全 文 ：第26卷 第10期
2014年10月
Vol. 26, No. 10
Oct., 2014
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2014)10-1051-06
DOI: 10.13376/j.cbls/2014151
收稿日期：2014-04-18； 修回日期：2014-07-07
基金项目：国家国际科技合作专项(2014DFG32490)；国家自然科学基金面上项目(31471131)；国家重点基础研究发展
计划(“973”计划)(2012CB524900)；高等学校博士学科点专项科研基金(20100162120073)
*通信作者：E-mail: hu_fang98@yahoo.com；Tel: 0731-85292148
miRNAs调控褐色脂肪细胞功能和白色脂肪细胞
米色化的研究进展
肖　婷1，董美娟1,2，王　敏1，尹帮旗1，罗　辉1，何凌云1，胡　芳1*
(1 中南大学湘雅二医院，中南大学代谢综合征研究中心，中南大学糖尿病免疫学教育部重点实验
室，长沙 410011；2 南京医科大学附属淮安市第一人民医院内分泌科，淮安 223300)
摘　要：褐色脂肪细胞通过其线粒体内膜解偶联蛋白 (uncoupling protein 1, UCP1)的解偶联作用，将能量以
热量的形式释放出来，在维持机体的能量代谢平衡中发挥了关键作用。存在于皮下脂肪组织中的某些白色
脂肪细胞也能够诱导 UCP1的高表达，这种现象被称为“米色化”。miRNAs是一种小的非编码 RNA，可
通过直接降解 mRNA或抑制其翻译来调控靶基因的表达，参与了多种生物学过程。miRNAs通过对褐色脂
肪细胞分化和产热相关基因的表达调控，在褐色脂肪细胞的分化和功能维持上起了重要作用。同时，研究
也发现了某些 miRNAs在白色脂肪细胞的米色化中起到了重要作用。对 miRNAs在褐色脂肪细胞的分化调
控、功能维持以及在白色脂肪细胞米色化中的作用和机制的最新研究进展进行综述。
关键词：褐色脂肪细胞；米色化；miRNAs；产热
中图分类号： Q254；Q752 文献标志码：A
The roles of miRNAs in the regulation of brown adipocyte function
and white adipocyte browning
XIAO Ting1, DONG Mei-Juan1,2, WANG Min1, YIN Bang-Qi1, LUO Hui1, HE Lin-Yun1, HU Fang1*
(1 Metabolic Syndrome Research Center of Central South University, The Second Xiangya Hospital of Central South
University, Key Laboratory of Diabetes Immunology, Ministry of Education, Central South University, Changsha 410011,
China; 2 Endocrinology Department, Huaian First Peoples Hospital, Nanjing Medical University, Huaian 223300, China)
Abstract: Brown adipocytes play an essential role in maintaining energy homeostasis through uncoupling protein 1
(UCP1). UCP1 is a protein localized at the inner membrane of mitochondria and dissipates the proton gradient
before it can be used to generate ATP, thereby the energy is released as heat instead of stored as ATP. Recent studies
discovered that there is inducible UCP1 expression in the subcutaneous white adipose tissue in response to cold
exposure or β-adrenergic receptor activation, a phenomenon known as “browning”. microRNAs are a class of short
non-coding RNAs that regulate target gene expression through mRNA degradation or post-translational repression,
and involved in a variety of biological processes, such as cellular differentiation, proliferation, apoptosis and
metabolism. Recently, some miRNAs have been reported to play essential roles in regulating differentiation process
and function of brown adipocytes or browning of white adipocytes through targeting related transcription factors.
This paper reviewed the latest progresses of the miRNAs that are involved in brown adipocyte differentiation and
function as well as the browning process of the white adipocytes, and highlighted the molecular mechanisms
underlying the actions of miRNAs.
生命科学 第26卷1052
现代社会，由于饮食和生活方式的改变，肥胖
作为一种能量代谢紊乱的疾病已成为世界性的健康
问题，其发生与能量的过多摄入有着密切的关系。
肥胖往往导致胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压、
高脂血症、冠状动脉粥样硬化性等疾病。褐色脂肪
组织是主要的产热和能量消耗组织，在维持机体内
能量代谢平衡中发挥了重要作用。过去认为褐色脂
肪组织主要存在于啮齿类动物和婴幼儿体内，但是
近年来通过氟脱氧葡萄糖 -正电子发射体层摄影
(PET-CT)技术证实，在成人的颈部、肩胛部、腋窝
等处也存在具有活性的褐色脂肪组织 [1-2]。最新的
研究表明，增加机体内褐色脂肪含量可抵抗肥胖及
改善相关代谢紊乱。近年来，米色脂肪细胞的发现
为能量代谢的调节提供了新的作用靶点和途径。
miRNA是一种广泛存在于真核细胞中的非编码
RNA，通过调控靶基因 mRNA的稳定性和翻译对
细胞的分化、增殖、发育及凋亡等生物学过程产生
影响。目前对褐色脂肪细胞形成及功能调节和白色
脂肪米色化相关的 miRNAs的研究越来越受到重
视，也为治疗肥胖及相关代谢紊乱提供了新的思路。
本文对最近的相关研究进展进行综述。
1　脂肪细胞的主要类型和功能
哺乳动物主要存在两种脂肪组织：褐色脂肪组
织和白色脂肪组织。白色脂肪组织主要分布在皮下
和内脏器官等处。白色脂肪细胞有一个大的脂滴，
细胞质中线粒体数量较少，主要以甘油三酯的形式
储存能量，同时能分泌很多的脂肪因子，如脂联素、
瘦素、抵抗素等 [3-4]。白色脂肪细胞的增生、肥大
及异位聚集与肥胖、炎症反应和代谢紊乱的发生密
切相关。
褐色脂肪组织在成人体内主要存在于锁骨上、
脊柱旁及肾上腺周围，在啮齿动物中主要存在于肩
胛处。褐色脂肪组织中血管较白色脂肪组织丰富，
其活性受交感神经支配，在维持动物的体温和产热
中起重要作用 [5]。褐色脂肪细胞含有很多小的脂滴，
细胞质中线粒体数量较多，线粒体内膜上特异性高
表达解偶联蛋白 (uncoupling protein 1, UCP1)。UCP1
是褐色脂肪细胞特有的功能蛋白，能消除线粒体内
膜两侧的跨膜质子浓度梯度，解除线粒体呼吸过程
中电子传递与氧化磷酸化之间的偶联，减缓氧化磷
酸化过程，阻碍 ATP的产生，使能量以热量的形式
释放出来，从而增加能量的消耗 [2,6-7]。
除了经典的褐色脂肪细胞与白色脂肪细胞外，
近年的研究还发现了被称为 “米色细胞 (beige cell)”
的脂肪细胞，它既拥有白色及褐色脂肪细胞的特征，
但又不同于两者，既能储存能量，又能消耗能量和
产热。在未受刺激情况下，这些主要位于腹股沟皮
下白色脂肪组织中的米色细胞的基础 UCP1表达水
平和线粒体呼吸活性均较低，但是在长时间的寒
冷刺激、肾上腺素受体信号通路激活或者 PPARγ
(peroxisome proliferator activated receptor γ)激动剂处
理时可诱导米色化 (beigering或 browning)，即白色
脂肪细胞出现褐色脂肪细胞的多个小脂滴的形态特
征和 UCP1等产热相关基因高表达的分子特征 [8-11]。
米色脂肪细胞来源还不太清楚。Himms-Hagen
等 [12]证明米色脂肪细胞可由白色脂肪细胞直接转
化而来，这个转化过程不需要白色脂肪细胞的去分
化。2013年，Wang等 [13]证明大部分的米色脂肪细
胞起源于白色脂肪组织中的前体细胞，在冷刺激处
理下白色脂肪细胞可转化为米色脂肪细胞，而米色
脂肪细胞在长期温暖环境下可再次转化成白色脂肪
细胞，提示米色脂肪细胞与白色脂肪细胞之间的转
化与环境变化有密切的联系 [14]，但目前关于白色脂
肪细胞向米色脂肪细胞转化的微环境因素有待进一
步的研究。
米色脂肪细胞除了可诱导 UCP1的高表达外，
还可表达一些不同于白色脂肪细胞和褐色脂肪细胞
的特异基因，如 CD137、TMEM26、TBX1等，其
中细胞表面特异性表达的 CD137可用于将其从白
色及褐色脂肪细胞中分离出来 [15]。通过对成人褐色
脂肪组织的分析表明，成人的褐色脂肪细胞既表达
UCP1，还表达一些米色脂肪细胞特有基因 (CD137、
TMEM26、TBX1)，提示成人体内的褐色脂肪细胞可
能主要是米色脂肪细胞而非经典的褐色脂肪细胞 [8]。
最近，Cohen等 [16]研究发现，米色细胞功能的损伤
可导致小鼠代谢功能的失常和内脏脂肪组织的堆积。
2　影响褐色脂肪细胞分化和功能的重要转录
因子
褐色脂肪细胞由生肌因子 MYF5阳性细胞
(MYF5+)分化而来，MYF5在胚胎时期调控肌细胞
Key words: brown adipocytes; browning; miRNAs; thermogenesis
肖　婷，等：miRNAs调控褐色脂肪细胞功能和白色脂肪细胞米色化的研究进展第10期 1053
增殖和分化、肌纤维数量和大小 [17]，褐色脂肪细胞
和肌细胞来源于相同的祖细胞。与白色脂肪细胞相
似，褐色脂肪细胞的分化是一个高度有序的过程，
主要包括 3个阶段：生长停滞 (growth arrest)阶段、
有丝分裂克隆增殖 (mitotic clonal expansion, MCE)
阶段和终末分化 (terminal differentiation)阶段。这
一过程受多种转录因子的调控，主要包括 PDRM16
(PRD1-BF-1-RIZ1 homologous domain-containing
protein-16)、PPARγ、PGC-1α (peroxisome proliferator
activated receptorγ coactivator-1α)、CtBP1/2 (C-
terminal-binding protein 1/2) 及 FoxC2 (forkhead box
C2)等 [18]。其中，转录因子 PRDM16对褐色脂肪细
胞的分化有着决定性作用。PRDM16是一种锌指结
构蛋白，在褐色脂肪中高表达，它通过与 PGC-1α共
同作用增加产热基因的表达，与 C末端结合蛋白 1/2
(CtBP1/2)结合抑制白色脂肪相关基因的表达 [19]。
MYF5+细胞中过表达 PRDM16可抑制肌细胞相关
基因表达，从而抑制肌细胞生成，同时加强褐色脂
肪细胞相关基因表达，使祖细胞向褐色脂肪细胞分
化，在白色脂肪中过表达 PRDM16可促使 MYF5
阴性 (MYF5-)祖细胞向米色脂肪细胞转化 [9,17]。
Ohno等 [20]研究发现，PPARγ通过维持 PRDM16
的表达来增强米色脂肪细胞中 UCP1及 PGC-1α等
产热基因的表达，从而促进白色脂肪细胞米色化。
FoxC2能通过激活 β肾上腺素能 cAMP-PKA途径诱
导白色脂肪细胞的米色化，这一作用主要是通过增
加细胞内 UCP1及 PGC-1α的表达实现 [21]。PGC-1α
在线粒体形成及功能调节中有重要作用 [22]。体外实
验表明，在细胞分化中抑制 PGC-1α的表达不影响
褐色脂肪细胞的脂质形成，但显著减少了 UCP1等
产热基因的表达 [23]。通过了解转录因子对脂肪细胞
形成及功能的影响，寻找促进褐色脂肪细胞形成及
增强褐色脂肪细胞功能的靶点将为肥胖及相关代谢
疾病的预防和治疗提供重要的理论基础。
3　miRNAs与褐色脂肪细胞分化和功能
miRNAs是广泛存在于真核细胞中，长度为
20~24 nt的一类小的非编码 RNAs。miRNA基因在
细胞核内由 RNA聚合酶 II转录成为具有帽子结构
和多聚腺苷酸尾巴的初级产物 (pri-miRNA)，然后
由核酸酶 Drosha和辅助因子 DGCR8将细胞核中
的 pri-miRNA剪切成 miRNA前体 (pre-miRNA)。在
RNA-GTP和 exportin5的协助下，pre-miRNA从细
胞核内转移至细胞质中，随后在核酸酶 Dicer的作
用下被剪切成约为 22 nt的双链小 RNA。其中一条
单链与 Argonaute蛋白结合形成沉默复合体 (RISC)，
RISC中成熟 miRNA与其互补靶基因 mRNA的 3
端通过碱基配对，抑制 mRNA的翻译或直接降解
靶mRNA，从而抑制相关基因的表达 [24]。Chen等 [25]
研究表明，一种 miRNA可以调控多个不同的靶基
因，而同一个靶基因也可由几个不同的 miRNAs共
同调控。miRNAs在细胞的分化、增殖、功能调节、
凋亡等方面起重要作用。越来越多的证据也显示，
miRNAs可通过对褐色脂肪细胞分化过程中相关转
录因子的调控，影响褐色脂肪细胞的分化和功能。
Mudhasani 等 [26] 利用 Dicer 敲除小鼠 (Dicer
KO)发现 miRNA与褐色脂肪细胞的形成及功能密
切相关，Dicer KO小鼠的白色脂肪组织体积明显减
少；虽然褐色脂肪细胞体积并未减少，但是与褐色
脂肪细胞线粒体功能及产热相关的基因的表达明显
减少，包括 UCP1、PGC-1α、Cox8b、Cidea等。
miRNAs可以通过调控相关蛋白的表达，从而
影响褐色脂肪细胞的分化、成熟。PRDM16是影响
褐色脂肪细胞分化的重要转录因子，miRNAs可通
过调控 PRDM16的表达，影响褐色脂肪细胞的分
化。Trajkovski等 [27]发现抑制 miR-133的表达后，
PRDM16的表达水平明显上升；过表达 miR-133后，
PRDM16的表达水平下降，UCP1、PPARγ、PPARα
等表达水平也同时下降，说明 miR-133可通过对
PRDM16的调控影响褐色脂肪细胞的产热功能 [27-28]。
动物体内研究发现，寒冷刺激抑制了褐色脂肪细胞
中 miR-133表达水平，使其靶基因 PRDM16表达
水平相应升高，在冷刺激处理小鼠一周后小鼠肌肉
细胞中的卫星细胞 (骨骼肌干细胞 )分化为褐色脂
肪细胞 [29]。Chen等 [30]研究发现，miR-155通过对
分化相关的调控因子 C/EBPβ的抑制，负调控褐色
脂肪细胞的形成及功能。在细胞中过表达 miR-155
可使脂肪生成相关基因 (C/EBPα、PPARγ、aP2)及
线粒体功能相关基因 (UCP1、PGC-1α)的表达下调。
在动物实验中，过表达 miR-155的转基因小鼠的褐
色脂肪组织体积比对照组小，UCP1的表达量降低。
同时，miR-155的表达也受 C/EBPβ的调控，可见
在 miR-155与 C/EBPβ之间存在双向负反馈调节机
制 [30]。
miRNAs也可通过调控肌细胞相关蛋白表达，
进而影响MYF5+祖细胞的分化方向。Sun等 [31]通
过基因芯片技术发现，miR-193b-365在褐色脂肪组
织中表达水平较高，而且在褐色脂肪细胞分化过程
生命科学 第26卷1054
中的表达水平也显著上调。进一步研究发现，Cdon
及胰岛素样生长因子结合蛋白 5 (insulin-like growth
factor binding protein 5, Igfbp5)这两个促进肌细胞生
成的细胞因子是miR-193b的靶基因 [32-33]。在 C2C12
肌细胞中过表达 miR-193b，可抑制 Cdon及 Igfbp5
的表达，同时肌细胞的标志基因如 Pax3及MyoD的
表达下调，而脂肪细胞相关基因如 PPARγ、C/EBPα
和 aP2，以及褐色脂肪细胞标志性基因如 UCP1、
PRDM16、Cidea表达上调 [31]。
褐色脂肪细胞中脂滴的特征是数个小脂滴，目
前在研究 miRNAs对褐色脂肪细胞的作用中发现有
些 miRNAs能影响褐色脂肪细胞脂滴的积累，这些
miRNAs中有的能同时影响褐色脂肪细胞的产热功
能，有的仅仅只是影响细胞中脂滴的积累，对产
热功能没有影响。目前已知的能影响褐色脂肪细
胞脂滴积累的 miRNAs有 miR-193b-365、miR-155
及 miR-106b-93等 [30-31,34]。抑制 miR-193b-365表达
后脂质合成基因的表达明显下调，而早前有实验证
明Runx1t1可抑制白色及褐色脂肪细胞的成脂 [35-37]，
后期则有研究发现，miR-193b-365对褐色脂肪细胞
成脂的影响是通过对 Runx1t1的调控实现的 [31]。
2013年，Wu等 [34]研究发现，位于 7号染色
体上的 miR-106b-93对褐色脂肪细胞的分化起负调
控作用，抑制 miR-106b-93可使白色及褐色脂肪细
胞共有基因 (PPARγ、adiponectin、aP2)表达上调，
同时也使褐色脂肪细胞标志性基因 (UCP1、PGC-
1α、PRDM16、Cidea等 )表达上调，且抑制 miR-
106b-93后能促进分化成熟的褐色脂肪细胞中脂质
的积累，提示 miR-106b-93在褐色脂肪细胞分化过
程中对脂质的合成起负调控作用。但是，目前对于
miR-106b-93对褐色脂肪细胞分化的影响机制还不
明确，需要进一步实验研究。
4　miRNAs与脂肪细胞米色化
抑制皮下白色脂肪组织来源的前体细胞中
miR-133的表达可引起 PRDM16、UCP1、PPARγ、
PPARα 表达的上升；相反，过表达 miR-133 后
PRDM16、UCP1等的表达水平下降，提示 miR-133
对白色脂肪的米色化起负调控作用，而这一负调控
作用也是通过对 PRDM16的调控实现的 [28]。Chen
等 [30]发现，过表达 miR-155可抑制白色脂肪细胞
的米色化。在动物体内同样证明了 miR-155对脂肪
细胞米色化的影响，敲除 miR-155的小鼠对冷刺激
引起的白色脂肪米色化现象较对照组明显增强 [30]。
Mori等 [38]发现抑制皮下白色脂肪组织来源的
前体细胞中 miR-196a的表达后，可抑制包括 UCP1
在内的褐色脂肪特有基因的表达，提示 miR-196a
对白色脂肪米色化有重要意义。小鼠体内实验证明，
冷刺激及 β-肾上腺素受体激动剂处理后，皮下白
色脂肪组织中 miR-196a的表达水平显著上升，而
Hoxc8 (homeobox genes C8)的蛋白表达水平显著下
降。进一步实验证明，Hoxc8是miR-196a的靶基因，
Hoxc8通过与 HDAC3 (histone deacetylase 3)共同作
用，抑制 C/EBPβ的表达，说明 miR-196a对白色脂
肪米色化的影响是通过对 Hoxc8的调控进而影响
C/EBPβ的表达实现的。miR-196a转基因小鼠能抵
抗高脂饮食诱导的肥胖，提高核心体温，增加胰岛
素敏感性及降低血糖水平 [38]。
2014年，Karbiener等 [39]研究发现，miR-26a和
miR-26b可影响人多能脂肪源性干细胞 (hMADS)
分化过程中脂质的积累。在人多能脂肪源性干细胞
分化过程中过表达 miR-26a和 miR-26b可促进细胞
的米色化，使细胞中 UCP1的表达明显上调，细胞产
热功能明显增强，这种作用是通过对解聚素 -金属蛋
白酶 17 (ADAM metallopeptidase domain 17, ADAM17)
调控实现的。
在白色前体脂肪细胞中抑制 miR-27的表达后，
UCP1、PRDM16、PPARγ、CIDEA、PGC-1α、
FABP4的表达水平提高，明显促进了细胞的米色化。
小鼠在受到冷刺激处理后，褐色脂肪组织及皮下白
色脂肪组织中 miR-27的表达水平下降，促进脂肪
组织的米色化，加强产热进而对抗寒冷环境 [40]。
5　小结与展望
褐色脂肪细胞因其线粒体内膜上 UCP1的解偶
联作用能促进细胞内脂质代谢并释放热量，从而抵
抗肥胖并维持机体的能量代谢平衡。褐色脂肪细胞
的分化及功能受损与肥胖及其相关代谢性疾病的发
生有着密切的关系 [41-42]，在机体内增加褐色脂肪组
织含量和加强白色脂肪的米色化可能成为改善肥胖
及其相关代谢紊乱的新途径。近年来的研究已经发
现了一些对褐色脂肪分化和功能以及白色脂肪细胞
米色化有重要调控作用的 miRNAs，它们通过对参
与褐色脂肪细胞分化和功能的重要转录因子的调控
形成了相互作用的调控网络 (图 1)。今后进一步寻
找和发现新的调控脂肪细胞分化和功能的miRNAs，
深入研究其作用机制，将有望为肥胖、胰岛素抵抗
和糖尿病等代谢性疾病的预防和治疗提供新靶点。
肖　婷，等：miRNAs调控褐色脂肪细胞功能和白色脂肪细胞米色化的研究进展第10期 1055
[参　考　文　献]
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肪细胞有重要作用的转录因子(如PRDM16、C/EBPβ、PPARγ等)的表达，最终影响褐色脂肪细胞的分化和功能及白色脂肪细
胞的米色化。
图1 参与褐色脂肪细胞分化和白色脂肪细胞米色化的miRNAs
生命科学 第26卷1056
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