全 文 ：第25卷 第3期
2013年3月
Vol. 25, No. 3
Mar., 2013
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2013)03-0289-06
Wnt5a信号途径与其介导的细胞运动研究进展
张　杰1，李　焱1，武　赟1，杨　劲2，杨　珂2，郭海英2*
(1 第三军医大学学员旅五队，重庆 400038；2 第三军医大学细胞生物学教研室，重庆 400038)
摘　要：Wnt5a是一种具有代表性的非经典Wnt蛋白，通过调控Wnt信号途径而对细胞各方面的功能进行
调节，如细胞的增殖、分化、迁移，肿瘤细胞的侵袭等。概述了Wnt5a的受体、Wnt5a介导的信号途径以
及Wnt5a在细胞运动中作用的最新研究进展。
关键词：Wnt5a; 信号途径 ; 细胞运动
中图分类号：Q25 文献标志码：A
Wnt5a signaling pathway and its role in cell motility
ZHANG Jie1, LI Yan1, WU Yun1, YANG Jin2, YANG Ke2, GUO Hai-Ying2*
(1 The Third Military Medical University Group 5, Chongqing 400038, China;
2 Department of Cell Biology, Third Military Medical University, Chongqing 400038, China)
Abstract: Wnt5a is a representative noncanonical Wnt molecule, regulates a variety of cellular functions, such as
proliferation, differentiation, migration, and so on. In this review, the new researches on its receptors, its influences
on the pathways and cellular movement were overviewed.
Key words: Wnt5a; signaling pathway; cell motility
收稿日期：2012-09-03； 修回日期：2012-10-09
基金项目：国家自然科学青年基金项目(81101205)；
医学本科生细胞生物学系列科研实践活动教学探索
(2011B11)
*通信作者：E-mail: ghy0601@126.com
Wnt蛋白是一类分泌型糖蛋白家族，通过细胞
表面受体介导的信号途径调控一系列的细胞行为，
包括细胞分化、增殖、迁移以及基因表达等 [1-3]。
目前，在人和哺乳动物中发现了至少19种Wnt蛋白，
一般将其分为两类：经典Wnt蛋白 (如Wnt3a、Wnt7a)
和非经典Wnt蛋白 (如Wnt5a、Wnt11) [4]。通常情
况下，它们分别激活不同的下游信号途径，即经典
的Wnt信号途径 (canonical Wnt signal pathway)和非经
典的Wnt信号途径(noncanonical Wnt signal pathway)[5]。
Wnt5a是非经典Wnt信号途径中的代表性Wnt
蛋白，在多种组织器官的发育和成熟过程中起着重
要的作用，并且与很多疾病密切相关，如感染性疾
病、癌症、代谢紊乱等。本文主要对Wnt5a的相关
受体、Wnt5a介导的信号途径以及Wnt5a在细胞运
动方面的作用做了较详细的阐述。
1　Wnt5a相关受体
1.1　Frizzled受体
Frizzled (Fzd)受体是存在于细胞膜上的一类 7
次跨膜蛋白，结构类似于 G蛋白偶联型受体 [4]。目
前已发现有 10种 Fzd受体，其 N端具有富含半胱
氨酸的结构域 (cysteine rich domain, CRD)，能与
Wnt蛋白结合 [6]。在经典Wnt信号途径中，Wnt蛋
白通过与胞膜上的 Fzd受体以及 LDL受体相关蛋
白 (LDL receptor-related protein, LRP)共受体结合形
成复合物，进而激活胞质内的 Dishevelled (Dvl)，
参与经典信号途径的启动 [5]。在非经典Wnt信号途
径中，Wnt5a也能够与 Fzd受体 (主要包括 Fzd2、
Fzd4、Fzd5、Fzd7及 Fzd8[7-11])结合，通过胞质内
的 Dvl参与Wnt信号途径的调节 [12]。
1.2　蛋白激酶Ror2受体
除了 Fzd受体之外，酪氨酸激酶受体家族 (ror-
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family receptor tyrosine kinases, RTKs)在不同组织器
官的生长发育中也起着重要作用 [13]，其中 Ror2受
体 (receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 2)是
单次跨膜蛋白，只有一个酪氨酸激酶结构域 [14] ，
可作为Wnt5a的受体或共受体调节非经典Wnt信
号途径 [15-17]。Nishita 等 [15]研究表明，Wnt5a可与
Fzd7受体、Ror2共受体相互结合，形成三元复合物，
进而对Wnt信号途径加以干预。
2　Wnt5a介导的信号途径(图1)
2.1　抑制β-catenin依赖的经典Wnt信号途径
经典Wnt信号途径又称为Wnt/β-catenin信号
途径 [2]。当无经典 Wnt蛋白存在时，胞质内的
β-catenin被细胞支架轴蛋白 (Axin) 、结肠癌抑制因
子 (APC)以及糖原合成激酶 3β (GSK-3β)形成的复
合物 (GSK-3β/APC/Axin)磷酸化，磷酸化的 β-catenin
被 E3泛素连接酶 β-TrCP识别，进而发生靶向的蛋
白酶体降解。当经典Wnt蛋白存在时，Wnt蛋白与
胞膜上 Fzd受体及 LRP共受体结合，进而激活细
胞内的 Dvl。活化的 Dvl抑制 GSK-3β的活性，从
而抑制 GSK-3β/APC/Axin复合体对 β-catenin的磷
酸化作用，阻断胞质中 β-catenin的泛素化降解，导
致 β-catenin 在细胞质中聚集并进入细胞核，与转录
因子 TCF/LEF 家族结合，启动下游靶基因的转录，
促进细胞的增殖或活化 [18]。
Wnt5a在经典Wnt信号途径中的作用一直是研
究的热点。Lilia 等 [19]研究发现，Wnt5a能够通过
APC途径促进 β-catenin的降解，起到抑制经典
Wnt信号途径的作用。而 Enomoto 等 [20]研究发现，
Ror2和Wnt5a的表达能够抑制 TCF/LEF介导的转
录，但并没有影响 β-catenin的量。当Wnt5a上调时，
胞膜上的 Ror2受体表达也随之升高；Wnt5a与
Ror2受体结合，通过调节 β-catenin从细胞质到细
胞核的迁移，降低胞核内 β-catenin的量，从而抑制
Wnt/β-catenin信号途径，但细胞内 β-catenin的总量
并没有改变 [21]。
对于Wnt5a/Ror2途径抑制经典Wnt信号途径
的研究大都是在体外进行的，而Mikels 等 [13]研究
证实，在体内，Wnt5a/Ror2途径也能够抑制经典
Wnt信号途径。他们利用 Ror2受体的单克隆抗体
处理小鼠，发现在缺乏 Ror2的情况下，经典Wnt
信号途径得到了增强。
2.2　激活非经典Wnt信号途径
Wnt5a除了能抑制经典Wnt信号途径之外，还
能够激活非经典Wnt信号途径，并对细胞的增殖、
分化、极性以及迁移起到一定的作用 [22]。目前研究
发现，Wnt5a主要通过 PCP和Wnt/Ca2+两条途径
参与非经典信号途径。
2.2.1　PCP途径(planar cell polarity signaling pathway)
PCP途径是非经典Wnt信号途径中最重要的
途径之一，在果蝇和脊椎动物的翅膀、眼睛、神经
管缺陷和感觉鬃的发育中发挥重要的作用 [23]。
Wnt5a与 Fzd受体及 Ror2受体结合，激活细胞内
的 Dvl，从而进一步激活 Rho家族小 G蛋白 (包括
图1 Wnt 5a介导的信号途径
张　杰，等：Wnt5a信号途径与其介导的细胞运动研究进展第3期 291
RhoA和 Rac)。而 RhoA和 Rac能够激活 Rho联合
的蛋白激酶 ROCK和 JNK，从而起到调节细胞极
性和迁移的作用 [24]。Semenov 等 [25]阐明了Wnt5a
和Wnt11在 PCP途径中通过 Fzd受体激活胞内的
小 G蛋白，并促使其形成复合物，从而发挥下游效
应，其中 Dvl-Daam1-RhoA复合物通过活化 RhoA，
导致 Rho相关激酶 ROCK的激活和MRLC的磷酸
化；而 Dvl-Rac 复合物通过激活 JNK 激酶，使
CapZIP/Dub磷酸化。PCP途径主要通过以上两种
方式对细胞骨架起到一定的作用。
2.2.2　Wnt/Ca2+途径
对于Wnt5a的非经典途径，除了 PCP之外，
比较重要的还有Wnt/Ca2+途径。在这条途径中，
Ca2+作为Wnt5a的第二信使发挥其生物学效应。
Wnt5a与细胞膜上的 Fzd受体和 Ror2受体结合，
通过 G蛋白激活磷脂酶 C (PLC)，增加 DAG和 IP3
的生成，引起细胞内 Ca2+浓度的增加；另外，Wnt5a
与 Fzd受体结合还能够激活 cGMP特异的磷酸二酯
酶 PDE6，减少细胞内的 cGMP并且钝化 PKG，从
而使细胞内 Ca2+的浓度增加 [26]。浓度增加的 Ca2+
激活钙调蛋白依赖性激酶 II (CaMKII) 和蛋白激
酶 C (PKC)，参与细胞的黏附等功能 [25]。也有学者
认为Wnt5a-Ca2+-CaMKII信号途径能够激活 TAK1-
NLK MAPK激酶，从而起到抑制 β-catenin经典途
径的作用 [27]。
3　Wnt5a介导细胞运动
3.1　Wnt5a调控胚胎细胞的运动
Wnt5a对胚胎发育的影响一直受到广泛关注。
选用不同物种作为实验对象，均发现Wn5a在胚胎
发育过程中扮演着重要的角色。在青蛙和鱼的胚胎
发育期，Wnt5a与原肠胚形成过程中的细胞运动有
很大关系。在鸡胚胎发育初期，当阻断Wnt5a介导
的非经典途径时，原肠胚形成的细胞运动受到抑制，
并且细胞积聚在原条 [28]。在对斑马鱼的研究中发现，
胰腺的发育和胰岛细胞的迁移也需要Wnt5a与 Fz2
受体的参与 [29]。而在对小鼠的研究中则发现，
Wnt5a对同一物种不同组织的发育均有重要作用。
在神经的发育过程中，发生于室下区 (SVZ)的神经
元在转变为成熟嗅球中间神经元之前必须迁移很长
的距离，直到迁移到目的地之前，其细胞形态不会
改变；而Wnt5a介导的非经典途径在嗅球中间神经
元形态的发展过程中扮演着极为重要的角色 [30]。在
小鼠上颚发育过程中，如果Wnt5a蛋白缺失，细胞
会丧失其定向迁移能力，从而导致腭裂；上颚由前
到后的区域在组织、细胞以及分子水平上也表现出
明显的区别 [31]。此外，在雄性性腺的分化过程中，
睾丸间质细胞中的Wnt5a是上调的。敲除Wnt5a
基因后，小鼠胚胎中的性腺胚芽细胞数量降低，其
原始生殖细胞的迁移和雄性的性发育发生紊乱，最
终导致睾丸发育不全和隐睾 [32]。当然，Wnt5a对发
育的影响不仅是促进作用，在某些特定的组织中，
Wnt5a也会扮演抑制发育的角色。在对乳腺癌患者
的治疗中发现，Wnt5a表达缺失和乳腺癌的预后不
良有关，提示Wnt5a对细胞的迁移也可以是一种负
向调控作用。在乳腺的发育过程中也发现，Wnt5a
受 TGF-β的调节，能抑制乳腺导管和侧突的形成；
反之，当Wnt5a缺失时，乳腺组织表现出加速发育
的能力 [33]。
Ror2作为Wnt5a的受体或共受体，通过激活
Wnt/JNK途径介导Wnt5a非经典途径，在胚胎发育
过程中也起到重要作用 [34]。研究发现，在小鼠胚胎
形成过程中，敲除 Ror2基因的胚胎与敲除Wnt5a
基因的胚胎表现出相似的表型。在小鼠中肠的延
伸过程中，敲除 Ror2基因的胚胎表现出长度很短
但直径很大的中肠，并且有较多上皮细胞积聚在中
肠 [35]。在原始生殖细胞的极化和定向迁移过程中，
Ror2也起到促进作用 [36]。
3.2　Wnt5a调节正常细胞迁移
细胞迁移是多步骤、有机进行的复杂过程，在
胚胎发育、组织修复和再生中起到非常重要的作用。
如果细胞迁移发生障碍，会导致诸如肿瘤、智力低
下、动脉粥样硬化、关节炎等疾病的产生 [37]。近年
来，Wnt5a对细胞迁移的影响也逐渐被人们认识。
黏着斑是细胞和细胞外基质相接触的部位。在
黏着斑部位募集了大量信号转导蛋白和结构蛋白，
从而使黏着斑成为信号转导的关键结构，并在细胞
黏附和迁移过程中扮演着十分重要的角色 [38-39]。
研究发现，Wnt5a与 Fz2受体作用可促进 Fz2与
Dvl、APC结合形成复合体，介导微管的稳定和黏
着斑的更新，进而调节细胞的黏附与迁移；阻断
Wnt5a则会使黏着斑磷酸化，从而损伤细胞的黏附
力 [40]。在黏着斑形成过程中，整合素和多配体蛋白
聚糖 4 (SDC4)是非常重要的细胞黏附受体。研究
发现，Wnt5a可通过与 Fz7受体结合，介导Wnt/
PCP途径，从而促进 SDC4泛素化并降解，最终调
节细胞的黏附与迁移 [41]。除黏着斑外，丝状伪足也
参与了细胞的迁移过程。Ror2受体可通过重组肌动
生命科学 第25卷292
蛋白介导丝状伪足的形成，而Wnt5a通过 Ror2介
导丝状伪足的形成从而调节细胞迁移 [42]。随后，
Nomachi 等 [43]对其机制进行了深入的研究，发现
是 Ror2受体介导的Wnt5a/JNK途径调节了丝状伪
足和微管组织中心 (MTOC)的形成。
Wnt5a调节细胞迁移的具体途径一直是研究的
热点和难点。作为一种典型的非经典Wnt信号分子，
很多研究者认为，Wnt5a主要通过非经典途径来调
节细胞迁移。Wnt5a介导的非经典途径可调节内皮
细胞的增殖和迁移；而用 siRNA阻断Wnt5a介导
的信号途径，则会抑制内皮细胞的迁移 [44]。Nishita
等 [42]和 Nomachi 等 [43]研究发现，Wnt5a主要通过
Wnt/PCP途径调节正常细胞的迁移。
3.3　Wnt5a调节肿瘤细胞的侵袭活动
Wnt5a也可调节多种肿瘤细胞的侵袭活动。在
裸鼠体内移植正常胃癌细胞 (对照组 )和敲除了
Wnt5a的胃癌细胞，在肿瘤生长方面，对照组和
Wnt5a敲除组没有差异 [45]；但在肿瘤转移方面，
Wnt5a敲除组小鼠的胃癌细胞从脾转移到肝的比例
显著下降 [46]，证明Wnt5a可能与癌细胞的侵袭和
转移有关。Kurayoshi 等 [47]研究发现，Wnt5a可通
过激活黏着斑和小 GTP结合蛋白 Rac的形成，促
进胃癌细胞的迁移和侵袭，这种迁移能被Wnt5a
抗体抑制。在胰腺癌中，Wnt5a可作为转录因子
CUTL1调节的靶点，促进胰腺癌细胞的增殖、迁
移以及侵袭 [48]。在黑素瘤中，Wnt5a通过 Ror2受
体激活Wnt/Ca2+途径，增强细丝蛋白 A的分裂，
从而促进黑素瘤细胞的侵袭 [49-50]。而在乳腺癌中，
Wnt5a却能够起到抑癌作用。Wnt5a通过激活 Fz-3/
Gα(s)/cAMP/PKA信号途径，引起 CREB抗迁移的
应答，从而抑制乳腺癌细胞的迁移 [49]。
目前，针对Wnt5a对癌细胞的侵袭和迁移作
用的机制研究主要集中在MMPs和 Lamininγ2上。
MMPs是一类通过分解蛋白质调节细胞功能的蛋白
水解酶，它与肿瘤细胞的侵袭和转移有很大关系 [51]。
Wnt5a可通过 Ror2受体上调 MMP-13的表达，从
而对骨肉瘤的迁移起到促进作用 [52]。在肾脏恶性肿
瘤中，敲除 Ror2受体可抑制MMP-2的表达，阻断
肿瘤转移 [53]。同样，在前列腺癌的研究中发现，
Wnt5a通过激活蛋白激酶 D和 JNK诱导MMP-1基
因的表达，促进癌细胞的转移 [54]。与MMPs基因
类似的还有 Lamininγ2基因，其启动子区域也包括
AP-1的成分，此为 Jun结合的部位。Wnt5a通过激
活 PKC和 JNK，促进 Jun的募集和对 AP-1的结合，
导致 Lamininγ2 mRNA表达量的增高，而这种增高
对胃癌的侵袭至关重要 [46]。
4　结语
Wnt5a是Wnt蛋白家族中研究得较多，并在细
胞各项功能中起着重要作用的一种分泌型蛋白。如
上所述，Wnt5a与包括 Frizzled、Ror2在内的受体
结合，参与细胞内信号的转导，从而影响细胞的生
物学功能。目前，虽然对Wnt5a的探究取得了不少
成绩，但在机制方面还缺乏更深入的研究。随着分
子生物学研究的发展，Wnt5a对人类生长发育及其
在肿瘤发生中的作用将日益明晰，也必将在其他领
域中展示其不可估量的作用和广阔的前景。
[参　考　文　献]
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