全 文 ：第25卷 第4期
2013年4月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 25, No. 4
Apr., 2013
文章编号：1004-0374(2013)04-0396-06
维甲酸诱导基因I的新功能
崔会会，邱春红，鲁秀敏*
(重庆理工大学药学与生物工程学院，重庆 400054)
摘　要：维甲酸诱导基因 I (retinoic acid inducible gene-I, RIG-I)最广为人知的生物学功能是抗病毒作用，其
抗病毒作用机理及信号通路受到广泛关注。最近研究表明，RIG-I不仅具有抗病毒功能，还参与炎症反应、
细胞增殖分化、吞噬或细胞凋亡、免疫调节等诸多生物学事件。对 RIG-I在抗病毒固有免疫及其他领域功
能的最新研究发现作一综述。
关键词：维甲酸诱导基因 I；抗病毒；炎症；细胞增殖
中图分类号：Q255；R392.1 文献标志码：A
Noncanonical function of retinoic acid inducible gene-I
CUI Hui-Hui, QIU Chun-Hong, LU Xiu-Min*
(College of Pharmacy and Biological Engineering, Chongqing University of Technology, Chongqing 400054, China)
Abstract: The antiviral role of retinoic acid inducible gene-I (RIG-I) has been well recognized, and most studies
focus on its activation mechanism and down-stream signaling pathway in antiviral response. Recently, accumulating
evidence suggests that RIG-I not only functions in antiviral systems but also participates in a series of biological
events, such as inflammation, cell proliferation, differentiation, apoptosis and even immunoregulation. Here we
review recent advances in antiviral study of RIG-I as well as its functions in other fields.
Key words: retinoic acid inducible gene-I (RIG-I); antiviral signaling; inflammation; cell proliferation
收稿日期：2012-10-19； 修回日期：2012-11-29
*通信作者：E-mail: luxm@cqut.edu.cn
维甲酸诱导基因 I (retinoic acid inducible gene-I,
RIG-I)是在用全反式维甲酸 (all-trans-retinoic acid,
ATRA)刺激急性早幼粒细胞白血病 (acute promy-
elocytic leukemia, APL)细胞系 NB4时发现的一个
表达上调的基因 [1]。RIG-I位于细胞质内，可识别
病毒双链 RNA的解旋酶，是抗病毒信号通路的胞
内主要受体蛋白，属于 RIG-I样受体 (RIG-I like
receptors, RLRs)家族成员。该家族除了含有 RIG-I
以外，还包括黑色素瘤分化相关基因 5 (melanoma
differentiation associated gene 5, MDA5) 和 LPG2
(laboratory of genetics and physiology 2)，它们一起
构成了独立于 Toll样受体 (Toll-like receptors, TLRs)
外的细胞内抗体病毒信号系统 [2]。
继最初在 ATRA诱导的 APL细胞株 NB4中发
现 RIG-I基因之后，近来研究发现在多种细胞中，
不同细胞因子均可刺激 RIG-I发挥作用。例如，在
干扰素 β (interferon-β, IFN-β)处理的血管平滑肌细
胞、T24膀胱癌细胞、巨噬细胞 THP-1和内皮细
胞 [3]以及被白介素 β (interleukin-β, IL-1β)处理的齿
龈成纤维细胞中都能检测到 RIG-I的诱导表达。
RIG-I能通过干扰素调节基因 1 (interferon regulatory
factors 1, IRF1)顺式元件被 IFN-β反馈诱导 [4]，提
示它自身可作为 ISG (IFN-stimulated gene, ISG)基
因参与机体免疫调节。李斯特细菌 (Listeria mono-
cytogene)感染后，可在体外巨噬细胞及体内肝脏细
胞、脾脏网组织细胞中检测到 RIG-I被诱导表达 [5]。
此外，在急性髓细胞性白血病 (acute myeloid leukemia,
AML)中，RIG-I负调控粒细胞的增殖分化 [6]。在
黑色素瘤细胞中，活化的 RIG-I激活免疫系统，介
导 I型干扰素的表达，进而抑制肿瘤增殖 [7-8]。以上
研究表明，不同“环境”中 RIG-I生物学功能具有
崔会会，等：维甲酸诱导基因-I的新功能第4期 397
多样性，体现其对外界刺激的敏感性，提示 RIG-I
在抗病毒信号通路发挥作用之外，可能参与炎症反
应、细胞增殖分化与凋亡、免疫调节等生物学过程。
目前，这些领域还没有关于 RIG-I功能的明确的系
统的报道。除了“感受”病毒入侵启动抗病毒先天
免疫之外，RIG-I本身作为一种功能蛋白参与各种
生物学事件。
1　RIG-I与抗病毒信号通路
1.1　RIG-I蛋白的结构
在固有免疫反应系统中，RIG-I作为细胞质内
的病原模式识别受体，对于识别病毒及清除病原
体具有重要意义。RIG-I蛋白 N-端包含两个串联的
胱天蛋白酶招募结构域 (caspase recruitment domain,
CARD)，行使 RIG-I的激活功能 [9]；中部是解旋
酶结构域，包含一个 ATP结合位点，该位点对于
RIG-I发挥功能是必需的；在 RIG-I的 C-端含有一
个抑制结构域 (repression domain)，又称为调节结
构域 (regulatory domain, RD)，该结构域发挥抑制功
能 [10]。科学家们通过磁共振和 X-射线衍射的方法
发现，RD的主要功能是结合 RNA，其中有一个锌
结合位点对于 RD和 RNA的结合非常关键 [10-11]。
对 RIG-I蛋白结构的研究有利于更好地发现和理解
其功能特点 [12] 。
1.2　RIG-I蛋白的抗病毒功能
RIG-I可以结合病毒复制过程中产生的双链
RNA (double stranded RNA, dsRNA)，但不结合自身
细胞中的 RNA[1]。通过 RIG-I和多种 RNA的结合
实验表明，RIG-I还可以结合病毒复制过程中产生
的 5′- 三磷酸 RNA。哺乳动物细胞中的 5′- 三磷
酸 RNA有帽子结构保护或有核苷酸修饰，因此，
外源的病毒 RNA能很快被机体识别和清除 [13]。
RIG-I在成纤维细胞、巨噬细胞、常规树突细胞
(conventional dendritic cells, cDCs)中发挥抗病毒功
能。RLR家族成员主要感知 RNA病毒的感染，其
中 RIG-I主要负责感受副黏病毒 (paramyxoviruses)、
水泡口炎病毒 (vesicular stomatitis virus)和流感病
毒 (influenza virus)；而 MDA5主要感受细小病毒
(picornaviruses)[14]。
1.3　RIG-I的抗病毒信号通路
对于 RIG-I信号通路的了解主要来自对其抗病
毒功能的研究 [15]。RIG-I含有胱天蛋白酶激活招募
区 (CARD)，能识别细胞内病毒 RNA的受体蛋白。
当病毒感染细胞时，RIG-I 与 5′-三磷酸化单链 RNA
(ssRNA)或双链 RNA (dsRNA)结合，其构象发生改
变，转位到线粒体，并与线粒体上的抗病毒信号
通路的下游接头蛋白MAVS (mitochondrial antiviral
signaling protein)相互作用，从而激活 IRF3 (interferon
regulatory factor 3) 和 NF-κB (nuclear factor-κB) 介 导
的信号通路，诱导 I型干扰素和炎症因子的产生，
发挥机体固有免疫效应。
2005年，全球 4个独立的实验室共同发现了
RIG-I的下游接头分子MAVS [16-17]。MAVS蛋白 N-
端 CARD结构域和 RIG-I的 CARD结构域结合，
传递下游信号；而 C-端跨膜结构 (transmembrane
domain, TM)负责将 MAVS蛋白定位于线粒体上。
最近研究表明，MAVS在抗病毒信号传递过程中扮
演重要角色 [18]。MAVS结合其下游接头蛋白MITA
(mediator of IRF3 activation)后 [19-20]，可以招募 TBK1
(TANK binding kinase 1)和 IKKε (IκB kinase ε)，进
而磷酸化 IRF3和 IRF7。激活的 IRF3/7可以形成
二聚体，进入细胞核启动 I型干扰素的表达。另一
方面，RIG-I的下游接头分子MAVS可以结合 TRAF6
(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6)、
FADD (Fas associated protein with death domain)和 RIP1
(receptor interacting protein 1)，进而招募 IKKα、IKKβ
和 IKKγ，最终激活 NF-κB[17]。最近，科学家发现
一种新的 RIG-I结合蛋白 ZAPS (shorter form of zinc-
finger CCCCH-type antiviral protein 1)，ZAPS可以结
合 RIG-I，提高 RIG-I的活性，其缺失导致抗病毒
通路失活 [21]。
2　RIG-I与炎症
2.1　RIG-I参与炎症反应
炎症是生物体对于刺激的一种防御反应，目的
是清除外来刺激或修复损伤的组织 [22]。机体受到有
害物质刺激后，血管内皮细胞的通透性增加，从而
使血清组分以及免疫细胞能够迅速聚集到炎症部
位：一方面控制炎症反应的程度；另一方面启动组
织修复过程 [23]。脂多糖 (lipopolysaccharides, LPS)
是革兰氏阴性菌外膜上的一类大分子物质，可以和
TLR4结合诱导急性炎症反应 [24]。在不同细胞中，
RIG-I可受到 TNF-α、IFN-γ、IL-1、LPS的诱导表达，
过表达RIG-I可以上调环氧化酶2 (cyclooxygenase-2,
COX-2)的表达，并激活其启动子区域 [25-27]。除了
IFN-γ，其他炎性因子也可以上调 RIG-I的表达。在
IFN-β的协助下，TNF-α可以在成纤维细胞样的滑
膜细胞 (fibroblast-like synoviocytes)中诱导 RIG-I的
生命科学 第25卷398
表达 [28]。此外，RIG-I可以调控 LPS诱导的下游炎
症因子 TNF-α，干涉 RIG-I可以有效抑制晚期 TNF-α
的诱导 [29]。这些都暗示着 RIG-I可能参与炎症信号
通路，并调节炎症反应。
RIG-I可能的炎症调节功能还体现在多种炎症
相关疾病中 RIG-I的表达显著升高。动脉硬化是一
种常见的炎症相关疾病，在动脉硬化斑块的内膜巨
噬细胞中，RIG-I的表达量明显上升，提示 RIG-I
参与了巨噬细胞的活化 [30]。Asdonk等 [31]发现，被
活化的 RIG-I导致内皮细胞功能紊乱，这可能是形
成动脉粥样硬化的重要途径。而在红斑狼疮肾炎
(lupus nephritis)患者中，其尿液沉淀物可以检测出
超出正常水平的 RIG-I含量 [32]。并且，RIG-I的表
达量在类风湿性关节炎病人的滑液组织中亦显著上
升，提示 RIG-I可能在关节炎的发生发展过程中发
挥重要作用 [33]。此外，RIG-I敲除小鼠表现出肠炎
症状，说明 RIG-I也有可能参与了 T细胞激活 [34]。
2.2　RIG-I在炎症反应中的作用机制
RIG-I可以通过激活 NF-κB来诱导一系列包括
IL-1β、IL-6、 IL-8、IL-28、IL-29和 RANTES (regulated
upon activation, normal T-cell expressed, and secreted)
在内的炎性因子和趋化因子 [35-36]。在巨噬细胞中，
LPS可以激活 TRIF (TIR domain containing adaptor
protein inducing IFN-β)通路，通过自分泌的 IFN-β
来诱导 RIG-I的产生。这些被诱导的 RIG-I又可以
激活 TNF-α的启动子，调节 LPS晚期诱导的 TNF-α，
从而在LPS诱导的炎症反应中发挥放大器的作用 [29]。
此外，衰老细胞可以分泌促炎因子 IL-6和趋化因子
IL-8[37]。最近研究发现，在细胞衰老过程中伴随
RIG-I表达上调，RIG-I通过下游接头蛋白 MAVS
激活转录因子 NF-κB和 AP-1，从而诱导细胞因子
的表达 [38]。在没有病毒感染条件下，RIG-I表达上
调只诱导炎性因子的产生而没有 IFN-β[38]，这说明
RIG-I激活 NF-κB和 ISRE (IFN-stimulated response
elements)是通过不同机制实现的。
3　RIG-I与癌症
与正常癌旁组织相比，RIG-I在肿瘤细胞中的
含量通常较低 [4]。例如，在人前列腺癌细胞 DU-
145、乳腺癌细胞 T47D和神经胶质母细胞瘤 T98G
中，都能检测到 RIG-I启动子活性的明显低下。在
人乳腺癌细胞系MCF-7和宫颈癌细胞系 HeLa中，
RIG-I可以被 IFN-γ诱导，并且介导了 IFN-γ激活
的 ISG15 (interferon stimulated gene 15) 和 CXCL11
(chemokine (C-X-C motif) ligand 11)的表达 [25,39]。在
恶性肿瘤中，活化的 RIG-I介导 cDCs的成熟和持
续表达 [40]，表明 RIG-I在癌症的发展过程中可能具
有免疫调节功能。一项在人乳腺癌细胞系 MDA-
MB-435的基因芯片实验表明，当细胞转染维甲酸
受体 β2 (retinoic acid receptor β2, RARβ2)后，RIG-I
的表达显著上调，说明 RIG-I可能具有抑制癌症
转移的功能 [41]。这些研究表明，RIG-I可能具有抑
癌基因潜力，参与多种癌症发生与发展过程。相反，
在某些外界刺激下，RIG-I又可以间接地诱发恶性
肿瘤的生成。Wornle等 [42]发现，RIG-I通过上调血
管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor,
VEGF)的表达，介导了病毒引起的恶性间皮瘤的
生成。
4　RIG-I与细胞增殖分化
在全反式维甲酸诱导白血病细胞分化的过程
中，可以发现 RIG-I表达上调；在没有维甲酸刺激
的生理条件下，髓样细胞分化过程中同样可以观察
到 RIG-I表达上调 [1,6]。RIG-I的缺失会导致不断进
行的骨髓增殖，RIG-I基因缺陷小鼠会发生髓系异
常增生性疾病 [6]，这些都说明 RIG-I和粒细胞分化
有关。研究发现，RIG-I的缺失将会引起一种 IFN
保守序列结合蛋白的表达下调，这种蛋白被证实是
粒细胞分化的主要调节分子之一 [6]。Sun[43]报道，
RIG-I-/-小鼠存在免疫缺陷，骨髓脾脏中 B细胞发
育障碍，血清中检测不到 IgG3，提示 RIG-I在 B细
胞增殖分化及抗体类别转换方面发挥其重要作用。
最近有报道称，RIG-I参与到细胞增殖调节过程。
Jiang等 [44]发现，RIG-I不仅增强了干扰素信号通
路中 STAT1 (signal transducer and activator of transcription
1)蛋白的激活和 ISG基因的表达，而且对于抑制白
血病细胞系的生长有重要作用。RIG-I可以放大
STAT1对干扰素刺激基因的诱导作用，从而阻止白血
病细胞的增殖，并且这个抑制作用不依赖于MAVS。
5　RIG-I的其他功能
RIG-I可能参与细胞凋亡途径。在一种人工合
成的维甲酸——视黄酸 CD437诱导的黑色素瘤细
胞 A375中，采用 HCV非结构蛋白 NS3/4A切割
RIG-I信号通路后，CD437诱导的 NF-κB活性和
A375细胞凋亡都受到了影响 [45]。在肝癌细胞转染
poly (I:C)的凋亡模型中，也检测到 RIG-I、MDA5、
IFN-β以及 ISG15的上调，说明RIG-I在转染poly (I:C)
崔会会，等：维甲酸诱导基因-I的新功能第4期 399
诱导凋亡的模型中发挥功能，但内在机制不太清楚 [46]。
后来，Besch等 [47]报道，RIG-I诱导的黑素瘤细胞
凋亡需要Noxa (Latin for damage)蛋白、Apaf-1 (apoptotic
protease activating factor 1)和下游的 caspase-9，但不依
赖于 p53；而在非恶变细胞中，抗凋亡蛋白 Bcl-xL
可以抑制 RIG-I诱导的凋亡 。这些报道都说明
RIG-I参与细胞凋亡，其机制可能并不同于经典细
胞凋亡途径，需要进一步研究 [48]。
此外，RIG-I在抵抗细菌感染方面也有一定功
能。Kong等 [49]发现，RIG-I缺失小鼠更容易受到
大肠杆菌的感染。随后，他们在巨噬细胞中干涉
RIG-I，发现 LPS诱导的细胞吞噬作用大大被抑制，
这表明 RIG-I还具有促进细胞吞噬细菌的功能。
6　展望
RIG-I是在用全反式维甲酸刺激急性早幼粒细
胞白血病细胞系 NB4的“胁迫”环境中被发现的
[1]
，
我们暂称它为“压力”感应蛋白。RIG-I的表达受
到多种因素调控，同时又发挥多种生物学功能。双
链或者单链 RNA病毒入侵、LPS细菌感染均可上
调 RIG-I的表达。干扰素、肿瘤坏死因子、DNA损
伤同样能激活 RIG-I的表达。此外，在诸如动脉粥
样硬化、系统性红斑狼疮等疾病的发展过程中也同
样能观察到 RIG-I被诱导表达。以上这些现象表明，
RIG-I发挥多种生物学功能，但这些功能发挥的机
理还处于探索阶段。尽管在双链或者单链 RNA病
毒入侵机体时，RIG-I在抗病毒先天免疫中的作用
机制已被大多数人接受，但很难仅仅用抗病毒通路
解释 RIG-I参与的众多生物学事件。
近些年来，人们在 RIG-I抗病毒反应中的激活
机制及其下游的信号转导通路方面做了大量研究。
然而，与 RIG-I在抗病毒反应中的作用相比，人们
对其在其他领域的功能及作用机理还知之甚少，如
RIG-I基因定位于人 8号染色体短臂 1区 2带 (9p12)，
该区为高频等位基因缺失区和抑癌基因富集区
[50]
。
尽管研究发现 RIG-I具有抑癌属性，但具体的相关
机理还不清楚。序列分析发现，RIG-I含有丝氨酸、
苏氨酸、酪氨酸等多个磷酸化位点，与其参与的
RIG-I去磷酸化激活抗病毒信号通路的调节方式相
反
[51]
。目前，已证实 LPS等细菌刺激可致 RIG-I
的丝氨酸 /苏氨酸磷酸化并使其激活
[33]
，提示其发
挥多样性的生理功能可受磷酸化调节，但确切的机
理和相关生理功能还不清楚。RIG-I含串联重复的
CARD结构域，CARD在凋亡和相关基因表达调控
等生理过程中介导分子间相互作用
[2]
，是否可以以
此为线索来揭示 RIG-I是如何参与抑癌和细胞凋
亡的？总之，对于 RIG-I抗病毒固有免疫已经有了
一个比较全面和深刻的认识，今后研究焦点逐渐转
到非经典作用。接下来的研究将深入探讨 RIG-I在
非病毒感染条件下是如何发挥效应及其具体的激活
机制。对 RIG-I在抗病毒以外领域发挥作用的探讨，
有助于更好地理解 RIG-I和许多疾病的关系。
[参　考　文　献]
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