全 文 ：第27卷 第9期
2015年9月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 27, No. 9
Sep., 2015
文章编号：1004-0374(2015)09-1160-08
DOI: 10.13376/j.cbls/2015160
收稿日期：2015-02-28； 修回日期：2015-03-27
基金项目：国家自然科学基金项目 ( 8 1 3 7 2 5 9 1，
81321091)；国家高技术研究发展计划(“863”项目)
(2012AA020206，2014CBA02001，2014BAI09B00)
*通信作者：E-mail: zhaoxh@cicams.ac.cn；Tel: 010-
67709015
PURA基因的结构与功能研究进展
李　薇，郭志敏，赵晓航*
(中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室，北京 100021)
摘　要：富含嘌呤元件结合蛋白 α (purine-rich element binding protein alpha, PURα)基因编码富含嘌呤的
DNA和 RNA结合蛋白。PURα在进化过程中高度保守。PURα蛋白既能直接或间接与 DNA结合发挥转录
因子的作用，促进或抑制下游基因的转录，也能通过与 mRNA结合并影响其转运和翻译。PURα的结构变
异与神经系统发育和 HIV感染等多种疾病相关。近年发现 PURα的结构和功能变异也与肿瘤发生发展相关。
PURα通过影响 DNA损伤修复而影响肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。作为转录因子，PURα影响肿瘤相关
基因的表达。PURA基因突变和 PURα蛋白结构变异与肿瘤发生及肿瘤耐药性相关。
关键词：PURα；转录因子；肿瘤发生；RNA结合蛋白
中图分类号：Q291；R730.231 文献标志码：A
Advances in the structure and function of PURA gene
LI Wei, GUO Zhi-Min, ZHAO Xiao-Hang*
(State Key Laboratory of Molecular Oncology, Cancer Institute and Hospital,
Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100021, China)
Abstract: Purine-rich element binding protein alpha (PURα) is a ubiquitous multifunctional protein that is strongly
conserved throughout evolution. PURα binds directly or indirectly to DNA and functions as transcription factor; in
addition, PURα binds to mRNA to influence its transport and translation. The structural variation of PURα is
involved in a variety of diseases including the nervous system development and HIV infection. Recently research
found that the structural and functional variation of PURα is related to the development of tumor. PURα can affect
cancer cell DNA damage repair system and influence the sensitivity to chemotherapy drugs. As a transcription
factor, PURα influence tumor associated gene expression. PURA gene mutation and variation of PURα can affect
tumorigenesis and tumor resistance to drugs.
Key words: PURα; transcription factor; tumorigenesis; RNA binding protein
转录因子 (transcription factor, TF)是一种具有
特殊结构、行使调控基因表达功能的蛋白质分子，
能与被调控基因 5′端上游特定序列 (DNA motif)专
一性结合，保证目的基因以一定强度在特定时间与
空间表达。转录因子与 RNA聚合酶 II形成转录起
始复合物，共同参与转录起始过程。多数转录因子
结合 DNA前需要通过蛋白质 -蛋白质相互作用形
成二聚体或多聚体，通过与所调控基因 5′端上游特
定序列 DNA的直接结合，或通过蛋白质 -蛋白质
的相互作用间接与该区域 DNA结合而调控基因转
录 [1]。PURα (purine-rich element binding protein
alpha)是 PUR蛋白家族成员之一，能结合单链或双
链 DNA或 RNA，从而在 DNA复制和转录与 RNA
翻译过程中发挥重要作用 [2]。PURα是个多效的转
录因子，可以与特定的 DNA或 RNA序列直接结合，
形成多聚体复合物，或通过蛋白质 -蛋白质相互作
李　薇，等：PURA基因的结构与功能研究进展第9期 1161
用与其他转录因子结合，间接促进或抑制转录因
子与特定基因启动子结合，发挥转录激活或抑制
作用。研究表明，转录因子 PURα与包括脑肿瘤在
内的多种肿瘤的发生发展密切相关 [3]。本文主要综
述 PURA基因的结构与功能，以及 PURα的表达和
变异与神经系统疾病和肿瘤的关系。
1　PURA基因的结构
PURA基因编码富含嘌呤元件的 DNA和 RNA
结合蛋白 PURα，广泛存在于多种生物中，在进化
过程中高度保守。PURA基因位于染色体 5q31，长
11 640 bp。PURA基因编码 322个氨基酸，蛋白质
相对分子质量为 34.911 × 103，主要定位于细胞核，
部分定位于细胞浆和线粒体 [4]。1990年，在 HeLa
细胞中发现了 c-MYC基因上游 1.6 kb富含嘌呤的
DNA复制起始区结合蛋白 PURα [5]；后续研究也证
实 PURα与富含嘌呤重复序列 (GGN) n的 DNA或
RNA单双链寡核苷酸具有高度亲和性，可特异性
地与某些基因启动子结合，形成多聚体复合物；还
可以通过与其他转录因子结合而调控基因转录。研
究发现，PURα可以与小鼠髓磷脂碱基因的启动子
结合，调节该基因的转录 [6]。
PURA基因编码一个由 DNA结合结构域、富
含甘氨酸的 N端结构域和富含谷氨酸 -谷氨酰胺的
C端结构域组成的蛋白 PURα。PURα的 DNA结合
结构域包括 3个重复的富含芳香族氨基酸残基的
class I和 2个重复的富含亮氨酸的 class II，其中
class I为碱性区域，class II为酸性区域，该结构域
在进化中高度保守 [7]。三维晶体结构分析发现，
PUR蛋白的 DNA结合结构域包括 3个重复区域
(PUR repeat I、PUR repeat II、PUR repeat III)， 每
个 PUR repeat结构包括 1个 β片层和 1个称为旋转
折叠的 α螺旋，其中 β片层位于 PUR repeat结构域
表面，负责与核酸结合。在旋转结构中，其他的部
分参与蛋白质与蛋白质的相互作用。其中，PUR
repeat I和 PUR repeat II形成了分子内蛋白质与蛋
白质间的连接，PUR repeat III可以与第二个 PUR
蛋白结合。PURα蛋白 C端和 PUR repeat III的 α螺
旋对于 PURα与其他蛋白质间的相互作用具有重要
作用 [3]。PURα能特异性结合富含鸟嘌呤的核苷酸
序列，即特异性地与鸟嘌呤核苷酸碱基结合而不是
与鸟嘌呤核苷酸的糖或磷酸盐结合。因此，PURα
与 DNA和 RNA都能结合，并扰乱 G碱基的配对，
使局部 DNA双链分离。PURA基因在进化中高度
保守。例如，人类的PURA基因编码 322个氨基酸 [4]，
而小鼠的 PURA基因编码 321个氨基酸，人与小鼠
PURα蛋白仅差两个氨基酸，其中小鼠 PURα蛋白
质序列与人的 PURα蛋白质序列相比，缺失第 44
位甘氨酸；人的 PURα蛋白第 306位是丙氨酸，而
在小鼠中为苏氨酸 (图 1)，并且人与小鼠 PURα蛋
白的三维结构一致 [8-9]。
PURα属 PUR家族蛋白之一。PUR家族包含
PURα、PURβ和两种不同亚型的 PURγ蛋白，其中
PURα编码基因位于染色体 5q31，PURβ编码基因
位于 7p13，PURγ编码基因位于 8p11，它们都能结
合 DNA和 RNA[10]。PUR家族蛋白具有共同结构特
征，其 DNA结合结构域都包含三个重复区域和富
含甘氨酸 (G)的 N端结构域。PURα N端结构域的
58个氨基酸中 50%为甘氨酸。PURγ N端结构域
57个氨基酸中仅有 13个为甘氨酸。PURα的 C端
有一个谷氨酰胺残基 (Q)和一个富含谷氨酸 (E)-天
冬氨酸 (D)的结构域。PURβ的 C端缺乏 Q残基，
但是 N端包括 E-D结构域。PURγ缺乏 Q残基和富
含 E-D的结构域 [3]。而 Q残基和富含 E-D的结构
域对于 PURα与其他蛋白的结合非常重要，所以本
文选择 PURα作为对象，讨论 PURα与 DNA复制
与损伤修复、转录、信使核糖核蛋白 (messenger
ribonucleoprotein, mRNP)转运和翻译的关系。
7~53aa：N端；53~282aa：DNA结合区域；282~322aa：C端；小鼠中缺失第44位甘氨酸，306位是为苏氨酸。
图1 PURα蛋白质结构(参考[7])
生命科学 第27卷1162
2　PURA基因的功能
2.1　与启动子区DNA序列结合参与转录调控
PURA基因编码一个可与 DNA和 RNA结合的
多功能蛋白质 PURα，参与 DNA复制起始、转录
调控和 mRNA翻译。在执行 DNA复制起始和转录
调控功能时，PURα首先打开 DNA双链结构，然
后结合到靶区域的单链 DNA上。PURα既能与线
性 DNA结合，也能与超螺旋 DNA结合；而 PURα
蛋白 C端对维持线性 DNA的稳定性非常重要。
作为转录激活因子，PURα与特异性的单链
DNA结合，影响 DNA复制起始，促进特定基因转
录 [11]，如促进编码 TNF-α、髓鞘碱性蛋白质、β-整
合素、胎盘催乳激素、TGFβ-1、神经元特异性
FE65蛋白和 PDGF-A蛋白等基因的转录。在人乳
腺癌 ERBB2阳性细胞中，通过启动子区域特异结
合蛋白质捕获与质谱分析，鉴定了该区域 PURα、
Ku70、Ku80、核仁素以及 hnRNP K等结合蛋白，
这些蛋白质在启动子区域形成一个多聚体，促进
ERBB2 在乳腺癌中过表达，并且在人乳腺癌
MCF-7和乳腺导管瘤 BT-474细胞中得到进一步验
证 [12]。同样，PURα也可以与胰岛素基因启动子区
域富含嘌呤的特定序列结合而促进胰岛素表达 [13]。
PURα不仅促进基因的转录，也参与 DNA的复制，
PURα可以与鼠醛缩酶 B启动子区域的多聚嘌呤片
段结合，参与醛缩酶基因的复制。在一个长 DNA
片段的双螺旋结构中，多聚嘌呤片段是不稳定的，
而 PURα可以维持多聚嘌呤片段单链的稳定性。如
果将多聚嘌呤片段从 DNA复制的起始部位敲除，
就可以降低 DNA的复制活性。免疫沉淀也显示，
多聚嘌呤片段缺失后不能检测到 PURα与 DNA的
结合，这就说明多聚嘌呤片段和 PURα对于醛缩酶
基因复制起始有重要作用 [14]。
PURα蛋白也可以作为转录抑制因子，负向调
控特定基因的转录，如 PURα参与 α-actin、淀粉样
蛋白前体 (amyloid-β protein precursor, AβPP)、CD43、
α-肌球蛋白质、fas和生长抑制素等基因的负向调控。
通过染色质免疫共沉淀分析发现，PURα直接与淀
粉样蛋白前体基因的启动子结合，降低启动子的活
性，从而负向调节该基因的转录；然而，PURα不
仅仅通过一种机制调节 AβPP的表达，PURα可以
直接下调转录因子 E2F-1，也可以与 E2F-1的伴侣
分子 Rb相互作用，竞争性地抑制 E2F-1对 AβPP
启动子的正向调节 [15]；PURα和 PURβ与 α-肌球蛋
白基因第一内含子区域内富含嘌呤的负调控
(purine-rich negative regulatory, PNR)元件的正义链
结合，在基因上游调节序列存在条件下抑制报告基
因的活性，但是不能改变 α-肌球蛋白基因启动子
的活性 [16]。在慢性粒细胞白血病 K562细胞活化的
过程中，不均一核糖核蛋白 K (heterogeneous nuclear
ribonucleoprotein K, hnRNP-K)与 PURα蛋白共同结合
到 CD43基因的启动子上，其中，PURα在启动子
上的结合区域位于 hnRNP-K结合区域的上游，两
者协同抑制 CD43基因的转录 [17]。
2.2　与转录因子相互作用参与转录调控
PURα蛋白是个多效的转录因子，可以直接与
识别的 DNA或 RNA序列结合，形成多聚体复合物，
调控靶基因的表达，也可以通过蛋白质 -蛋白质相
互作用与其他转录因子结合，间接促进或抑制转
录因子与特定基因的启动子结合，发挥转录激活
或转录抑制的作用。例如，PURα蛋白可以与 RB、
E2F1、Sp1、YB1、cyclin T1/Cdk 9 和 cyclin A/Cdk
2等调节蛋白结合而发挥转录调控作用 [18-20]。研究
发现，组蛋白 H1可以和许多调节因子结合，负向
调节特异基因的表达。通过构建表达 H1.2 (H1的亚
型 )的细胞系，用来纯化与 H1相互作用的蛋白质。
结果显示，H1.2可以稳定地与辅助因子和核糖体蛋
白结合形成复合物，从而显著抑制 p300介导的基
因转录。H1.2复合物中除了包括 H1.2和 p53的直
接相互作用，还存在 YB1和 PURα两个转录因子
的间接相互作用；H1.2复合物对基因表达的抑制作
用反过来还会抑制p300介导的基因的乙酰化。另外，
染色体共沉淀和 RNA相互作用分析进一步证实，
PURα可以与 YB-1转录因子和组蛋白 H1.2相互作
用，共同抑制 BAX基因的转录 [21]。
在人肺成纤维细胞中，PURα/β和 YB-1转录
抑制因子相互作用，参与调节血清反应因子 (serum
response factor, SRF)与 DNA结合的活性，以及磷
酸化 Smad 3 (p-Smad3)转录激活子与 DNA结合的
活性。在非增殖状态的纤维细胞中，PURα可增强
活化前 SRF与 SMα A基因核心启动子结合的稳定
性，而 PURβ发挥相反的作用，可以破坏 SRF-
DNA的相互作用。在成纤维细胞分化的早期，通
过形成不稳定的 p-Smad3/MRTF-A (myocardin-related
transcription factor-A)/PURβ复合物，促进 PURα与
SRF复合物的解离，降低了 SMα A基因的转录；
而在成熟的成纤维细胞中，p-Smad3/MRTF-A/PURβ
复合物中的 PURβ被 PURα取代，促进 SMα A的转
李　薇，等：PURA基因的结构与功能研究进展第9期 1163
录。然后，PURα和 YB-1共同发挥分子伴侣的作用，
促进 SMαA的 mRNA出核 [22]。
2.3　与RNA结合调控mRNA转运和翻译
PURα蛋白可以通过与特定基因的 mRNA直接
结合，参与该基因 mRNA的出核转运，也可以通
过与其他转录因子结合而调节 mRNA的翻译。
PURα作为一种中间分子，募集多种与 mRNA转运
和翻译相关的蛋白质，参与 mRNA的转运和翻译。
例如，染色体 9开放阅读框 10蛋白质 (chromosome
9 open reading frame 10, C9orf10)包含 RNA结合结
构域。C9orf10在胚胎期表达，而 PURα在小鼠出
生 5 d后表达；在成年小鼠中，C9orf10在大脑海
马区、大脑皮层和小脑中表达，而 PURα表达受到
抑制；C9orf10阳性的细胞免疫反应PURα也为阳性。
这些结果说明，C9orf10和 PURα在脑组织存在相
互作用，影响与脑发育相关基因的 mRNA转运和
翻译 [23]。在神经元细胞中，PURα参与 RNA的出
核和胞浆信使核糖核蛋白质 (messenger ribonucieo-
protein, mRNP)复合物在胞浆中的转运。在神经元
树突中，脆性 X智力低下蛋白 (fragile X mental
retardation protein, FMRP)通过与 PURα相互作用而
调节 mRNA转运和翻译 [3,25]。果蝇中 PURα功能检
测发现，在卵子发生过程中，早期卵母细胞中有
蛋白质的积累，纯化的蛋白质中 mRNP复合物中
鉴定到了 PURα蛋白的存在，所以在果蝇卵母细
胞中 PURα可以调控 mRNP的出核及其在胞浆中
的转运 [24]。
3　PURα结构变异与疾病
PUR家族蛋白的缺失、突变和畸变与人类疾
病密切相关。PUR家族蛋白在骨髓来源的细胞发育、
肌肉发育和脑发育，以及将 mRNA运输至神经元
树突等的过程中发挥重要作用。迄今，发现 PUR
家族蛋白结构和功能异常与包括早衰、X染色体脆
性综合征、智力障碍以及肿瘤等疾病密切相关。
3.1　PURα与神经系统发育和疾病
PURA基因变异与中枢神经系统发育异常和退
行性病变相关。研究表明，PURα对基因组稳定性
和特定器官的基因表达 (如免疫系统或中枢神经系
统特定细胞 )具有重要的作用。中枢神经系统的神
经元和胶质细胞只有树突部位离细胞核较远的地方
才能对外界信号做出快速反应。因此，这些细胞中
存在一套有效的 mRNA运输和翻译系统，能在远
离细胞核的特定位置进行蛋白质的翻译，而 PURα
在这一转运系统中发挥着重要作用。脆性 X智障基
因 (fragile X mental retardation gene, FMR1)是导致
X染色体脆性综合征的主要致病基因，能引起染色
体不稳定和编码蛋白的缺失。FMR1的编码蛋白
FMRP作为一个 RNA结合蛋白在神经元中同样与
mRNA转运相关。在神经元细胞内存在 mRNA-
PURα和 FMRP相互作用以及 mRNA转运相关的非
编码 RNA。小鼠中 PURα能与脑基质 RNA(brain
cytoplasmic RNA, BC1 RNA)结合，BC1 RNA为非
编码 mRNA，参与神经元树突 mRNA的转运 [26]；
人类 PURα能与小鼠 BC1 RNA的同源物 BC200
RNA结合。BCl和 BC200均参与神经元突触中
mRNA的靶向翻译过程。尽管 FMRP和 BC1均涉
及 mRNA的特定位点翻译，但研究发现 FMRP与
它的靶 mRNA之间的相互作用不依赖 BC1的存在，
说明两者在翻译过程中是单独发挥作用的。由于
PURα与 FMRP和 BC1 mRNA均会发生作用，所以，
PURα可能会与不同的因子结合而调节不同的
mRNA翻译，在神经元树突中 FMRP通过与 PURα
相互作用而发挥调节 mRNA转运和翻译的功能，
影响神经元和胶质细胞对外界刺激的反应 [3,25]。
常见神经系统遗传病，如额颞叶退化和肌萎
缩侧索硬化症等，含有 9号染色体开放阅读框
G4C2核苷酸六聚体重复性扩增， 在 RNA降解过程
中形成 RNA聚集体 (RNA foci)。RNA聚集体可募
集 RNA结合蛋白，其中包括 PURα等的 RNA结合
蛋白和不均一核糖核蛋白 (heterogeneous nuclear
ribonucleoprotein, hnRNPs)相互作用，RNA结合蛋
白和 hnRNPs对 RNA聚集体的隔离可影响 RNA的
加工，产生细胞毒性，并改变目的基因的表达 [27]。
对 4例严重神经发育迟缓和学习障碍家系中同
一家庭的三代个体 (family trios)遗传物质开展了全
外显子测序分析，发现了 PURA基因新的突变 (de
novo mutation)位点，该突变是导致严重神经发育
迟缓和学习障碍的因素之一。在 4个患病个体中，
发现影响 PURα蛋白表达的突变包括两种不同的移
码突变——缺失突变和错义突变 (图 2)。模式动物
研究提示，PURα是一种高度保守的在脑发育中具
有重要功能的蛋白质。PURA基因的 de novo杂合
子突变在人类中的表型尚未确定，但与中度和严重
的神经系统发育迟缓和学习能力缺陷有关。PURA
基因与神经系统发育迟缓和学习障碍等疾病之间直
接的关系，提示一种基因型和表型间的相关性；另
外，扰乱 PURα蛋白中的 PUR repeat III结构域可
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能导致更严重的表型改变 [28]。
无 PURα蛋白活性的转基因小鼠，出生后大脑
发育受抑制。PURA-/-小鼠出生时正常，但 2周后
出现神经系统紊乱，4周后小鼠死亡。PURA-/-小鼠
的大脑皮层、海马区和小脑部位的细胞很少，前体
细胞增殖减少。PURA+/+小鼠，在出生 5 d小脑发
育重要阶段，PURα和 Cdk 5在体细胞和浦肯野细
胞树突部位表达水平很高；而在 PURA-/-小鼠中，
PURα和 Cdk 5在体细胞和浦肯野细胞树突中部表
达。因此，PURα参与出生后小鼠大脑发育，在脑
发育中具有重要功能 [29]。
3.2　PURα与肿瘤
PURA基因位于 5q31，染色体 5q31区域的基
因包括几种白介素和早期生长反应基因 -1 (early
growth response protein 1, EGR-1)，可以编码多种细
胞因子； PURA基因距离 EGR-1基因大约 1 Mb。
荧光原位杂交技术分析发现，骨髓增生异常综合征
(myelodysplastic syndrome, MDS)中 PURA与 EGR-1
发生多种形式的易位，而MDS具有很高的频率进
展为急性髓细胞性白血病 (acute myelocytic leukemia,
AML)。当一条 5号染色体长臂发生缺失时，如果
没有另外的遗传变异，发生MDS并导致 AML的
几率很低；而 5q31缺失联合 5q31的其他变异或其
他位点的 PUR基因突变，如 PURB，则发生MDS
并导致 AML的几率显著增加 [30]。在原始神经外胚
瘤、松果体母细胞瘤和颅内室管膜瘤等神经系统肿
瘤中也伴有 5q31染色体修饰改变 [3,25]。
PURα蛋白是核基质的成分，与雄激素依赖的
前列腺癌细胞相比，PURα在非雄激素依赖的前列
腺癌细胞中表达降低，并且在非雄激素依赖的前列
腺细胞中过表达 PURα可以抑制细胞的增殖 [31]。在
非雄激素依赖的前列腺细胞中过表达 PURα可以诱
导应激反应通路相关基因的表达和细胞分化相关基
因的表达，并且这些基因受雄激素调节。因而，
PURα也参与雄激素受体调节通路。雄激素受体 (AR)
的表达在前列腺癌 (PC)中有重要的作用。在癌症
和转移性疾病中 AR表达增加，当 PURα表达或者
活化后可以降低 AR的转录水平；并且，过表达
PURα的非雄激素依赖的前列腺癌细胞 PC3注射小
鼠后，触诊没有明显的肿瘤，而表达空载的 PC3细
胞注射小鼠 7周后可以检测到明显的肿瘤生长。所
以，PURα在非雄激素依赖的前列腺癌中具有抑制
肿瘤的作用。因此，调节 PURα的表达可以作为治
疗非雄激素依赖的前列腺癌的靶点 [32]。
PURα蛋白在不同的肿瘤中具有不同的作用。
顺铂通过与 DNA相互作用而引起 DNA的交联，引
发细胞周期检查点信号通路激活，最终导致细胞凋
亡。大多数肿瘤对顺铂是敏感的，然而在治疗过程
中由于突变或表观遗传修饰的原因会导致最初对顺
铂敏感的细胞产生对顺铂的耐药性；另外，由于
PURα参与 DNA复制叉位置双链 DNA损伤修复和
细胞内对 DNA复制压力的反应，及 DNA同源重
组修复，也会导致细胞产生对顺铂的耐药性。
缺失 PURα蛋白的小鼠胚胎成纤维细胞 (mouse
embryo fibroblast, MEFs)经顺铂处理后，DNA双链
断裂标志分子磷酸化组蛋白 2A变异体 (histone
family 2A variant, H2AX)增加。在缺失 PURα蛋白
和存在 PURα蛋白的MEFs细胞中，转染一个对顺
铂敏感的报告质粒，比较经过顺铂处理后两种细胞
中质粒活性的恢复能力，发现 PURα缺失后质粒活
性降低，同时该细胞非同源末端连接修复的能力受
损 [33]。在人胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、前列腺癌
和宫颈癌细胞中的研究发现，用 siRNA抑制 PURα
的表达，检测顺铂处理后细胞存活和集落形成，发
现这两种细胞对顺铂的敏感性增加，提示 PURα可
能是通过与 DNA结合，保护 DNA免受这些具有
箭头代表患病个体中，PURα蛋白表达的突变位点。
图2 PUR的突变位点(参考[28])
李　薇，等：PURA基因的结构与功能研究进展第9期 1165
遗传毒性的化学试剂的影响。另外，PURα在非同
源末端连接修复系统中发挥重要的作用，提示
PURα也可以在 DNA损伤后募集 DNA损伤修复蛋
白，参与 DNA的损伤修复。不同细胞中，PURα
敲降所引起的顺铂敏感性增加的程度不同。一些对
顺铂耐药的细胞，采用 siRNA敲降 PURα后对顺铂
的敏感性显著增加；而顺铂敏感的细胞，敲降
PURα对顺铂的敏感性影响不大。这有可能会为治
疗对顺铂耐药的肿瘤提供一种新的方案 [33]。
卵巢癌是一种恶性疾病，在疾病病因学中卵巢
上皮具有重要作用。为了鉴定在卵巢癌发生过程中
一些基因的变化，使用 6种小鼠卵巢上皮 (mouse
ovarian surface epithelial, MOSE)细胞系和人卵巢癌
体外模型进行全基因的转录分析，结果发现 20个
表达上调的基因中有 10个基因参与卵巢的形成。
有 20%异常表达的基因与细胞外的成分有关；同
时还鉴定到 PURA基因与细胞内肿瘤的形成有关，
这为卵巢癌诊断和靶向治疗提供了新的资源 [34]。
3.3　PURα变异与其他疾病
单核细胞中某些 microRNA可以抑制 PURA基
因 mRNA的翻译，使单核细胞不易被 HIV-1感染。
研究发现，PURα蛋白参与人免疫缺陷病毒 1 (HIV-1)
复制调节，通过与病毒 TAR RNA结合而增强病毒
基因的转录。靶向 PURA基因的 miRNA调控依赖
于分化的单核细胞 /树突状细胞 (dendritic cells,
DCs)对 HIV-1感染的敏感性。在单核细胞中，转
染该 miRNA抑制剂，促使 PURA基因表达，进而
促进了 HIV-1感染，提示宿主抑制 PURA基因表达
的microRNA有助于单核细胞抵抗HIV-1的感染 [35]。
杆状病毒 VP1054蛋白和细胞中与富含嘌呤的
核苷酸结合蛋白 PURα具有相似的序列和功能。研
究显示，基因可以从宿主转移到杆状病毒。多核病
毒 vp1054基因的缺失可以阻止病毒从细胞到细胞
的传递。VP1054蛋白是病毒 DNA核衣壳合成所必
需的。在病毒基因组中遗传元件包括重复的 GGN
三聚体基序，GGN三聚体基序是 PURα蛋白结合
的靶序列。富含 GGN的序列不均匀地分布在病毒
基因组中，VP1054可以识别 GGN序列。一些病毒，
如 HIV-1和人 JC病毒 (JCV)利用宿主 PURα蛋白，
而杆状病毒可以编码 PURα样蛋白 VP1054，VP1054
对于病毒的复制非常重要 [36]。
PURα也是一种 RNA结合蛋白，但其作为
RNA结合蛋白如何在疾病中发挥作用并没有明确
的报道。目前已有成熟的方法用于研究 RNA结合
蛋白与疾病的关系。例如，在肌肉分化过程中，线
粒体 DNA (mtDNA)编码蛋白质表达水平升高，而
mtDNA拷贝数或转录本并无显著上升。通过紫外
交联免疫沉淀和交联免疫共沉淀测序技术 (CLIP-
seq)分析发现，在成肌细胞 C2C12分化中，microRNA
(miR-1)和 Ago2相互作用增强线粒体蛋白质的翻
译 [37]。多能干细胞或者一种细胞逆分化成另外一种
类型的细胞过程中需要特异性的转录因子调节。抑
制单一的一个在正常脑发育过程中通过 miR-124发
挥作用的 RNA结合蛋白质——多嘧啶序列结合蛋
白质 (polypyrimidine-tract-binding, PTB)，能够有效
地诱导成纤维细胞逆分化为功能性神经元。在神经
元发育过程中多个关键基因，如 PolIISer5磷酸酶
基因 (Pol II Ser5 phosphatase, SCP1)的 3UTR区域
存在 PTB和 miR-124靶向位点的直接竞争结合作
用，从而影响 mRNA的翻译，导致成纤维细胞直
接转化为神经元细胞 [38]。在人类基因组中，转运因
子 (transposable elements, TEs)可以显著影响转录调
控网络的发展。通过 CLIP-Seq实验将 RNA结合蛋
白定位到 RNA位点中，可以用于研究 TEs在mRNA
和长非编码 RNA(long non-coding RNA, lncRNA)转
录后修饰过程中的作用 [39]。总之，PURα也是一种
RNA结合蛋白，其与疾病关系的研究可以采用以
上方法。
4　展望
PURα作为一种单链核苷酸结合蛋白，除了结
合单链 DNA外也能与单链 RNA结合，参与特定
mRNA的出核转运与翻译，并通过与不同转录因子
结合调控多种基因的表达。PURα参与包括神经系
统发育、肿瘤发生发展与耐药等多种生物学进程，
研究 DNA/RNA结合蛋白 PURα作用的分子机理，
特别是发现与 PURα功能蛋白结合的特定 RNA及
其基序，对认识 PURα调控基因及其信号通路具有
重要意义。
[参　考　文　献]
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