全 文 ：第27卷 第10期
2015年10月
Vol. 27, No. 10
Oct., 2015
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2015)10-1225-07
DOI: 10.13376/j.cbls/2015170
收稿日期：2013-11-18
基金项目：国家自然科学基金项目青年基金项目(81100124)
*通信作者：E-mail: chips100@sina.com
核孔复合物与心肌分化、增殖及心脏疾病的研究进展
冯　京1,2，徐　亮1,2,3,4*
(1 同济大学医学院病理生理学系，上海 200092；2 心律失常教育部重点实验室(同济大学)，上海 200092；
3 同济大学附属东方医院心内科，上海 200120；4 同济大学医学遗传研究所，上海 200092)
摘　要：核孔复合物 (nuclear pore complexes, NPCs)是由约 30种核孔蛋白 (nucleoporins, Nups)组成的细胞
内最大的复合体。作为细胞核的“阀门”，NPCs的主要作用是调节细胞核与细胞质间的分子转运，可参与
基因表达调控等各种生理过程。心脏是维持机体新陈代谢最为重要的器官，越来越多的研究表明，NPCs不
仅参与了心脏正常生理过程如心肌分化、增殖等，也参与了许多病理过程如先天性心脏病 (congenital heart
disease, CHD)、房颤 (atrial fibrillation, AF)、心衰 (heart failure)等。现将对 NPCs在心肌分化、增殖及心脏
疾病等方面的进展作一综述。
关键词：核孔复合物；心肌分化；心肌增殖；心脏疾病
中图分类号：R541　　文献标志码：A
Relationship between nuclear pore complexes and myocardial differentiation,
proliferation and heart disease
FENG Jing1,2, XU Liang1,2,3,4*
(1 Department of Pathophysiology, School of Medicine, Tongji University, Shanghai 200092, China; 2 Key Laboratory of
Arrhythmias Ministry of Education of China, Tongji University, Shanghai 200092, China; 3 Department of Cardiology,
East Hospital, Tongji University School of Medicine, Shanghai 200120, China; 4 Institute of Medical Genetics, Tongji
University School of Medicine, Shanghai 200065, China)
Abstract: Nuclear pore complexes (NPCs), composed of multiple copies of around 30 different nucleoporins
(Nups), are among the biggest proteinaceous assemblies in the cell. Residing at the nuclear envelope, they function
as gatekeepers of the nucleus, performing the essential cellular role of mediating the exchange of molecules between
the nucleoplasm and the cytoplasm. The heart is the most important organ for metabolism. There are compelling
evidences indicating that NPCs participate in numerous physiological processes such as regulation of gene
徐亮，同济大学附属东方医院转化医学研究中心、心律失常教育部重点实验
室助理研究员。致力于研究心脏重大疾病的发病机制和治疗措施。研究兴趣为核孔
蛋白与心脏疾病，揭示了核孔蛋白特异调节离子通道的机制，阐明了作为物质进出
细胞核“闸门”的核孔蛋白对于维持细胞酸碱平衡稳态的作用，明确了组织稳态失
衡与疾病发生的因果关系，为人类相关疾病的转化医学研究提供了新的理论基础。
在 J Mol Cell Biol、Cell Res和 Curr Mol Med等 SCI杂志上发表研究论文和综述，获
得国内专利 3项，主持国家自然科学基金青年基金等项目，参与“973”、国家自然
科学基金重点项目等重大研究项目。
专题：心律失常 第27卷1226
真核细胞最显著的特征就是存在内膜系统
(endomembrane system)将细胞的亚结构分隔，各细
胞器的物质交流需要有转运“媒介”的参与。最
近有学者提出了细胞内“物流系统”(intracellular
logistics system)的概念，即将细胞内的各种转运介
质视为一个系统，精确地、有序地调节着细胞内各
种物质的转运。这包括细胞核与细胞质、细胞质之
间及细胞质与细胞外等各种转运过程 [1-2]。处于整
个“物流系统”核心的无疑就是细胞核与细胞质的
物质转运 (简称核质转运 )，而核孔复合物 (nuclear
pore complexes, NPCs)是细胞核与细胞质之间唯一
通道，对细胞内物质的转运起着十分重要的调控作
用 [3]。NPCs横跨核膜 (nuclear envelope, NE)，由约
30种核孔蛋白 (nucleoporins, Nups)组成，调控所有
大分子物质的核质转运，使得核内外的各类 RNA、
蛋白质等物质不断精确地、有选择地进出核，参与
或直接调控着诸如转录、复制、DNA损伤及修复、
细胞有丝分裂、基因组稳定性、细胞衰老及死亡等
各种重要的细胞进程 [3-5]，对细胞生长、存活及疾
病的发生都是十分重要的。
心脏是人体最重要、最特殊的器官，它的能量
需耗大，细胞内不断进行着各种物质转运及能量代
谢，以满足身体的正常活动需求。成熟的心肌细胞
是终末分化的细胞 [6]，为了满足心脏的特殊需求，
它们分化成了具有独特特征的一类细胞。而在心肌
分化过程及之后所行使的功能中，作为细胞内许多
进程的参与者及调控者的 NPCs，在这当中所起的
作用如何？它们是积极的参与者，还是被动的接受
者？本文将对 NPCs的结构功能，及它们在心肌分
化、增殖及心脏疾病等方面的研究进展作一综述。
1　核孔复合物NPCs的结构及功能
组成 NPCs的约 30种核孔蛋白 (表 1)可至少细
分为两类。第一类是结构支架 (structural scaffold)
核孔蛋白，如 Nup107/160复合物及 Nup205/188/93
复合物，它们牢固地镶入 NE内；第二类是外围元
件 (peripheral components)核孔蛋白，如苯丙氨酸 -
甘氨酸重复序列 (FG)核孔蛋白，共约 15种 [7-8]。
NPCs由八倍轴对称的结构 (eight fold-symme-
trical structure)组成，结构支架蛋白镶入 NE中，形
成中央通道 (central channel)，在细胞质侧有细胞质
环 (cytoplasmic rings)与 8个细丝 (filaments)结构相
连并延伸到胞质内，在核侧有核环 (nuclear rings)
与核篮 (nuclear basket)结构相连 (图 1)。这些环状
结构是 NPC基本结构单位，包含 8个同轴的轮辐
环 (spoke)，即膜环 (membrane rings)、内环 (inner
rings)、外环 (outer rings)各两个，内外环间还有连
接核孔蛋白 (linker nucleoporins)组成的环状结构，
这些环状轮辐的中心即为中央通道 [8]。NPCs结构
支架可与 FG核孔蛋白结合，而 FG核孔蛋白包含
FG重复的结构域，可形成滤网样结构，选择性地
与转运受体 (transport receptors)结合，参与选择性
转运的调节。外围的细丝结构也存在 FG重复的结
构域，提示也起着选择性转运的作用 [4]。
作为细胞内“物流系统”的重要组成部分，
NPCs最主要的功能就是参与细胞核与细胞质之间
的物质转运，小分子物质 (<60 kDa)以被动扩散为
主，大分子则以主动转运为主 [9]。几乎所有 NPC
的转运底物都有转运信号 (transport signals)：核定
位序列 (nuclear localization sequences，NLS)用于底
物转入核内，核输出序列 (nuclear export sequences，
NES)则用于底物转出细胞核，这些信号由含有特
异信号序列的转运因子识别。许多转运因子都属于
核转运蛋白家族 (karyopherin families)，包括输入蛋
白 (importin)和输出蛋白 (exportin)，它们都有一个 α-
超螺旋的结构 [9]。另一类重要的转运辅助因子是
GTP结合蛋白 Ran，这是调节大分子转运的关键。
核转运蛋白可与底物的 NLS 或 NES序列结合，也
能与 FG核孔蛋白及 Ran-GTP酶结合。底物入核循
环始于 NLS底物 -核转运蛋白复合体的形成，随后
复合体穿过 NPC到核内，核转运蛋白与 Ran-GTP
结合，使复合体解体。底物出核始于核转运蛋
白 -Ran-GTP二聚体与 NES底物结合，穿过 NPC
进入胞质，胞质中的 Ran-GTP酶降解 Ran-GTP，
使复合体分离。核内外 Ran-GTP浓度梯度差调控
着核转运的进行 [3, 9-11]。这样，NPCs通过严格调控
核质转运，进而维持细胞稳态及调控细胞各种生理
功能。
expression and are involved in multiple diseases such as congenital heart disease, atrial fibrillation and heart failure.
Here we review advances of NPCs in myocardium differentiation, proliferation and heart disease.
Key words: NPCs; cardiomyocyte differentiation; cardiomyocyte proliferation; heart disease
冯　京，等：核孔复合物与心肌分化、增殖及心脏疾病的研究进展第10期 1227
2　NPCs与心肌分化
心肌细胞是从中胚层细胞分化而来 [12]，分化
成熟的心肌细胞能量代谢旺盛、收缩功能良好，但
却极少增殖 [6]。这些特性的产生是如何被调控的，
干细胞是如何分化为心肌细胞的，目前还不是很清
楚。但最近的一些研究表明，NPCs在心肌的分化
过程中可能起着十分关键的作用。
Perez-Terzic等 [12]在诱导鼠胚胎干细胞 (embryonic
stem cell, ESC)分化为心肌细胞的过程中，发现 NPCs
表1 哺乳动物、秀丽隐杆线虫及酿酒酵母中所含核孔蛋白及其同源性
哺乳动物 秀丽隐杆线虫 酿酒酵母
Nup35 Npp-19 Nup53p
Nup37 – –
Nup43 C09G 9.2 –
Nup50 Npp-16 Nup2p
Nup54 Npp-1 Nup57p
Nup58/ 45 Npp-4 Nup49p
Nup62 Npp-11 Nsp1p
Nup75 Npp-2 Nup85p
Nup88 – Nup82p
Nup93 Npp-13 Nic96p
Nup96 Npp-10 Nup145Cp
Nup98 Npp-10 Nup145Np Nup100p Nup116p
Nup107 Npp-5 Nup84p
Nup133 Npp-15 Nup133p
Nup153 Npp-7 Nup1p Nup2p Nup60p
Nup155 Npp-8 Nup157p Nup170p
Nup160 Npp-6 Nup120p
Nup188 – Nup188p
Nup205 Npp-3 Nup192p
Nup214 Npp-14 Nup159p
Nup358 (Ran BP2) Npp-9 –
Sec13R Npp-20 Sec13p
Seh 1 Npp-18 Sehp
Pom121 – –
Gp210 Npp-12 –
Ndc1 Npp-22 Ndc1p
Tpr Npp-21 Mlp1p Mlp2p
RAE1 Npp-17 Gle2p
ALADIN – –
NLP1 (hCG1) – Nup42p
– Nup59p
– Nup116p
– Nup100p
– Pom134p
– Pom152p
经历了许多显著的变化。他们将胚胎干细胞 CGR8
分化为成熟的心肌细胞，利用场发射扫描电子显微
镜 (FESEM) 及原子力显微镜 (AFM)去观察剥离肌
膜的细胞核，发现成熟的心肌细胞与 ESC相比，前
者在核上的分布密度更大，深度更深；后者 80%
以上核孔的中央通道有致密物质 (dense material)，
但在成熟心肌细胞中这一比例仅为 25%左右。而
这种致密物质被认为是“中央转运蛋白 (central
transporter)”，参与物质进出核孔的转运。这些发现
提示，成熟心肌细胞的核孔较多，但物质的核质转
专题：心律失常 第27卷1228
运却更少；干细胞活跃的核孔数目有限，却能满足
旺盛的核质转运需求 [12]。在心肌肥大时，胚胎基因
重新表达，心肌细胞可能通过调整中央转运蛋白的
位置，以应对心肌肥大后核质转运需求的增加 [13]。
因此，NPCs结构的可塑性提供了一种机械学的基
础，使细胞能够适应正常状态下核转运的增加，也
能适应病理状态下核转运的增加。
在干细胞分化为心肌细胞时，NPCs的各成员
表达及分布有显著改变。在干细胞中几乎不含环孔
板 (annulate lamellae)，而成熟心肌细胞则恰恰相反，
环孔板含量明显增多。环孔板被认为是收集备用的
(spare)核孔蛋白 [14]，其在干细胞中含量低，提示干
细胞内处于备用状态的核孔蛋白更少，使得核膜上的
核转运功能达到最大。在 NPCs的各成员中，变化最
大的是 Nup98，它在成熟心肌细胞中明显增多 [12]。
在干细胞分化为心肌细胞时，参与转运的调节
因子及各种底物的转运也发生了显著改变。核转运
因子 Ran在细胞内弥散分布是细胞核质转运需求有
限的特征 [13]。在心肌细胞中用 Ran抗体免疫染色，
显示 Ran主要分布在细胞质中而细胞核上则较少；
相反，在干细胞中 Ran则主要局限于核上，这与核
转运旺盛是一致的。另外，在干细胞中，组蛋白
H1、NLS、心脏转录调节因子MEF2C及 p53等的
核转运增多，而这些因子对于心肌细胞的增殖、基
因表达的调节、基本蛋白和 DNA调控蛋白的核运
输等过程有重要的意义 [12]。
但是究竟是何种机制调控着干细胞分化为心肌
细胞，目前还不清楚。在这一过程中，NPCs经历
了结构变化及核内调控因子分布的改变，为了解心
肌细胞分化机制提供了基础。事实上，在肌肉及神
经的分化过程中，NPCs是参与其中的。
D’Angelo等 [15]的研究表明，NPCs组分发生
特异性改变，尤其是 Nup210，对肌肉及神经分化
是必需的。在增殖的成肌细胞及胚胎干细胞中
Nup210缺失，但在这些细胞分化时，Nup210则表
达增加并参与到 NPCs结构中。在 C2C12细胞分化
为肌细胞的模型中，利用 RNAi技术抑制 Nup210，
可阻断肌细胞生成，在干细胞分化为神经祖细胞的
模型中也得到相同结果。通过分析 Nup210敲低后
的全基因组基因表达谱及随后的细胞实验证实，两
个直接参与肌细胞生成及骨骼肌发育的基因——
Neu2和 GDF5，是 Nup210的下游靶点 [15-16]。 Lupu
等 [17]研究了Nup133等位基因功能失活的突变小鼠，
发现它们的神经祖细胞及胚胎干细胞在空间形态上
无明显异常，但却异常地保留了全能潜力，且不能
产生终末分化的神经元。另一项研究显示，在处于
分化时的胚胎干细胞中，过表达 importin α1并敲低
exportin α5 也可产生与Nup133突变相类似的表型 [18]，
提示 Nup133致神经元分化障碍的机制可能与转运
因子的改变有关。
这些证据提示，NPCs极有可能通过调节心肌
细胞分化及发育相关基因的表达，或改变与转运
相关的各类因子的水平，来调节心肌细胞的分化
及发育。
图1 核孔复合体(NPC)的结构示意图
冯　京，等：核孔复合物与心肌分化、增殖及心脏疾病的研究进展第10期 1229
3　NPCs与心肌增殖
以前的观点认为，心肌细胞是永久细胞，是不
增殖的。心肌损伤后，刺激炎症反应和产生成纤维
细胞，最终在损伤部位形成疤痕组织；但疤痕组织
不能收缩，却可致动脉瘤、再发心肌梗死、器官衰
竭等 [6]。因此，损伤的心肌细胞若能由新增生的心
肌细胞所取代，对患者来说获益最大。现在的很多
研究都主要集中于如何刺激内源的或移植的心肌祖
细胞再生为心肌细胞，但效果不佳 [19-20]。最近多项
研究表明，哺乳动物及硬骨鱼类的胚胎时期及出生
后很短时间内，心肌细胞仍有增殖能力 [6]。尽管尚
不知晓这种增殖是来源于心肌祖细胞还是心肌细胞
本身，但这仍说明在特定情况下，心脏可自我调控
心肌细胞的增殖能力，因此，研究这种调控的具体
机制就显得十分必要。目前已有证据表明，NPCs
应该起着关键的作用。
Drenckhahn等 [21]通过对小鼠的 X染色体连锁
基因突变，可选择性地致心肌细胞死亡。用这种方
法能使 12.5 d的胚胎心肌细胞减少约一半。该小鼠
胚胎心可通过未灭活的野生型等位基因补偿心肌细
胞的损失，恢复心脏的正常功能，提示小鼠胚胎心
具有增殖潜能。Porrello等 [22]最近研究了新生小鼠
心脏切除损伤的模型，他们切除了 1 d幼鼠约 15%
的左室心肌，3周后心室痊愈，未留疤痕，但对 7 d
的小鼠手术则会形成疤痕，这提示小鼠心脏的增殖
能力仅短暂地存在于新生鼠中，在出生后 7 d即丧失
这种能力。出生后心肌增殖能力的转变与细胞周期
调控基因表达的转变是一致的 [23]。2011年，Porrello
等 [24]报道miRNAs也参与其中，如 miRNA195负调
控心肌细胞的有丝分裂。
Kikuchi等 [25]对斑马鱼心脏增殖模型的研究表
明，在损伤周围再生的心肌细胞，降低了收缩基因
(contractile gene)的表达，并增加了转录调控因子基
因 gata4等的表达，后者是在胚胎心发育时所必需
的。透射电子显微镜及肌节染色提示，再生心肌的
肌节结构更加紊乱。
对这些结果较为合理的解释是，在心肌细胞分
化成熟的早期，它们还是具有潜在的增殖能力的，
而完全成熟后则丧失这一潜能；心肌若要恢复这种
增殖能力，需有外在刺激如损伤，或内在调控因子
表达改变等因素，这时心肌细胞发生“去分化
(dedifferentiation)”，如降低收缩蛋白的表达、增加
胚胎时心脏发育相关基因表达等，使心肌细胞获得
类似于胚胎心的形式，从而进行增殖 [12]。因此，心
肌分化成熟的早期可能是其分化及增殖能力调控的
关键阶段。研究心肌细胞去分化的分子机制，对以
后调控心肌去分化及增殖是十分必要的。而心肌细
胞增殖时，细胞周期调控基因如 gata4及 miRNAs
等的表达增加是需要 NPCs参与转运的 [9, 26]；且在
干细胞分化为心肌细胞时，NPCs也经历许多适应
性的变化。所以，在心肌细胞去分化及增殖等过程
中，NPCs可能起着重要的调控作用。
事实上，NPCs也参与细胞周期调控。Chakra-
borty等 [27]和Murray[28]研究了多种细胞的周期调控
实验，发现在有丝分裂早期，Nup96的量不但没有
倍增，反而是下降的。过表达 Nup96，可延长 G1
或阻止 G1/S转换。在 Nup96
+/-的杂合子小鼠中，多
种细胞增殖加强，可使加快 G1进程的细胞周期蛋
白 D3 (cyclin D3)和细胞周期蛋白依赖性激酶 6
(cyclin-dependent kinase 6, CDK6)表达增加，并且
Nup96可调控某些细胞周期依赖的 mRNAs在核内
外的分布，如 Cyclin D3、L32和 ICAM-1，这些都
是细胞周期的关键调控因子。这说明 Nup96可通过
调节细胞周期关键蛋白及 mRNAs的核内外转运，
从而参与细胞周期的调控。
2009年，Bergmann等 [29]研究表明，人一生中
有 50%的心肌细胞发生更新，而心肌细胞数量却
无明显变化，因此，在心脏中，凋亡途径可能起着
关键性作用。 Singer等 [30]研究肝癌细胞时，发现
Nup98可与 p21 mRNA结合，使后者降解减少；而
p21是 p53的靶基因，参与凋亡的调控 [31]。因此，
Nup98可通过 p53/p21途径正向调控细胞凋亡 [30]。
在许多血液系统恶性疾病中，如急性髓性白血病、
骨髓增生异常综合征、急性淋巴细胞白血病等，
Nup98融合基因编码的融合蛋白保留了 Nup98的 N
末端，这种融合蛋白可抑制造血前体细胞的分化，
增加造血干细胞及祖细胞的自我更新，为恶性转化
提供潜在的机制 [32]，提示 Nup98可能是细胞周期
调控的关键因素。在成熟心肌细胞中，Nup98的含
量较干细胞明显增多 [12]，因此，Nup98可能在心肌
细胞中通过调控细胞周期，从而影响心肌细胞的增
殖及凋亡。
综上所述，在心脏发育成熟过程中，NPCs可
能是通过改变自身成分的表达或结构组成，或调控
细胞周期关键因子及 RNAs在核内外的分布，来影
响心肌细胞的增殖能力。
专题：心律失常 第27卷1230
4　NPCs与心脏疾病
上述研究表明，NPCs参与心肌细胞的诸多生
理过程，如核质转运、心肌分化、发育及增殖等，
因此，NPCs的组成成分异常或结构变化可能会导
致许多诸如心肌细胞转运状态、心肌功能、心脏发
育等心脏生理进程的改变，从而产生各类心脏疾病。
这点在最近的多项研究中也得到证实。
Zhang等 [33]通过研究一个大的常染色体隐性
遗传房颤 (AF)伴幼年猝死的家系发现，Nup155突
变可致 AF。Nup155-/-纯合子突变小鼠在胚胎时期
即死亡，提示 Nup155对胚胎的发育至关重要；
Nup155+/-杂合子突变的小鼠表现出 AF表型，但
Nup155突变致 AF的具体机制还不是很清楚，推测
与热休克蛋白 70 (heat shock protein, Hsp70)有关。
在 Nup155+/-杂合子突变的小鼠中，Hsp70 mRNA
出核及 Hsp70 蛋白入核存在障碍 [33]。Hsp70敲除的
小鼠心肌细胞表现出钙瞬态下降的延迟及肌浆网钙
含量降低，从而使得动作电位时程减少 [34]。因此，
Nup155可能是通过调节 Hsp70 mRNA及其蛋白，
或心房其他重要蛋白的运输，间接调控钙处理蛋白
和离子通道的成熟及运输，从而导致 AF[33]。还有
研究表明，缺少 Nup155可影响 NE的形成，延长
或阻断有丝分裂，长期将致心肌细胞凋亡及心脏纤
维化，从而可引起并维持 AF[35]。
内脏异位 (heterotaxy, Htx)是一种严重的先天
性心脏病，表现为心脏和腹腔脏器的异位畸形 [36]。
Fakhro等 [37]通过对 262 名 Htx患者及 991名对照
人群的基因型分析发现，有 7个基因拷贝数变异
(CNVs) 显著，其中包括 Nup188。他们在非洲爪蟾
胚胎时期敲低 Nup188的表达，可得到类似于 Htx
的表型，这说明 Nup188对胚胎，尤其是心脏等的
发育起关键作用。
Tarazon等 [38]研究了心衰时核质转运功能及
NPCs各成分的表达变化情况。他们分析了缺血性
心衰 (ICM，n = 52)及扩张性心衰 (DCM，n = 36)
这两种病因心衰患者标本共 88份，以及正常对照
标本 9份。对比正常组，ICM组的 NPCs各成分中，
NDC1、 Nup160 和 Nup153 显著增高；DCM 组的
NDC1、Nup160、Nup153 及 Nup93 也显著增高。
他们通过超声心动图还发现，在心衰患者中，高表
达水平的 Nup160与心室功能改善是相关的，提示
高表达Nup160可能是心衰患者代偿的一种机制 [38]。
而 Cortes 等 [39]的研究也表明，在 ICM及 DCM患
者中，他们的心肌细胞核及核仁显著增大，Nup62
表达水平也显著增高。参与转运的 exportin、importin、
RanGAP1 及RaGAP1u等因子也发生了显著的变化 [16]。
作为核质转运的核心，NPCs可通过改变自身
成分或结构，调节物质进出细胞核，从而调控基因
表达等过程。以这种方式，NPCs可参与或直接导
致各种心脏疾病，如房颤、先天性心脏病、心衰等，
这为心脏疾病发病机制的研究提供了新的思路。
5　小结
NPCs是物质进出细胞核的“阀门”，作为细胞
内“物流系统”的核心，可通过调控核质转运，从
而调控细胞许多重要进程，对心肌的分化、增殖及
心脏疾病发生都有重要意义。相信随着研究的深入，
会发现更多的心脏生理及病理过程与 NPCs相关，
若能揭示 NPCs在这些过程中所起的作用及具体的
分子机制，将可能对心脏疾病的诊断及治疗提供新
的手段。
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