全 文 :第25卷 第3期
2013年3月
Vol. 25, No. 3
Mar., 2013
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
网络出版时间:2012-11-29 11:58
网络出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/31.1600.Q.20121129.1158.001.html
文章编号:1004-0374(2013)03-0295-05
活性氧关联的儿茶素生物活性研究进展
涂云飞
(中华全国供销合作总社杭州茶叶研究院,杭州 310016)
摘 要:儿茶素为黄烷醇类化合物,具有抑制脂质过氧化及 DNA氧化损伤,调控细胞活性氧与胞内蛋白
质表达及细胞因子水平,保护心脑血管、抗炎及预防肿瘤发生等广泛的生理功效。简要总结活性氧关联的
儿茶素调控细胞内信号通路过程中所涉及的生理活性功能,阐述其内在联系,希望为进一步深入探索儿茶
素的生物活性机制作铺垫。
关键词:活性氧;儿茶素;抗氧化;生物活性
中图分类号:R927.2;Q946 文献标志码:A
Bioactivities of catechins and their association with reactive oxygen species
TU Yun-Fei
(Hangzhou Tea Research Institute, China COOP, Hangzhou 310016, China)
Abstract: Catechins as the flavonols have many pharmacological functions, such as inhibition of lipids pro-
oxidation and DNA oxidation damages, regulation of the intracellular reactive oxygen species level and protein
expression, cardiovascular protection, and anti-inflammatory and anti-tumor effects. This review focused on
intrinsic correlation between the physiological activities of catechins and intracellular cell signaling pathway
associated with reactive oxygen species regulation.
Key words: reactive oxygen species; catechins; antioxidant; bioactivity
收稿日期:2012-07-28; 修回日期:2012-09-13
基金项目:浙江省自然科学基金项目(Y3100683)
通信作者:E-mail: tyfaf@sohu.com; Tel: 0571-87016079
活性氧为生物体中不可缺少的活性物质,包括
单线态氧 (1O2)、超氧阴离子自由基 (·O2
-)、双氧水
(H2O2)、羟自由基 (·OH)等,其衰变半周期依次为:
·OH(0.01 µs)< ·O2- (1 µs) < H2O2(1 ms)[1]。组织细胞
活性氧主要来源于胞内线粒体呼吸链电子传递过
程、胞浆中黄嘌呤氧化酶以及细胞膜中 NADPH 氧
化酶的氧化还原反应。适度的活性氧可以调节胞内
信号,充当第二信使;但持继性的氧化应激可使细
胞质膜产生过氧化、蛋白质羰基化和 DNA断裂,
从而引发炎症、心脑血管疾病、动脉粥样硬化,并
有加速衰老,促发肿瘤的可能。
儿茶素 (Catechins)为黄烷醇类化合物 (图 1),
占干茶 (Ca mellia sinensis(L.)O.Kuntze)总质量份数
的 12%~24% (w/w)[2],另有适量的简单儿茶素存在
于葡萄 [3]等植物中。儿茶素 [4]在人体可被代谢为
葡萄糖醛酸化、硫酸化及甲基化产物,其中 EGC
与 EC在体内酶的作用下分别以葡萄糖醛化及硫酸
化代谢产物为主,而 EGCG主要以游离的形式存在
于血浆中。此外,儿茶素还可被肠菌群代谢为
5-(3′,4′,5′-三羟基苯基 )-γ-戊内酯、5-(3′,4′-二羟基
苯基 )-γ-戊内酯、5-(3′,5′-二羟基苯基 )-γ-戊内酯,
并进一步降解为苯乙酸及苯丙酸等酚酸类小分子化
合物。儿茶素活泼的酚羟基能够直接清除活性氧、
抑制 Cu2+的脂质过氧化、芬顿反应导致的 DNA氧
化损伤及黄嘌呤氧化酶 [5]活性等。儿茶素有益的生
理作用非常广泛,本文主要针对近年来活性氧的研
究热点结合儿茶素的生理功能阐述其内在的关联
性。
1 调控氧化应激状态
正常组织细胞内氧化与抗氧化能力通常都处于
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动态平衡,当机体内氧化能力处于优势时,机体内
活性氧增多,细胞即处于氧化应激状态。辐射通常
能使组织产生大量的活性氧,加重组织损伤,儿茶
素可以有效的减轻其伤害程度。Hu等 [6]将小鼠每
日口服 25或 50 mg/kg剂量的儿茶素单体后,进行 γ-
射线辐射,发现组织丙二醛含量与对照组相比显著
降低,并能显著提高 SOD (superoxide dismutase)活
力,降低 TNF-α (tumor necrosis factor-α)及 IL-1β/6
(interleukin-1β/6)的表达量,进而抑制 γ-射线对机
体的损伤。此外,表儿茶素 EC (epicatechin)通过抑
制活性氧的产生、下调活化的 caspase-3 (cysteine-
aspartic protease-3)、PARP (poly(ADP-ribose) polymerase),
达到降低辐射对听觉毛细胞 (HEI-OC1及 UB-OC1)
所带来的凋亡作用 [7]。口服绿茶多酚提取物及
EGCG (epigallocatechin-gallate)亦能够抑制紫外线
诱导的 HWY/Slc型母裸鼠皮肤损伤 [8],提高 SKH-1
型裸鼠体内二级还原酶 [9]活力与DNA修复能力 [10],
保护 H2O2诱导的心肌细胞氧化应激损伤
[11],抑制
促癌剂关联的 ERK (extracellular signal-regulated kinases)
信号通路致使的乳腺癌变 [12],以及降低阿霉素在肿
瘤治疗过程中带来的心肌细胞损伤副作用 [13]。
NADPH氧化酶可将氧气转变成 ·O2-,其所产
生的活性氧是吞噬细胞抵抗外源感染的重要防御机
制。·O2-可以被超氧化物岐化酶岐化成 H2O2,然而
作为内皮细胞 ·O2-产生的主要来源之一,其在引发
动脉粥样硬化、心脑血管疾病、阿尔茨海默症,加
速衰老与糖尿病导致的血管内皮细胞损伤及缺血再
灌注时活性氧大量产生过程中起着重要作用。胞内
未及时清除的 ·O2-能够还原 Fe3+生成 Fe2+, 增加芬
顿反应机率,促发、加重病情的发展。每天给予大
鼠 2或 10 mg/kg 剂量 (5周 )的表儿茶素 EC,其不
仅直接清除内皮细胞内过量活性氧,而且在调节
eNOS (endothelial NO synthase),抑制 NADPH氧化
酶活力,维护血管内皮细胞氧化损伤过程中起到关
键性作用 [14-15]。
EGCG通过下调 NF-κB (nuclear factor-κΒ)与
c-Jun 表达来抑制肝缺血再灌注所致的细胞凋亡 [16]
并可下调 iNOS[17-18]表达,降低 NO的生成量,进
一步减轻 ·O2-与 NO快速反应形成更具有破坏力的
ONOO- (peroxynitrite anion) 的毒性。同时,抑制与
下调 NADPH氧化酶 [19]的表达也将有利于保护机
体的损伤;EGCG还具有抑制 AngII (angiotensinII)
诱导的活化NADPH酶在动脉粥样硬化方面的作用,
降低其蛋白 p47phox亚基组份表达水平 [20],从而有
助于内皮细胞功能调节和心血管病的防治。
2 抗炎与抗过敏作用
短暂性炎症可促进机体抗病与修复受损组织,
但持续性或不恰当的炎症应答促使白细胞呼吸爆
发,造成组织细胞损坏、变性,甚至坏死,同时诱
发出新活性氧,加重组织损伤。因此,适度有效的
阻断活性氧合成和释放可起到拮抗慢性炎症的作
图1 儿茶素结构式
涂云飞:活性氧关联的儿茶素生物活性研究进展第3期 297
用 [21]。茶儿茶素 EGCG等酚类物质能通过抑制
NF-κB与下调 COX-2 (cyclooxygenase-2)、LOX (lipoxy-
genase)和 iNOS[17-18],进而降低中性粒细胞前列腺
素、白三烯及 NO (nitric oxide)的形成,能够在一
定程度上减轻炎症症状。EGCG通过抑制免疫细胞
分泌细胞趋化与激活因子 IL-6、IL-1β、IL-8及抑
制刺激免疫细胞产生更多的超氧阴离子的 IFN-γ
(interferon-γ)、TNF-α在细胞中过量的表达 [22-24],
从而有助于炎症组织中性粒等细胞密度的降低,致
使炎症反应减轻。TNF-α介导的肺部炎症在 A549
与 HPAEpiCs细胞内主要依赖于胞内活性氧的大量
产生,EGCG通过诱导 HO-1(heme oxygenase)[25]和
SOCS-3 (suppressors of cytokine signaling)下调氧化
应激水平及胞内黏附因子 (intercellular adhesion
molecule, ICAM-1)表达起到保护作用 [26]。狼疮性
肾炎所表现出的受损氧化应激与增加的 IL-1β/18致
使的炎症相关联;小鼠动物模型表明,EGCG有预
防狼疮性肾炎作用,其与增强 Nrf2 (nuclear factor
(erythroid-derived 2)-like 2)抗氧化信号系统有着密
切的关系 [27]。儿茶素 EGCG的抗顺铂诱导的肾毒
性炎症也主要是基于 Nrf2/HO-1 信号通路及抑制
NF-κB作用实现 [28],并能增强抗氧化能力与二级预
防酶达到抑制博莱霉素所致肺间质纤维化过程中
的炎症反应 [29]。
过敏的发生、发展与过敏原及过敏介质有着直
接的关系,而且大量自由基的存在是过敏发生的根
本原因 [30-31]。速发型过敏反应 (I类过敏反应 )可由
自由基氧化破坏肥大细胞和嗜碱粒细胞膜释放胞内
所含有的组胺、嗜酸性粒细胞趋化因子、白三烯、
肝素、组织胺、5-羟色胺等过敏介质引起。儿茶素
的抗自由基氧化损伤在一定程度上可以抑制这一类
过敏反应,其中 EGCG (25或 50 mg/kg剂量 )及其
异构体 GCG (gallocatechin-gallate)能够下调 IL-4和
IL-10[32],并且后者具有更有效的抗大鼠腹膜肥大细
胞中释放组胺抑制作用。对迟发型过敏 (IV类过敏
反应 ),甲基化儿茶素单体 (ICR型公小鼠每耳接种
0.05~0.13 mg剂量 )能够起到显著地抑制化学致敏
剂恶唑啉致使的过敏作用 [33],儿茶素的体内甲基化
代谢 [4]亦有利于增强此类过敏反应的抑制作用。动
物模型表明,EGCG通过肥大细胞表现出降低过敏
性炎症响应主要基于抑制抗体诱导的 Ca2+ 内流和钙
库操纵性钙内流 SOCE (store-operated Ca2+ entry),
减少活性氧产生,而表儿茶素 EC却并不表现出此
类特性 [34]。
3 抗癌活性
癌症作为一种高病死率疾病,其发生、发展与
人们的饮食习惯存在着极大的关联性。作为人们日
常的饮品,茶叶具有十分重要的抗癌与防癌作用,
Khan 和 Mukhtar[35]总结了儿茶素特别是 EGCG
对于肿瘤的作用主要是基于抑制MAPK (mitogen-
activated protein kinases)、AP-1(activator protein-1)、
NF-κB、EGFR (epidermal growth factor receptor)、
IGF-1 (insulin-like growth factor 1)、MMPs (matrix
metalloproteinases)、uPAR (urokinase-plasminogen
activator) 以及诱导细胞凋亡与阻止周期频繁运转而
带来的细胞过度增殖。p53是一种在细胞应激损伤
条件下 (如 DNA损伤、缺氧、癌基因表达等 )对
维持基因组稳定性具有核心调控作用的转录因子型
抑癌蛋白。动物实验表明,茶儿茶素通过上调 p53
表达水平等途径发挥抑制皮肤、肺、肝、小肠、结肠、
膀胱癌等的发生 [35-36]。
ROS可通过氧化修饰 NF-κB半胱氨酸残基直
接激活其进行核转录活化作用,儿茶素 EGCG单体
通过诱导抗氧化酶与解毒酶,如 ARE (nuclear factor
erythroid 2-related factor 2) 与 GST (glutathione
S-transferase)的表达,从而抑制氧化还原敏感的转
录因子 (如 NF-κB、AP1),降低由 DNA氧化降解
所产生的 8-OH-dG (8-Hydroxyl-2′-deoxyguanosine),
达到预防肿瘤发生的作用。在诱导结肠癌细胞 (HT-
29)凋亡的过程中,EGCG主要通过 AMPK (AMP-
activated protein kinase)[37]信号通路下调 H2O2刺激
下的 COX-2表达并进一步减少前列腺素合成,从
而达到阻止肿瘤新生血管,促使肿瘤萎缩。此外,
肿瘤细胞胞内活性氧一般高于正常细胞,进一步提
升肿瘤细胞内氧化应激水平亦可以作为治疗手段,
儿茶素 ECG (epicatechin-gallate) (50~100 µmol/L)处
理结肠癌细胞 (HCT-116) 24~48 h后,其促氧化作
用主要在于诱导NAG-1 (non-steroidal anti-infla mmatory
drug activated gene)表达,进而促使 ATF3 (activating
transcription factor3)上调表达 [38-39]。在肝癌细胞
SMMC7721中,EGCG诱导的细胞凋亡与胞内活
性氧的提升有着极大的关系 [40]。EGCG促氧化达到
活性氧依赖性下调淋巴瘤细胞促癌因子 UHRF1
(ubiquitin-like containing PHD and ring finger 1) 和
DNMT1 (DNA methyltransferase 1)表达,从而致使
细胞受阻于 G1期与凋亡 [41],EGCG (100 µmol/L)
对体外癌细胞 (HCT116、 MRC5及 HEK293)处理 24 h
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后的体外促氧化还表现在下调 hTERT (human telo-
merase reverse transcriptase)[42]。儿茶素的促氧化作
用将有可能与通过氧化应激途径杀死癌细胞的烷化
剂、放射性同位素等联合用药达到降毒增效、治疗
肿瘤的目的,降低常规用药带来的细胞毒副作用。
4 小结
长期高水平活性氧导致的氧化应激可以损伤正
常组织细胞,从而引起炎症、慢性病与癌变的可能,
儿茶素中含量丰富的 EGCG及 ECG等近年来受到
了广泛关注。作为抗氧化防御手段,儿茶素通过降
低脂质过氧化,提升超氧化物岐化酶活性,抑制氧
化应激,达到对抗逆境的生物保护功能;但对于肿
瘤细胞,儿茶素的促氧化功效可抑制肿瘤细胞增殖,
调控细胞信号通路的作用,并可作为治疗手段促使
肿瘤细胞发生凋亡与坏死。茶儿茶素不仅是我们日
常饮用茶叶中的感官品质因子,而且拥有强大的胞
内信号调控网络和抗氧化生物活性。儿茶素的药用
价值及药理作用机制还有待进一步深入探索与开
发,如能通过适当的方式将儿茶素对关键的信号转
导通路进行有效的阻断和调节,不仅能够提高儿茶
素的生物利用度,还能成为调节全身代谢平衡的利
器和提升人们的生活质量。
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