全 文 ：第26卷 第11期
2014年11月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 26, No. 11
Nov., 2014
文章编号：1004-0374(2014)11-1194-06
DOI: 10.13376/j.cbls/2014169
收稿日期：2014-09-15
基金项目：国家自然科学基金项目(31471293)
*通信作者：E-mail: zhaoy82@mail.sysu.edu.cn (赵勇)； feng-w@hotmail.com (王峰)
人细胞端粒DNA复制与长度维持
景亚青1，赵　勇2*，王　峰1*
(1 天津医科大学基础医学院，天津 300070；2 中山大学生命科学学院，广州 510275)
摘　要：端粒位于染色体末端，由短的串联重复 DNA片段及其结合蛋白组成。端粒在维持基因组稳定性
及染色体结构完整性方面发挥着重要作用。端粒 DNA由富含 G/C的序列构成，包括双链区及 G含量高的 3
悬垂单链区 (G-overhang, G-tail)。端粒 DNA能够形成 G四联体 (G-quadruplex)和 T环 (T-loop)等高级结构。
许多与 DNA损伤修复相关的蛋白质参与端粒 DNA的复制与端粒结构的维持，并相对于基因组的其他区域，
端粒的 DNA复制较为特别，从广义上讲，端粒 DNA的复制可以包括双链复制 (telomere replication)，端粒
酶复制延伸 (telomerase extension)和 C链补齐 (C-rich fill-in)。端粒双链复制引起的端粒长度缩短是导致人
体细胞衰老的重要原因，而端粒酶复制延伸及 C链补齐是干细胞及肿瘤细胞维持其端粒长度及持续分裂能
力的主要途径。端粒复制及其结构功能研究是生物医学领域的一个重要热点，阐释端粒复制的机理将为疾
病预防及治疗等提供新的思路。
关键词：端粒；端粒酶；端粒 DNA复制；C链补齐
中图分类号：Q523；Q291 文献标志码：A
Human telomere replication and length maintenance
JING Ya-Qing1, ZHAO Yong2*, WANG Feng1*
(1 Basic Medical College, Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China;
2 School of Life Sciences, Sun Yat-Sen University, Guangzhou 510275, China)
Abstract: Telomeres are special nucleoprotein complex composed of repetitive sequence. Telomeres play important
roles in chromosome integrality and genome stability. Telomeric DNA is usually G/C rich, and contains the double-
stranded region and G-rich single-stranded region with a 3-tail. In addition, telomere DNA can form G-qudruplex
and T-loop structures. The replication of telomeric DNA is different from that of other genomic loci. In general,
replication of telomere has three steps, including double-strand telomere DNA replication, telomerase extension and
王峰，天津医科大学基础医学院教授，长期致力于端粒衰老生物学研
究。王峰教授发现了体内首个端粒酶正调控因子 hnRNPA2*，发现该因子
能够将端粒酶招募到染色体末端，进而增强端粒酶对端粒的延伸。其团队
基于此提出下调 hnRNPA2*以抑制端粒酶活性的新癌症治疗方案。另外，
王峰教授首次鉴定并研究了端粒结合复合体 CST 在端粒复制过程中的关键
作用，为临床案例中 CST 复合体突变导致多种早衰性疾病的诊断提供了重
要理论依据。相关工作在 PNAS、EMBO J以及 Cell Reports等杂志发表。
实验室的主要研究方向包括：(1)端粒 DNA 复制的分子机制；(2)端粒
DNA 高级结构形成对复制性衰老的影响；(3)端粒长度缩短对智力发育以
及认知水平的影响及机制研究。 王　峰　教授
景亚青，等：人细胞端粒DNA复制与长度维持第11期 1195
C-rich fill-in. While telomere DNA replication leads to progressive telomere shortening due to “End Replication
Problem”, telomerase elongation and C-rich fill-in extend telomere, thus maintaining telomere length homeostasis
in most human cancer cells and stem cells. Telomere replication is a hot spot in telomere biology, and the findings in
this field will provide a new clue for disease prevention and treatment.
Key words: telomere; telomerase; DNA replication; C-rich fill-in
端粒位于真核生物染色体的末端 [1]，由富
含 G/C的串联重复的双链 DNA及结合于其上的蛋
白质组成。在脊椎动物细胞中，端粒 DNA由重复
序列 (TTAGGG)n组成
[2]，其长度在不同物种间存
在明显差异，人类端粒 DNA长 2~15 kb，大鼠为
20~100 kb，小鼠为 100~150 kb。端粒在维持基因
组稳定性以及染色体完整性中发挥了相当重要的作
用 [3]。在人类正常体细胞中，端粒长度随着细胞的
分裂而缩短，当端粒短于特定的长度时，染色体变
得不稳定，容易发生融合、畸变，最终引起细胞的
衰老和凋亡 [4]。端粒长度与人类自身免疫性疾病、
炎症、细胞分化、组织再生以及恶性肿瘤的发生等
过程密切相关。人类端粒功能的行使还需要众多蛋
白质的参与，其核心部分是被称为“Shelterin”的
复合体，包括 TRF1、TRF2、RAP1、TIN2、TPP1和
POT1 等 6种端粒蛋白 [5-7]。该复合体可以有效保护
端粒 DNA，阻止染色体末端被识别为双链 DNA
损伤，并抑制 DNA 损伤修复应答通路的激活。
Shelterin蛋白的突变与众多遗传性疾病密切相关。
广义上的端粒 DNA的复制包含 3个步骤 (图
1)：(1)端粒双链 DNA从亚端粒区起始以半保留形
式进行复制；(2)当双链复制完成之后，端粒酶会
(1)端粒双链的复制主要发生在细胞周期的S期，而端粒区DNA能够形成高级结构G4，其异染色质化程度较高，因此，端粒
DNA复制相对于基因组其他位置更为复杂，极可能产生复制叉的停滞。因此，为保证端粒DNA准确、高效的复制，其需要
更多额外的辅助因子，如BLM、WRN、Dna2以及CST等等。(2)双链复制完成后，端粒酶会对端粒进行延伸，形成较长的3
端悬垂。(3)接下来，CST和DNA聚合酶α共同参与，对端粒酶延伸的悬垂进行补齐，并最终形成闭合状态的端粒末端。
图 1 端粒 DNA的复制过程
生命科学 第26卷1196
被招募到染色体末端对端粒进行延伸，并形成一条
较长的 G-rich 的 3悬垂 (G-overhang)；(3)当细胞
进入 G2/S晚期时，细胞内启动 C-链补齐 (C-rich
fill-in)机制，对端粒酶延伸形成的悬垂进行补齐。
当整个 DNA复制完成之后，3末端的端粒悬垂会
插入到端粒 DNA的双链区形成一种类似套马索的
T环 (T-loop)结构，进而抑制端粒 DNA的水解和
非正常的端粒融合，从而实现对染色体的保护 [8]。
本文将详细探讨端粒 DNA复制过程及其分子基础。
1　半保留复制引起端粒缩短
端粒复制所引起的 DNA丢失是引起端粒缩短
的重要原因。细胞在分裂过程中染色体 DNA需要
进行复制，以保证遗传物质平均分给两个子细胞。
端粒 DNA的复制发生在整个 S期，采用传统的半
保留复制的方式进行。由于 DNA聚合酶只能从
5→3的方向进行合成，DNA复制分为先导链
(leading strand)和后随链合成。先导链以 5→3的
方向一直合成到端粒的末端，而后随链则以冈崎片
段的方式一段一段地合成，然后通过连接酶形成完
整的 DNA链。对于端粒 DNA来说，富含 G的链
(G-rich strand)以后随链的方式合成，新合成的是富
含 C的链。由于冈崎片段合成需要短的 RNA作为
引物，RNA引物结合的位置决定了冈崎片段起始
的位置。对于端粒 DNA复制来说，最后一个冈崎
片段的 RNA引物不可能总是落到端粒 DNA最末
端，所以会有一段 DNA不能被复制，产生了 3的
富含 G的尾巴 (G-overhang)，这就是线性 DNA的
末端复制问题 [9]。因此，新合成的染色体末端 (端粒 )
会比母细胞端粒短一些。而先导链的合成能够进行
到 DNA的最末端，所以不会产生 DNA的丢失。然
而，最新的研究表明，先导链在完成复制后，由
DNA外切酶从 5→3的方向切除一部分 C链 DNA，
从而形成 G-overhang，此过程可能涉及多种核酸酶
和解旋酶，对该加工过程的研究仍处于探索阶段。
由于这些原因，端粒 DNA每复制一次，就缩短一些。
对正常细胞而言，随着细胞的分裂和增殖，端粒长
度不断变短。人类细胞每分裂一次，端粒丢失
50~200个碱基 [10]。当端粒缩短到临界长度时，细
胞将失去分裂能力，停止增殖，表现为细胞复制性
衰老 (replicative senescence) [11]。
2　端粒双链复制
端粒 DNA与基因的大部分 DNA不同，其序
列具有很高的重复性并且富含鸟嘌呤，复制叉在端
粒区运行时更为困难。造成端粒复制困难的原因主
要有以下 3个方面：第一，单链的端粒 DNA，-
TTAGGG-，较易形成热稳定性很高的 G四聚体结
(G-quadruplex, G4) [12]。该结构中相邻的两个鸟嘌呤
通过 G•G Hoogsteen氢键配对形成平面结构 G四方
形，再由一组或几组 G四方形平面之间的碱基堆积
形成更高级的四重折叠结构 [13]。而当 DNA进行复
制时，双链端粒需要打开并形成短暂的单链状态，
这为 G4结构的形成创造了条件。体外研究证实，
形成 G4的 DNA链将无法作为复制的模板，并可
能导致 DNA复制叉在此处停滞 [14]。为推动受阻复
制叉的移动并顺利完成端粒 DNA的复制，G4结构
需要被打开，多种蛋白因子共同参与 G四聚体的
解旋 [15]。在此过程中，解旋酶 BLM、WRN以及
Pif1 [16-18]可能发挥了极为重要的作用。在没有端粒
结合蛋白 TRF1存在的情况下，端粒复制受阻，表
现为复制速度变慢、复制叉停滞等，提示 TRF1参
与端粒 DNA复制，但具体的功能需要进一步的研
究 [19]。另外， RPA、Shelterin复合体中 POT1以及核
糖体蛋白 hnRNPA2*都是重要的单链结合蛋白 [20]，
它们能主动地打开 G4，从而有利于端粒 DNA复制
的顺利进行。
第二，端粒 DNA的高度异染色质化状态也会
造成复制叉移动的受阻 [21]。端粒区、亚端粒区的染
色质包装成紧密、处于固缩的异染色质状态，表现
为亚端粒区 DNA的高度甲基化、端粒及亚端粒区
组蛋白 H3k9及 H4的乙酰化水平降低以及 H3、H4
的甲基化水平增加等。同时，与异染色质相关的蛋
白质，如 HP1等在端粒区富集 [22]。异染色质区的
基因转录活性下降，其 DNA复制也比常染色质区
DNA复制要慢，需要额外的辅助因子才能顺利完
成正常复制 [23]。
第三，T环 (T-loop)结构的形成也会加剧端粒
复制的困难程度 [24]。T环是由端粒单链的G-overhang
插入到端粒双链区所形成的高级结构。Shelterin蛋
白参与 T环的形成并与之形成稳定的复合体，起到
稳定的作用。虽然 T环可以有效保护端粒 DNA，
但也给端粒 DNA的复制增添了障碍。在 DNA复
制时，T环需要被打开，而当复制完成之后，T环
需要重新形成。控制 T环形成及打开的机制目前还
不清楚，但 Doksani等 [25]研究表明，端粒结合蛋白
TRF2可能在其中起着重要作用。
基于以上原因，端粒较基因组其他位置更易产
景亚青，等：人细胞端粒DNA复制与长度维持第11期 1197
生复制性损伤。为了解决这些问题，细胞激活
DNA损伤修复途径，帮助端粒完成复制。例如在 S
期，ATM、MRE11、RAD51等与 DNA同源重组相
关的蛋白质在端粒 DNA上富集。另外，与 DNA
复制修复相关的蛋白质，如 Pol-β、RAD17、FEN1、
PCNA等也特异性地在 S期富集到端粒 DNA上。
虽然它们在端粒复制中所起的作用还需要进一步的
阐明，端粒 DNA复制需要 DNA损伤修复蛋白的
参与却是不争的事实。除此之外，众多的端粒结合
蛋白，如 TRF1、Applo、CST复合体等也参与了端
粒 DNA的复制，进一步说明端粒 DNA复制的复
杂性。
3　端粒酶对端粒的延伸
端粒酶能够延伸端粒 DNA，使细胞获得永久
增殖的能力。人体的正常体细胞中没有端粒酶，而
在人体干细胞、生殖细胞及 ~85%的肿瘤细胞中可
以检测到端粒酶的表达 [25]。因此，端粒酶是重要的
肿瘤细胞分子标记物。端粒酶是一种自身携带模板
的逆转录酶，它是由 RNA 模板 (TERC)和具有催化
功能的蛋白亚基 (TERT) 构成的核糖核蛋白复合
体 [26]。人的端粒酶 RNA 模板区包括的 11个核苷酸
(5-CUAACCCUAAC) ，与人类端粒串联序列互补，
从而能够以自身的 RNA 为模板合成端粒序列，添
加到染色体末端，以补偿末端复制造成的端粒片段
丢失。
端粒酶的合成是一个在时间和空间上受到严格
调控的过程，全酶的组装在细胞核内的 Cajal小体
内完成的 [27]。端粒酶的全酶除 TERC和 TERT两个
核心成分之外，还包括 TCAB1和 DKC1。TCAB1
负责将端粒酶转运至 Cajal小体内 [28-29]，而 DKC1
的功能是稳定整个端粒酶复合体，它们的丢失会引
起端粒缩短，造成端粒功能紊乱。Cajal 小体将组
装好的端粒酶运送到端粒末端，端粒结合蛋白
TPP1通过自身的 OB结构域和端粒酶的 TEN结构
域相互作用，将组装成熟的端粒酶复合体招募到染
色体的末端。
端粒酶的底物是 G-overhang，将 GGTTAG的
序列添加到其末端，从而达到延伸端粒的目的。如
前所述，G-overhang由 DNA复制产生，端粒酶延
伸与端粒复制在时间上是紧密相连。进一步的实验
表明，在人类癌细胞中端粒酶延伸细胞中的每一个
端粒，而且具有很高的进行性 (processivity)，一个
端粒酶一次就可以完成大约 60 nt DNA的添加 [30]。
4　C链补齐
端粒酶延伸了 G链后，端粒末端会形成一段
长的单链悬垂。此时，细胞将采用一种类似后随链
合成的机制，对 G链进行补齐。由于新合成的链是
CCCTAA的重复片段，因此被称为 C链补齐 (C-rich
fill-in) [31]。长的 G富集单链若不能得到及时补齐，
会导致 DNA损伤信号的激活并影响基因组的稳定
性。C链补齐机制最初在酿酒酵母中发现。2012年，
Gu等 [32]和Wang等 [33]报道，哺乳动物中也存在类
似的 C链补齐机制。
抑制DNA聚合酶 α的活性能够阻断 C链补齐，
证实 DNA聚合酶 α可能参加了 C链补齐这一过程。
另外，Huang等 [34]研究还发现，如果抑制细胞周
期调控蛋白 CDK1的活性，则无法观察到 C链补齐
现象，导致细胞在 S晚期 /G2积累大量 G链悬垂，
这一发现表明，C链补齐受到严格的细胞周期调控。
与此同时，另外一个蛋白质复合体 CST成为
C链补齐的研究热点。CST最初在出芽酵母中被发
现，由 Cdc13-Stn1-Ten13个蛋白组成，形成类似与
RPA复合体的异源三聚体 [35]。在酵母细胞中可同
时调控端粒酶的活性以及 C链补齐。CST通过其本
身的寡核苷酸结合位点与端粒 DNA相互结合，保
护端粒 DNA 5末端不被外切酶水解。Cdc13在调
控端粒酶活性以及 C链补齐过程中发挥关键的作
用：磷酸化的 Cdc13能结合端粒酶 (Est2和 Est1)[36]，
将其招募到染色体末端对端粒进行延伸，而 Sumo-
Cdc13可以与 Stn1相互作用，招募 DNA聚合酶 α
继而完成 C链补齐。与酵母不同，哺乳动物的 CTC1-
STN1-TEN1不具备保护端粒 DNA的功能，其主要
负责 C链补齐。CST复合体的敲除，能够大大增加
细胞中 G链悬垂，引起 C链补齐的延迟，并最终
引起端粒功能失调。由于哺乳动物 CST能够促进
DNA聚合酶 α的活性，因此，推测哺乳动物的
CST极有可能也通过招募聚合酶 α来完成 C链补齐
这一生物学过程。
端粒复制过程在真核生物的不同物种间高度保
守，都包含端粒 DNA的复制、端粒酶的延伸以及
C链补齐 3个阶段。然而，不同物种中每个阶段在
细胞周期中的实施存在很大差别的，如酵母中 C链
补齐与端粒 DNA的延伸过程几乎同时进行，这两
个过程彼此相互竞争。而哺乳动物细胞中 C链补齐
过程在时间上完全独立于端粒酶延伸。端粒酶的延
伸主要发生在细胞周期中的 S期，而 C链补齐则在
生命科学 第26卷1198
S/G2晚期进行。不同物种之间，为什么会有如此差
别，目前研究还尚无定论。
5　端粒与DNA损伤
端粒位于染色体的线性末端，可保护 DNA，
防止造成双链损伤 [37]。机体 /细胞在电离辐射、环
境污染物的作用下，使端粒缩短或结构发生变化，
造成端粒失去功能 [38]。失去功能的端粒可引起复杂
的遗传学异常 [39]，包括基因截断 [40]、杂合性缺失、
染色体融合、基因表达异常、表型变异，使细胞基
因组不稳定 [41]，形成肿瘤和衰老 [42]。Shelterin蛋白
复合体除可控制端粒长度和结构外，还可以阻止不
当的 DNA损伤应答及同源重组 /非同源重组修复
通路。在 DNA损伤监测的细胞中，失去功能的端
粒可激活 ATM/ATR信号通路，诱导肿瘤抑制基因
p53 (人类细胞为 p16)表达，迫使细胞进入衰老或
凋亡状态。细胞可通过端粒相关蛋白的泛素化或类
泛素化维持端粒结构。
6　结论与展望
随着端粒研究的不断深入，越来越多的蛋白质
被发现与端粒的复制及长度维持有关，如 TRF1或
Rtel1基因的敲除，能够造成端粒双链复制紊乱，
继而造成端粒的复制性损伤，最终导致个体或组织
的病变。CST基因的敲除则造成 C链补齐的延迟，
进而诱发癌症或早衰性疾病的发生。但是，对于“端
粒 DNA是如何克服困难完成复制的”这一关键问
题，我们仍然知之甚少。这一方面是由于众多的蛋
白质可能参与其中；另一方面是由于缺乏有效的研
究手段。随着越来越多的端粒相关因子的发现，端
粒相关蛋白质相互作用关系网络日渐清晰，明确各
种蛋白质的功能，特别是在端粒 DNA复制、端粒
酶延伸过程中的作用是摆在人们面前的迫切任务。
另外，为了切实有效地研究端粒 DNA复制，综合
利用最新的研究手段，如单分子技术等，以及发展
新的研究方法显得很有必要。
[参　考　文　献]
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