全 文 ：第25卷 第3期
2013年3月
Vol. 25, No. 3
Mar., 2013
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2013)03-0311-04
硒蛋白P与神经退行性变化
李　菲，安书成*
(陕西师范大学生命科学学院，西安 710062)
摘　要：硒蛋白 P (selenoprotein P, SelP)对于硒转运及维持硒水平稳定非常重要。硒蛋白 P主要分布于小脑、
嗅球、海马区和额叶皮质，神经元和星形胶质细胞中均有其表达，对神经细胞具有保护作用，在维持正常
的脑功能中发挥着重要作用。硒蛋白 P基因敲除导致小鼠神经损伤，甚至死亡。硒蛋白 P与阿尔茨海默症、
帕金森综合征、癫痫等神经退行性疾病的发生有关。重点介绍硒蛋白 P在神经退行性变化方面的作用。
关键词：硒；硒蛋白 P；氧化应激；神经退行性变化
中图分类号：Q581；Q51；R741 文献标志码：A
Selenoprotein P and neurodegeneration
LI Fei, AN Shu-Cheng*
(College of Life Sciences, Shaanxi Normal University, Xi’an 710062, China)
Abstract: Selenoprotein P plays an important role in the transportation and homeostasis of selenium (Se). It is
mainly distributed in the cerebellum, olfactory bulb, hippocampus and frontal cortex. The expression of
selenoprotein P is observed in both neurons and astrocytes. Selenopotein P can protect nerves and is also important
for maintaining the normal function of brain. The genetic deletion of selenoprotein P in mice can result in
neurological dysfunction and even death. Selenoprotein P is also involved in neurodegeneration diseases including
Alzheimers disease, Parkinsons disease, and seizures. This paper focuses on the role of selenoprotein P in
neurodegenerative changes.
Key words: selenium; selenoprotein P; oxidative stress; neurodegeneration
收稿日期：2012-09-27； 修回日期：2012-10-24
基金项目：中央高校基本科研业务费专项资金资助项
目(GK200901011)
*通信作者：E-mail: shuchengan@snnu.edu.cn; Tel: 029-
85310266
硒是人体正常生命活动不可缺少的微量元素之
一，分布在人体各处，尤其是脑。它与许多疾病包
括肿瘤以及克山病的关系是近些年研究的热点。硒
也参与甲状腺素代谢、抗氧化系统和机体免疫功能。
硒主要通过形成特异的氨基酸——硒代半胱氨酸
(SeCys)参与到蛋白质的合成，通过硒蛋白而发挥
生物学效应。硒代半胱氨酸由终止密码子 UGA编
码，因此被称为第 21种氨基酸。到目前为止，人
体内发现的硒蛋白有 25种，其中包括硫氧还蛋白
还原酶、谷胱甘肽过氧化物酶、蛋氨酸亚砜还原酶
和甲状腺激素脱碘酶等 [1]。在这些硒蛋白中，硒
蛋白 P (selenoprotein P, SelP)是特殊的一个，它包
含 10个 (人、大鼠 SelP)或者 12个 (牛 SelP)硒代
半胱氨酸位点，而其他硒蛋白只有一个 [2]。因此，
硒蛋白 P被认为具有转运硒的功能，但其具体功能
还不完全清楚。目前研究结果显示，硒蛋白 P对于
维持正常的脑功能具有非常重要的作用，硒蛋白 P
基因敲除会导致神经损伤，甚至死亡。临床也发现
某些神经系统疾病患者脑内硒蛋白 P的表达发生了
变化。
1　硒蛋白P
硒蛋白 P是 20世纪 70年代 Miller和 Burk首
次在大鼠血浆中发现的，因为该蛋白存在于血浆就
以血浆第一字母 P命名为硒蛋白 P (SelP) [2]。SelP
生命科学 第25卷312
是血浆中主要的硒蛋白，因其含有 10~12个硒代半
胱氨酸位点，而且含硒量占血浆中总硒的 50%~
60%，被认为是硒的转运者。血浆中硒蛋白 P的浓
度依赖于全身硒的含量。在硒充足的大鼠血浆内其
浓度达 25~30 mg/L蛋白；而在硒不足时，其浓度
小于 3 mg/L蛋白。血浆中硒蛋白 P内 75Se的半衰
期是 3~4 h[3]。硒蛋白 P是一个高度糖基化的血浆蛋
白，能通过肝素而结合到细胞表面，主要在肝脏内
产生并分泌，但它的表达在其他多种组织包括肝脏、
肾脏及脑中都被检测到 [3-4]。
硒蛋白 P在多种生理功能中发挥着重要作用，
如维持正常的脑功能、精子的发生以及硅肺、癌症
及败血症的防治等 [5]。目前的研究认为，硒蛋白 P
具有以下功能。(1)硒运输、储存、代谢的中心。
硒蛋白 P含硒量占血浆总硒的 50%~60%，它在肝
脏合成后分泌到血液以转运蛋白的形式运送硒到外
周组织，为其他硒蛋白的合成提供原料；硒蛋白 P
的耗竭导致血浆中硒水平的降低和多种含硒酶活性
的下降 [6-7]。(2)抗氧化功能。在大鼠体内，硒蛋白
P能防止萘醌诱发的肝坏死，且硒蛋白 P具有磷脂
氢过氧化物谷胱甘肽过氧化物酶的活性。此外，作
为一个细胞外的抗氧化蛋白，硒蛋白 P可以分解过
氧化亚硝酸盐 [8]，防止低密度脂蛋白氧化 [9]。(3)重
金属解毒作用。硒蛋白 P能与血清中 Hg、Ag和
Cd等重金属螯合，以复合物的形式排出体外 [2]。(4)
神经营养作用。牛血浆硒蛋白 P是原代培养的神经
元细胞生存促进因子 [10]，硒蛋白 P的去除导致细胞
活性下降且氧化应激易感性增强 [11]。(5)降低肿瘤
发病危险度。近期研究发现 , 硒蛋白 P水平和肿瘤
发生的危险性呈负相关。一般认为 , 硒蛋白 P是通
过消除自由基，预防 DNA损伤或者突变而起到此
作用的 [12-13]。
2　硒蛋白P在神经退行性变化中发挥保护作用
在脑内，硒蛋白 P主要分布于小脑、嗅球、海
马区和额叶皮质，神经元与星形胶质细胞中均有其
表达。硒蛋白 P 对于正常脑功能非常重要，它具有
神经保护作用，硒蛋白 P耗竭会导致神经退行性变
化。有研究表明，硒蛋白 P基因敲除小鼠海马突触
出现可塑性损伤，小鼠空间记忆能力降低，且突触
传递及长时程增强 (LTP)存在缺陷 [14]。这些小鼠在
发育过程中行为异常，如运动损伤及发生癫痫，并
且断奶后不久即死亡 [15-16]。尽管通过补硒能使硒蛋
白 P基因敲除小鼠存活，但仍表现出严重的脑干神
经元轴索退化 [17]。在银染的全脑连续切片中，除前
脑内侧束及躯体感觉皮质外，神经变性在脑内各区
域均有呈现，主要表现在轴突。形态结构检测显示，
硒蛋白 P基因敲除小鼠海马 CAI区树突长度及树
突棘密度降低 [18]，这可能是硒蛋白 P敲除导致脑
功能损伤的关键所在。近期发现硒蛋白 P的耗竭导
致小白蛋白 -中间神经元的功能损伤。硒蛋白 P基
因敲除使小鼠小白蛋白 -中间神经元数量减少，听
觉功能损伤且情景恐惧消退。小白蛋白 -中间神经
元网络功能失调与一些神经精神病有关，包括精神
分裂症以及癫痫 [19]。
2.1　硒蛋白P的神经保护机制
根据硒蛋白 P的功能及以前的实验研究，硒蛋
白 P发挥神经保护作用的机制可能有以下两个方面。
2.1.1　维持脑内硒含量的稳定
脑对于硒具有优先利用的特性，且脑通过硒蛋
白 P维持脑中硒的水平不受血浆硒降低的影响 [7]。
硒蛋白 P通过与 ApoE2受体结合进入神经元而转
运硒合成硒蛋白。硒蛋白 P基因敲除小鼠脑内硒含
量及多种含硒酶活性下降，且导致严重的神经损伤
及死亡 [20]。
2.1.2　抗氧化防御
研究显示，硒蛋白 P保护星形胶质细胞免受氧
化应激的损伤，硒蛋白 P特异性去除可降低星形胶
质细胞活性且导致氧化应激易感性增加 [21]。同时，
硒蛋白 P具有磷脂氢过氧化物酶的功能。更为重要
的是，硒蛋白 P能够清除过氧化亚硝酸盐，防治过
氧化亚硝酸盐引起的氧化损伤，可能因此被认为是
神经促存活因子 [2]。
2.2　硒蛋白P与神经退行性疾病
氧化应激是神经退行性疾病，如帕金森症、阿
尔茨海默病、中风以及癫痫等发生的一个重要原因。
硒蛋白 P通过抗氧化防御发挥保护神经的作用。近
期的研究及临床资料显示，硒蛋白 P与神经退行性
疾病密切相关。
2.2.1　阿尔茨海默病
阿尔茨海默病 (Alzheimers disease, AD)的病理
特征是存在大量不溶性 β-淀粉样蛋白斑块，这不
仅增加氧化，促进神经退行性变化，同时引起神经
纤维缠结。而 AD患者尸检发现，脑内脉络丛及脑
脊液内硒蛋白 P含量升高 [22]。AD患者病灶区硒
蛋白 P与 β-淀粉样蛋白共定位，致密斑及其 β-淀
粉样蛋白斑块总是围绕在硒蛋白 P阳性神经元周
围 [23]。在培养的细胞中，硒蛋白 P基因敲除细胞
李　菲，等：硒蛋白P与神经退行性变化第3期 313
对 β-淀粉样蛋白毒性的易感性增加，细胞凋亡增
加 [11]。硒蛋白 P的表达随年龄增加。近期一项 AD
疾病基因表达研究发现，硒蛋白 P是 AD中表达上
调的 240个基因之一，甚至可能呈年龄相关性增
长 [24-25]。这些都显示，硒蛋白 P与 AD进程或反应
直接相关。另外，有证据显示，硒蛋白 P通过 ApoE
受体 ApoER2转运至脑，ApoER2缺乏小鼠对硒缺
乏的敏感性增加，并且表现出和硒蛋白 P基因敲除
一样的神经及行为损伤 [20]。ApoE4等位基因是 AD
一个基因危险因子，ApoE与硒蛋白 P的相互竞争
作用可以改变硒蛋白的运输及个体 ApoE4等位基
因的表达 [23]。
2.2.2　帕金森综合征
硒与多巴胺能神经系统功能有关，硒缺乏可促
进 K+诱导的小鼠纹状体中多巴胺释放 [26]。在帕金
森动物模型中，硒抵御纹状体内多巴胺的耗竭，减
少多巴胺神经元的损伤；而硒耗竭会增加多巴胺能
神经元的丢失 [27-28]。硒蛋白 P与帕金森症之间的直
接关系到目前为止仍未被发现，但硒蛋白 P对于硒
转运及维持硒水平稳定非常重要。硒氧化应激与多
巴胺能神经元的变性有关，这一观点已经被广泛接
受。硒蛋白 P在减轻氧化应激中发挥作用，并且研
究发现，硒蛋白 P保护培养的星形胶质细胞免受氧
化应激的损伤，加之硒蛋白 P转运硒至脑及其他组
织，同时可能在脑内发挥转运硒的功能，这些提示
硒蛋白 P可能与帕金森的发病有关。此外，多巴胺
能神经元在脑内具有多重而重要的作用，尤其与情
绪行为调控、精神疾病的发生等密切相关。因此，
研究硒、硒蛋白 P与多巴胺能神经的关系以及硒蛋
白 P与帕金森病等神经精神性疾病的关系是很有意
义的。
2.2.3　癫痫
研究显示，儿童中至少有一种癫痫与血浆中的
低硒水平相关 [29]，这一癫痫可以通过给孩子补充硒
而得到控制。最为重要的是，一旦停止硒的供给，
这些癫痫就会复发，并仅能通过硒的再补充而得到
控制。在动物模型中，缺硒小鼠在药物刺激下引起
的与更多痉挛发生率有关的癫痫后，海马细胞的死
亡率提高。神经元硒蛋白耗竭小鼠显示自发癫痫样
活性。硒蛋白 P基因敲除小鼠平衡及协调运动能力
损伤，表现为癫痫样行为 [14,30]。
3　展望
多种神经疾病都显示神经退行性变化，而氧化
应激是造成神经退行性变化的因素之一。硒蛋白 P
在维持正常的脑生理功能中发挥着非常重要的作
用。硒蛋白 P通过清除自由基、过氧化亚硝酸盐或
者通过促进相关的抗氧化通路发挥神经保护作用，
防止哺乳动物神经退行性变化。硒蛋白 P的耗竭导
致神经损害、突触可塑性改变、脑功能异常。然而，
目前有关硒蛋白 P功能的资料主要来源于体外研究
或者基因敲除模型，在体生理病理情况下，其功能
及调节还鲜见报道。因此，有关生理病理情况下硒
蛋白 P功能及其调节，尤其是对硒蛋白 P与脑的发
育、神经保护、神经退行性疾病的关系及机制的深
入研究将为研究神经保护或神经退行性疾病的防治
提供新的思路。
[参　考　文　献]
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