全 文 ：第25卷 第3期
2013年3月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 25, No. 3
Mar., 2013
文章编号：1004-0374(2013)03-0300-06
MicroRNA调控少突胶质细胞分化的研究进展
杨　光，李　翠，杨文静，张溢凡，肖　林*
(第二军医大学神经科学研究所，上海 200433)
摘　要：microRNA(miRNA)在以下三个阶段发挥重要的作用：少突胶质前体细胞 (OPC)命运决定的起始
阶段，发育过程中 OPC分化为成熟的少突胶质细胞系 (OL)和形成致密髓鞘的阶段，维持成熟髓鞘的正常
功能的各个发育阶段。MiRNA通过抑制 OPC特异表达的基因，促进分化过程，促进 OPC的增殖，抑制非
OLs特异表达的基因以及抑制在髓鞘形成阶段需要暂时性高表达的基因等四种作用机制，调节中枢神经系
统髓鞘的生成和维持其完整性。因此，研究少突胶质细胞发育过程中 miRNA的作用将为脱髓鞘和神经胶
质瘤等疾病的治疗提供新的策略和思路。
关键词：miRNA；少突胶质细胞；分化；髓鞘
中图分类号： Q74；R329.2 文献标志码：A
MicroRNA regulation in the differentiation of oligodendrocyte
YANG Guang, LI Cui, YANG Wen-Jing, ZHANG Yi-Fan, XIAO Lin*
(Institute of Neuroscience, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)
Abstract: Plenty of studies have demonstrated that oligodendrocytes require miRNAs at various stages of
development, such as the initial production of fate-specified OPCs, the differentiation of mature OLs, generation of
compact CNS myelin during development, and the maintenance of functional myelin sheaths in older animals.
Moreover, miRNAs promote the formation and maintenance of healthy CNS myelin by four distinct mechanisms,
including the suppression of OPC-expressed genes to promote differentiation, the promotion of OPC expansion, the
overall suppression of inappropriate non-OL lineage gene expression in OPCs and OLs, and the suppression of
genes transiently required at high levels during myelin sheath formation. Therefore, studying the miRNA expression
in the differentiation of oligodendrocyte will provide us new strategies and insights for the treatment of diseases
such as demyelination disease and glioma.
Key words: miRNA; oligodendrocyte; differentiation; myelin
收稿日期：2012-08-14； 修回日期：2012-10-23
基金项目：国家自然科学基金项目(30900431, 31270025)；
第二军医大学创新能力培养计划(ZD2012020)
*通信作者：E-mail: liuyangxiaolin@yahoo.com.cn
MicroRNA (miRNA)是一类内源性、小分子 (约
22 nt)、非编码 RNA。它们能够在转录后沉默特
定的信使 RNA(mRNA)，即那些能与 miRNA上
7~8 nt的“种子序列”所互补配对的 mRNA[1-2]。由
于单个 miRNA通常能够结合数百种转录产物，所
以 miRNA能够影响细胞中蛋白质表达的所有阶段，
进而能够对细胞的生长和分化状态造成广泛影响。
近期，一些研究已证实 miRNA参与控制哺乳动物
中枢神经系统中少突胶质细胞系 (OLs)的生长、分
化和发育过程。现就单个 miRNA是如何调节这些
过程的，以及 miRNA对于髓鞘生成和维持的重要
性作一综述。
1　OLs整个发育过程均需要miRNA的调控
OLs起源于中枢神经系统室周区及室下区有增
殖能力的神经上皮细胞，即神经祖细胞 (neural pro-
genitor cell, NPCs)，发育过程历经 NPC到 OPC，到
成熟 OL，最终形成成髓鞘 OL，共三个阶段。在此
杨　光，等：MicroRNA调控少突胶质细胞分化的研究进展第3期 301
过程中，随着内外环境的改变，Shh、BMP以及
Notch三条信号途径相应被激活或者抑制，并通过
其下游一系列特异转录因子 (TFs)调节 OLs发生、
增殖、迁移并最终分化为成髓鞘 OL的发育过程 [3]。
已经发现在此过程中的主要功能性 TFs有：促进分
化的 Olig1、Olig2、PTEN、Sox9 和 Sox10 等，抑
制分化的 PDGFRα、Sox4、Sox6、Hes5、ZFP238、
Foxj3、FGFR2、LaminB1和 UHRF1等，决定细胞
生死的 PMP22、NeuroD1、Isl1、Otx2和 ELOVL7
等 [4-7]。
为了研究 miRNA在 OLs发育过程中的可能作
用，研究人员敲除了控制 miRNA正常加工所需要
的酶，例如 Dicer1[1]。然而，Dicer1缺失 (Dicer1–/–)
的小鼠在胚胎期即死亡 [8]。因此，为了研究成熟
miRNA在出生后个体发育过程中的作用，利用 Cre
介导的基因重组在特定细胞中干扰 Dicer1的功能被
广泛应用。利用上述方法，研究发现在哺乳动物的
中枢神经系统中，功能性的 miRNA在神经前体细
胞分化为 OPC，再分化成成熟 OL，最后形成成熟
髓鞘的一系列过程中都发挥了重要作用。
通过 Nestin启动子调控 Cre表达，在未成熟的
神经前体细胞中敲除 Dicer1，导致 OLs总体数量减
少，包括成熟的少突胶质细胞以及不成熟的少突胶
质前体细胞 (OPC)[9]。Zheng 等 [10] 的研究表明，
miRNA在神经前体细胞分化为 OPC的过程中发挥
了重要的作用。进一步，通过 Olig1或 Olig2启动
子驱动 Cre，从而特异敲除少突胶质细胞中的
Dicer1，都没有观察到 OPC数量的减少 [11-12]，提示
OLs数目的减少是由于从神经前体细胞特化产生的
OPC数量的减少，而不是通过直接抑制 OPC增殖
过程。在 Olig2Cre Dicer-1Flox/Flox小鼠中 OLs的分化
和髓鞘形成被明显地阻断；在 CNPCre Dicer-1Flox/Flox
小鼠中，小鼠有明显的震颤表型，进一步研究显示，
这主要是由于周围神经系统中髓鞘发育受阻所导致
的，在 CNS中髓鞘的变化不大 [11]；然而，来源于
这些小鼠的 OPC在体外纯化培养的条件下均无法
正常分化，这些结果提示缺失 Dicer1的 OPC无法
正常分化 [10]，也就是说 miRNA在 OPC分化为成
熟的 OL，以及最终形成致密髓鞘的过程中有着重
要的作用。最后，当利用他莫昔芬 (tamoxifen)诱导
PLP启动子下游的 Cre表达来特异干扰成熟 OL中
Dicer1的功能时，会导致中枢神经系统内成熟髓鞘
的退化 [13]。这一现象说明成熟的miRNA不仅是OLs
发育过程中所必需的，而且在维持髓鞘的完整性中
也非常重要。
综上所述，功能性的 miRNA在 OLs的各个分
化阶段中都起着重要的作用。主要分为以下三个阶
段：OPC命运决定的起始阶段；在发育过程中
OPC分化为成熟的 OL和形成致密髓鞘的阶段；成
年后维持成熟髓鞘正常功能的阶段。
2　MiRNA对OLs的作用机制
一系列关于单个 miRNA在促进中枢神经系统
髓鞘形成中作用的研究表明，成熟的 miRNA对于
正常的 OLs的产生和髓鞘的形成是必需的。这些实
验已经确定了某些 miRNA在促进中枢神经系统髓
鞘的生成和维持其健康方面有四种不同的机制：抑
制 OPC特异表达的基因从而促进分化过程；促进
OPC的增殖；抑制非 OLs特异表达的基因；抑制
在髓鞘形成阶段需要暂时性高表达的基因。
2.1　MiRNA促进OLs的分化
2.1.1　MiR-219
MiR-219是在分化中的 OL中最高 /强表达的
miRNA[11-12, 14]，并且 miR-219的表达仅局限于脊椎
动物中枢神经系统的成熟 OL中 [11, 15]。这表明相对
于脊椎动物的其他器官组织的细胞，miR-219在
OL中丰度最高。在功能上，无论是在体外还是体
内的研究均显示，miR-219对于 OPC正常分化是必
需且非常重要的。目前认为，miR-219发挥作用一
方面抑制在 OPC中特异表达的，正常情况下阻碍
OPC 分化的蛋白质 PDGFRα(OPC 促增殖因子
PDGF的受体 )的表达；另一方面还可以抑制分化
抑制转录因子 Sox6、Hes5、ZFP238和 FoxJ3的表
达 [11-12]。这些研究表明了 miR-219是 OL分化起始
与抑制 OPC增殖之间联系的桥梁。
2.1.2　MiR-338
MiR-338已经被检测出能够在 OLs分化过程中
被强烈诱导表达，并且能够针对 OPC增殖促进基
因 Sox6、Hes5和 ZFP238发挥作用 [11-12, 14]。然而，
miR-338的表达在体内的分布并不十分广泛，只在
脊髓中检测到高表达的 miR-338，而在脑内却明显
低表达 [11-12]。除此以外，Zhao等 [12]检测到 miR-
338在促进 OLs分化时发挥作用，然而这一发现
Dugas等 [11]却没有检测到。这些结果的差异可能与
miR-338同时也能结合 FGFR2有关 [11-12]。在成纤维
细胞生长因子 (fibroblast growth factor，FGF)存在
的情况下，改变 miR-338的活性会严重影响培养的
OPC，主要原因在于：FGF是 OPC的增殖促进因子，
生命科学 第25卷302
Zhao等的实验是在 FGF存在的条件下进行的，而
Dugas等的实验中却没有使用 FGF。除此以外，
Dugas等在他们的实验中仅仅使用了 miR-338-5p，
而 Zhao等却同时使用了 miR-338-5p和 miR-338-
3p。3p链能够结合 FGFR2和 ZFP238，因此 Zhao
等的实验中能观察到 miR-338的 3p链能明显促进
OLs分化。除此之外，miR-338的其余功能与 miR-
219相似，即通过抑制在 OPC中促进增殖的基因的
表达从而加快分化进程。
2.1.3　MiR-23
在 OLs成熟过程中，MiR-23a和 miR-23b的表
达量增加了大约 5倍，过表达它们中的任何一个都
可以促进 OLs的分化 [14,16]。MiR-23可抑制 Lamin
B1的表达，后者正常情况下下调 OLs的分化水平，
而过表达则会抑制 OLs的正常形态分化。此外，
Lamin B1基因的重复可导致常染色体显性遗传
病 —— 脑白质营养不良症后期的健康髓鞘的丢
失 [16-17]。因此，miR-23通过下调抑制 OLs成熟的
基因的表达，从而促进 OLs的分化。
2.1.4　MiR-138
OLs分化经历一系列阶段，在 OLs分化过程
中诱导表达的 miR-138在该过程中扮演了一个有趣
的的角色 [18-19]。MiR-219能够促进 OLs分化的所有
阶段，而 miR-138特异性地促进 OLs分化的早期阶
段 (CNP和MBP阳性 )，同时 miR-138抑制 OLs分
化的后期阶段 (髓鞘 OL糖蛋白——MOG阳性 )[11]。
在MBP+/MOG–的中间阶段，早期分化中的 OLs伸
出突起来包裹轴突并开始髓鞘的形成；而当 OLs表
达MOG时，它们便失去了形成新的髓鞘的能力 [20]。
MiR-138可能在延长 OLs分化中间阶段有着重要的
作用，从而使得新分化的成熟 OL能够充分伸展突
起，包裹轴突，进而形成成熟的髓鞘。MiR-138是
怎样实现这个过程的依旧不是非常清楚，可能是
miR-138能够同时作用于两类基因，一类能够抑制
OLs分化的早期阶段，而另一类能够促进 OLs分化
的后期阶段。抑制 OLs分化的早期阶段的基因包括
Sox4和 Sox6[21]，而UHRF1能够与UHRF1bp1 (UHRF1
结合蛋白 1)结合，从而特异性地抑制 OLs分化的
末期阶段 [19]。
通过不断积累起来的实验数据，可以建立一个
模型。在该模型中，OL诱导表达的 miRNA在将
OL分化起始与 OPC增殖抑制联系起来的过程中起
到了关键性的作用。一旦分化开始，不仅几类与成
熟 OL有关的特异性基因被诱导表达，而且 OPC表
达的促进增殖和阻碍分化的几类基因也必须同时被
抑制。细胞通过在 OLs分化的起始阶段强烈诱导表
达 miR-219、miR-338和 miR-23，从而能够快速抑
制那些正常情况下维持 OPC处于增殖的、未分化
状态的基因的表达，进而促进细胞由增殖前体向分
裂、分化的 OL快速转变。实际上已有人提出
miRNA能够提高分化状态这一假说 [22-23]。因此，
目前的这些实验结果更能够代表 miRNA在分化中
的一种普遍的作用方式。
2.2　MiRNA促进OPC的增殖
与已经发现几类能够促进 OLs分化的 miRNA
相反的是，目前仅发现了一类在 OPC中高表达的
miRNA能够抑制 OLs分化。Budde等 [24]发现在
miR-17-92簇中 ,它的一些成员在 OPC和 OL中均
高表达，在体外以及体内条件下均发现这些成员对
于促进 OPC增殖是充分必要的。此外，这个簇中
的一个成员——miR-19b能够在体外实验中提高
OPC的增殖能力，这与 miR-19b的活性——抑制
miR-19b的潜在靶点 PTEN和增强下游 Akt磷酸化
有关 [25]。这些数据明确表明，各类 miRNA在调节
OL分化的过程中可以互相制约 (miR-19b和其他
miRNA促进 OPC增殖，而 miR-219、miR-338和
miR-23促进 OPC分化 )。这说明了在控制 OLs分
化中，miRNA的动态调节和蛋白质的动态调节一
样重要。
2.3　MiRNA抑制非OLs特异表达的基因
通常，被 miRNA靶向结合的基因的表达与此
miRNA的表达呈负相关，例如：当 miR-219在
OLs中高表达时，几个具有 miR-219结合位点的基
因的表达水平就降低 [11]。然而，并不是所有的情况
都是如此。
2.3.1　MiR-9
在最早关于 miRNA在 OLs中表达的研究的结
果表明，miR-9是两个在 OPC中具有较高丰度的
miRNA之一，其表达水平与靶基因的表达水平呈
正相关 [14]。这种相互关联的表达模式可能表明了
miRNA在抑制不恰当的基因表达方面发挥作用，
即 miR-9可以被诱导表达用来沉默那些“漏表达”
的基因，而后者是不应该在 OLs细胞中表达的。因
此，当 miR-9的靶基因表达达到最高水平时，
miR-9的表达水平会随之而增加。事实上，至少有
一个基因是这样被 miR-9调节的，它就是 PMP22。
PMP22主要是在外周神经系统中的成髓鞘细胞雪旺
细胞中表达，但是 PMP22 mRNA的表达同时也在
杨　光，等：MicroRNA调控少突胶质细胞分化的研究进展第3期 303
OPC中被检测到 [18-19,26]。Lau等 [14]证明 miR-9能够
在 OLs中直接抑制 PMP22编码的蛋白质表达。这
些结果表明，miRNA的一个额外的作用，是作为“转
录监护者”来防止不恰当表达的 mRNA被翻译成
功能性的蛋白质，而后者可能会对细胞健康产生不
利的影响。
2.3.2　MiR-219和miR-338
MiR-219和 miR-338除了在促进 OLs分化中
发挥作用外，Zhao等 [12]指出这些 miRNA还可抑
制神经元生成转录因子——NeuroD1、Isl1和 Otx2
在 OLs中的表达。这提高了 miR-219和 miR-338
能够严格抑制这些基因表达的可能性，而这些基因
也从未在 OLs中表达过。MiR-219和 miR-338能够
同时抑制 OPC中特异基因的表达和阻碍不恰当的
神经元生成基因的表达这一事实说明，由于能够广
泛结合多种基因，miRNA能够同时影响一个细胞
基因表达过程的多个方面。
2.4　MiRNA抑制需要暂时性高表达的基因
MiR-219除了能够在促进 OLs分化和可能阻碍
不恰当的神经元生成基因表达方面发挥作用外，还
能够在完全成熟的 OL中调节基因表达。MiR-219
的高表达在小鼠出生后 50~60 d(P50~60)都可检测
到，而利用他莫昔芬诱导表达 PLP-CreERT来特异
性敲除 Dicer1后，成熟 OL中无法检测到 miR-219
的表达 [11,13]。有趣的是，如果在 P14~18干扰 OL
中的 Dicer1，到 P30在成熟的 OL中 miR-219的表
达水平急剧减少，然而在该时期突变小鼠表型是正
常的，直到 P60~90才开始出现功能缺陷，在 P180
可检测到中枢神经系统的髓鞘缺失。小鼠表型为什
么会延迟，是什么最终导致了中枢神经系统内健康
髓鞘的变性？在这些小鼠中，仅在成熟的 OL中破
坏 Dicer1的功能，所以 OPC的特化和分化不会受
到不利影响。这些结果进一步指出，成熟的 miRNA
在维持髓鞘完整性方面有着重要作用。并且在
P45~60髓鞘完全形成后，成熟的 OL是非常急迫地
需要 miRNA的 [18]，而这与髓鞘最初形成时的情形
相反。
这些分歧也许在于 miR-219的一个主要的结
合靶点是 ELOVL7[13]。ELOVL7是一类在 OL中高
表达的酶，它与极长链脂肪酸 (VLCFA)的合成有
关 [26-27]。VLCFA作为一个完整的脂肪髓鞘组成成分
整合到 PLP中，但是，过表达 VLCFA则会导致脱
髓鞘疾病，例如伴X遗传肾上腺脑白质营养不良 [28]。
可能当大量髓鞘相关蛋白合成时需要高水平的
ELOVL7 活性，但是一旦完整的髓鞘形成后，
ELOVL7的合成必须受到遏制。MiR-219也许就是
在成熟 OL 中担当这项角色的，它在高转录
ELOVL7的部位减少功能性 ELOVL7的合成。
综上所述，这些研究表明，正如在其他类型的
细胞中一样，miRNA在 OLs中也有着另一种角色。
它能够调节蛋白质的表达，这些蛋白是细胞从不成
熟到完全成熟转变过程中大量需要的，但是当细胞
分化完全成熟后，这些蛋白质持续稳定高表达时会
对细胞有害。作为能够决定细胞成熟状态的持续表
达的转录因子而言，这些基因可以不断表达，但是
必须被 miRNA通过抑制靶基因所调节。
3　MiRNA与神经系统疾病
3.1　MiRNA与脱髓鞘疾病
OLs分化受阻是导致髓鞘疾病中髓鞘再生失败
的重要原因 [29]。MiR-219和 miR-338在成熟的 OL
中高表达，然而在 Dicer1特异性敲除的 OL中却不
表达 [13]。令人惊奇的是，成熟的 OL中具有很高丰
度的 miR-219和 miR-338的表达 , 在慢性MS损伤
中却很难被检测到 [30]。这提示，这些 miRNA也许
在 OL成熟和髓鞘修复过程中也具有重要的作用。
再者，既然 miR-219和 miR-338在成熟的 OL中高
表达，那么它们的表达减少可能反映了在MS病灶
中成熟的成髓鞘 OL的缺失。进一步研究可以揭示
这些 miRNA在MS发病机制中的作用，以及这些
miRNA是否可以促进髓鞘再生。
由于 miRNA比 mRNA要稳定，因此前者是很
好的潜在的监测疾病的生化指标 [31]。并且，miRNA
的表达可以通过结合光源技术、荧光技术和纳米技
术为基础的方法被定量检测 [32]。利用 miRNA作为
生化指标近年来得到了越来越多的关注。血清和血
浆是研究 miRNA重要的样本形式。例如，Keller
等 [33]通过比较MS患者与正常人的全血细胞，发
现了 165种重要的、具有上调或者下调基因表达作
用的 miRNA。MiR-145作为最好的单个 miRNA标
记，鉴别MS患者和正常人的特异性为 89.5%。这
项研究表明，单个 miRNA或者某一簇 miRNA也
许能够成为很好的MS疾病的诊断指标。
MiRNA在不同的脱髓鞘疾病中都有分布 [33]，
区别各类 miRNA的作用将有助于了解不同的脱髓
鞘疾病的病理特征，也许能作为新的生化指标供诊
断使用。对 miRNA在调节靶向 mRNA的表达上进
一步进行功能分析，将有助于更好地了解各类脱髓
生命科学 第25卷304
鞘疾病的发病机制，并找到治疗疾病的新思路。
3.2　MiRNA与神经胶质瘤
MiRNA可通过抑制 OPC特异表达的促增殖基
因的表达，达到促进OL分化的目的。同时这也暗示，
miRNA的错误调节可能会利于神经胶质瘤的增殖。
特别是如果 OL表达的 miRNA抑制细胞增殖，它
们的缺失可能会创造出一个适宜肿瘤生长的环境。
实际上，在分析髓母细胞瘤样本时发现，与正常组
织相比，miR-219、miR-138和 miR-192在 OL中的
表达均下调 [34]。以上种种研究表明，将 OL中高表
达的 miRNA导入有活性的神经组织肿瘤中，特别
是那些 OPC-OL细胞系相关的肿瘤中，能够有效遏
制肿瘤进行性发展，甚至促使肿瘤退行。
4　总结与展望
MiRNA的发现使得我们对髓鞘形成过程中基
因调节网络的复杂性有了更深层次的知晓。要深入
理解 OLs的分化过程，需要更好地掌握 miRNA调
控 OLs分化的机制。随着认识的加深和研究方法的
发展，相信 miRNA的作用机制将逐渐得到更为详
细的阐明，这将为理解 OLs的分化发育方式和髓鞘
的形成过程提供新的线索，进而为脱髓鞘和神经胶
质瘤等疾病的治疗提供新的策略和思路。
[参　考　文　献]
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