的双重作用。使用 TLR2缺陷效应性 T细胞的体内
外抑制性实验均发现，应用 TLR2内源性配体
HSP60，Treg细胞对靶细胞 CD4+CD25-T或 CD8+T
细胞抑制作用增强，提示 HSP60与 TLR2结合后，
通过 TLR2信号转导导致蛋白激酶 C(PKC)、磷脂
酰肌醇激酶 3(PI3K)和 P38活化增强 CD4+CD25+Treg
细胞抑制，从而下调免疫应答，与APC无关。HSP60
可通过细胞间接触机制和分泌细胞因子 IL-10和
TGF-β增强 CD4+CD25+Treg抑制靶细胞的能力 [30]。
3.2　TLR4对Treg细胞功能的调节
Caramalho 等 [31]研究显示，Treg细胞的 TLR4
与配体 LPS结合后，诱导 Treg细胞活化和增殖，
使细胞的抑制能力上升 10倍，并且激活 Treg细胞
能有效控制幼稚 CD4+T细胞介导的疾病发生。提
出 CD4+CD25+Treg细胞可经 TLR4调控含 LPS细
菌所致炎症，增强 Treg细胞抑制炎症反应的作用。
但Matharu等 [32]的研究并未发现 LPS对 CD4+CD25+
Treg细胞类似的作用。
4　结语
上述依据可见 HMGB1作为 TLR2、4的内源
性配体，与 Treg细胞相应结合后能否有效增强其
抑制炎症的功能与 AS的形成和发展关系密切。现
已肯定 AS是慢性免疫炎症，合乎逻辑的推断是 AS
中 Treg细胞抑炎功能可能显著降低，从而表现出
机体持续慢性的炎症现象 (见图 1)。由于 AS中
HMGB1大量释放，而且炎症局部具有浸润的 Treg
细胞，那么 HMGB1与 TLR2、4结合后对 Treg细
胞究竟产生何种机制影响，是否与刺激单核 -巨噬
细胞等炎性细胞诱导产生炎症因子的作用存在差
异，应做进一步切实有效的研究。
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