全 文 ：第27卷 第10期
2015年10月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 27, No. 10
Oct., 2015
文章编号：1004-0374(2015)10-1246-09
DOI: 10.13376/j.cbls/2015173
收稿日期：2015-08-17； 修回日期：2015-09-14
基金项目：国家自然科学基金项目(81202324)
*通信作者：E-mail: xikunzhou@scu.edu.cn
miR-302/367家族研究进展
马　腾1，李　敬2，李　炯1，周西坤1*
(1 四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室/生物治疗协同创新中心，成都 610041；
2 四川大学华西口腔医学院口腔疾病研究国家重点实验室，成都 610041)
摘　要：MicroRNAs (miRNAs)是一类长度约为 22 nt的内源性小分子非编码 RNA，几乎参与了机体生命活
动的所有过程。MicroRNA-302/367 (miR-302/367)家族，包括 miR-302a/b/c/d和 miR-367等成员。近些年，
人们对 miR-302/367家族在胚胎干细胞的自我更新与多能干细胞的诱导机制进行较为深入的研究。此外，
该家族在肿瘤和炎症反应等方面调控作用也日益受到关注。现就 miR-302/367的功能研究进展作一综述。
关键词：微小 RNA；miR-302/367；干细胞；肿瘤；免疫
中图分类号：Q522 文献标志码：A
Current progress in understanding the function of miR-302/367 cluster
MA Teng1, LI Jing2, LI Jiong1, ZHOU Xi-Kun1*
(1 State Key Laboratory of Biotherapy/Collaborative Innovation Center for Biotherapy,
West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China; 2 State Key Laboratory of Oral Diseases,
West China College of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China)
Abstract: MicroRNAs (miRNAs) are a class of ~22 nt endogenous small regulatory non-coding RNAs, which have
been implicated in almost all the life processes. The microRNA-302/367 (miR-302/367) cluster contains several
members such as miR-302a/b/c/d and miR-367. The molecular mechanism of miR-302/367 involved in embryonic
stem cell self-renewal and induced pluripotent stem cells has been well investigated in the past few years. Moreover,
its regulating role in tumor and inflammation is also getting more attention. This paper reviews the progress in
understanding the function of miR-302/367.
Key words: microRNAs; miR-302/367; stem cells; tumor; immunity
微小 RNA (microRNA)是一类非编码、具有基
因表达调控功能、长约 22 nt的小 RNA，能够在转
录后水平上抑制翻译或诱导mRNA的降解。miRNA
基因首先在核内由 RNA聚合酶 II转录成 pri-miRNA，
在 Drosha剪切下生成 pre-miRNA，并由核内的转
运蛋白 Exportin 5转运到细胞质中；在细胞质中，
核糖核酸酶 Dicer切割 pre-miRNA生成双链成熟
miRNA (mature-miRNA)。miRNA 可与 AGO 等多
个蛋白一起形成 RISC复合体来发挥生物学功能，
其主要作用机制是 miRNA通过与目标 mRNA分子
的 3端非编码区域结合后，引起靶点 mRNA的降
解和翻译抑制。现有研究发现，miRNAs在肿瘤、
心血管疾病、神经系统疾病和免疫性疾病的发生发
展过程中发挥着重要的作用，扩展了对机体发育、
分化和重要疾病发生机制的认识，是近年来生物医
学研究领域的研究前沿和热点 [1-3]。
miR-302/367 家族属于目前被研究得最多
micro-RNAs之一 [4-6]。人源 miR-302/367家族位于
4号染色体 q25区，包括 miR-302a/b/c/d和 miR-367
等成员。不同成员间的种子序列稍有差异 (表 1)。
先前研究主要集中于 miR-302/367可以作为关键调
节因子在胚胎干细胞更新和多能性的维持中起重要
马　腾，等：miR-302/367家族研究进展第10期 1247
作用 [7]，其靶点涉及细胞周期、上皮间质转化和囊
泡运输等多种生物学过程 [4]。越来越多的研究表明，
miR-302/367在肿瘤、免疫性疾病和心血管等疾病
中也具有重要的调控功能，其在不同疾病中可以通
过靶向调节不同靶基因发挥不同的生物学作用。
本文综合近年来国内外文献报道，对 miR-
302/367家族的作用机制研究进展进行阐述。
1　miR-302/367与细胞发育分化
多项研究证实，与体细胞相比，胚胎干细胞
(embryonic stem cells, ESC)和多能干细胞 (pluripotent
stem cells, piPSCs)中 miR-302/367家族的表达量
很高， miR-302/367现在被认为是干细胞的一种标
志物 [8-9]。干细胞特异性转录因子 Nanog (nanog
homeobox)、OCT4 (octamer-binding transcription
factor 4)、SOX2 (SRY-related HMG box 2) 和 REX1
(reduced expression 1)可以与 miR-302/367启动子区
域结合，促进 miR-302/367在干细胞中的转录 [10-11]。
丁酸钠可以抑制 HADCs (histone deacetylases) 与
OCT4转录激活结构域的结合，释放出 OCT4作为
启动子促进 miR-302/367簇的表达 [12]。AhR (aryl
hydrocarbon receptor)与 miR-302启动子区域有两个
结合位点，AhR活化后依赖 miR-302途径促进细胞
重编程 [13]。低氧和 FGF2 (fibroblast growth factor 2)
处理可以通过诱导 miR-302的表达发挥促进间充
质干细胞重编程的作用 [14]。而Wnt信号通路下游
分子 TCF3 (transcription factor 3)与 miR-302/367启
动子区域结合后抑制其转录 [15]。另有报道发现，
JMJD1C (jumonji domain containing 1C) 是 miR-302
上游负调控因子 [16]。上述研究表明在细胞发育分化
过程中miR-302/367的表达受多种因子的精细调控。
1.1　胚胎干细胞的自我更新与分化
胚胎干细胞通过调控其所处微环境中的相关细
胞因子、胞外基质与胞内特异分子表达的平衡来维
持自我更新状态。BMP (bone morphogenetic protein)
信号是调控胚胎发育的重要信号通路之一，在体内
稳态的维持中发挥着重要的调控作用。研究发现
miR-302可以下调BMP信号抑制基因 TOB2 (transducer
of ERBB2,2)、 DAZAP2 (DAZ associated protein 2)和
SLAIN1 (sLAIN motif family, member 1)而促进 BMP信
号的活化 [17]。Kang等 [18]进一步发现，BMP信号可
以下调 miR-302的表达，而 miR-302通过靶向调控
BMPRII的转录负反馈抑制 BMP信号。Kang等 [19]
研究发现，BMP2/RUNX2 (bone morphogenetic protein
2/Runt-related transcription factor 2)信号簇可以调控
miR-302a的启动子活性而促进其表达。NR2F2为
经典Wnt信号通路的靶基因。miR-302a通过靶向
下调 NR2F2的 mRNA和蛋白水平，促进 BMP2诱
导的成骨细胞分化，提示在不同细胞类型与体系中
BMP 与 miR-302/367复杂的相互调控作用。
SWI/SNF染色体重塑复合物由 ATPase (SWI/
SNF related, matrix associated, actin dependent regulator
of chromatin, subfamily a, member 2, SMARCA2/Brm
或SWI/SNF related, matrix associated, actin dependent
regulator of chromatin, subfamily a, member 4,
SMARCA4/Brg1)和多个BAFs (brg1-associated factors)
组成，其可以打开染色体和重定位核小体，在细胞
重编程过程中起着非常重要的作用。Wade等 [20]发
现，miR-302还可通过靶向抑制 BAF53a和 BAF170
亚基的表达来调控 Brg1染色体重塑复合物的组成，
以此影响干细胞的细胞周期和增殖，维持干细胞自
我更新和多能性。
另有一些研究者发现，miR-302/367参与了干
细胞的凋亡调节。Pernaute等 [21]报道，miR-302可
以与 miR-20和 miR-92共同作用调节促凋亡蛋白
BIM/BCL2L11(BCL2-like 11 (apoptosis facilitator))
的表达，微调干细胞的凋亡阈值。miR-302d还可靶
向抑制 CDKN1A促进间充质干细胞增殖，并通过
靶向抑制 CCL5 (chemokine (C-C motif) ligand 5)保
护氧化应激诱导的细胞死亡 [22]。Zhang等 [23]通过
TALE 技术 (transcription activator-like effectors)构
建了 miR-302/367的转录抑制子来抑制 hESC中内
源性 miR-302/367的表达，结果显示 miR-302/367可
抑制 BNIP3L/Nix (BCL2/adenovirus E1B 19 kDa protein-
interacting protein 3-like)而促进 BCL-xL (BCL2-like 1)
的表达，同时参与调节胚胎干细胞的自我更新和凋
亡过程。
神经管的形成对于神经系统发育和胚胎存活是
至关重要的，出生缺陷中一种比较常见的类型就是
神经管发育失败 [24]。Parchem等 [25]报道，miR-302
在胚胎发育时高表达，与神经细胞的发育密切相关，
表1 miR-302/367家族序列
生命科学 第27卷1248
其在神经上皮细胞的分化过程中扮演着至关重要
的角色，以影响神经管的形成。miR-302敲除小鼠
神经管无法闭合，导致胚胎死亡。进一步研究发现
miR-302敲除小鼠中，miR-302已知相关靶点mRNAs
表达量上调，功能验证表明 Fgf15 (fibroblast growth
factor 15)是其直接作用靶点。
1.2　多能干细胞的诱导
在体细胞中，miR-302/367具有诱导体细胞重
编程为多能干细胞的功能 (图 1)[4,14,26-27]。Subramanyam
等 [4]鉴定了 miR-302在此过程中所调控的靶基因可
以分为以下几类：(1)细胞周期调节基因 (cyclin-
dependent kinase inhibitor 1A, cDKN1A；retinoblastoma-
like 2, RBL2；cyclin-dependent kinase 19, CDK19)；(2)
表观遗传调节基因 (methyl CpG binding protein 2,
MECP2；methyl-CpG binding domain protein 2,
MBD2；SWI/SNF related, matrix associated, actin
dependent regulator of chromatin, subfamily c, member
2, SMARCC2)；(3) 囊泡运输相关基因 (member
RAS oncogene family 5C, RAB5C；RAB11 family
interacting protein 5 (class I), RAB11FIP5)；(4)细胞
信号通路基因 (v-akt murine thymoma viral oncogene
homolog 1, AKT1；Rho GTPase activating protein 26,
ARHGAP26)；(5)上皮间质转化相关基因 (ras homolog
family member C, RHOC；transforming growth factor
β receptor II, TGFβR2)。
Parchem等 [28]通过研究小鼠胚胎发育分化过
程中 mir-290家族和 mir-302/367家族的时空表达规
律，发现 miR-302/367主要在重编程过程的中后期
发挥调控作用。Zhang等 [12]发现丁酸钠促进重编程
过程，主要机制是通过解除 HADCs与 Oct4的聚合，
上调的 Oct4转录活性促进 miR-302/367的表达。
Anokye-Danso等 [29]报道，利用慢病毒在小鼠胚胎
成纤维细胞和人成纤维细胞中过表达 miR-302/367，
同时用丙戊酸辅助处理细胞可以使得上述细胞重
编程为 iPSCs，其诱导效率高于用 SOX2、OCT4、
KLF4 (Kruppel-like factor 4) 和 MYC (v-Myc avian
myelocytomatosis viral oncogene homolog)等 Yamanaka
因子诱导方法的效率。Ghasemi-Kasman等 [30]利用
丙戊酸辅助促进 miR-302/367诱导星形胶质细胞成
神经细胞，在体内并未观察到肿瘤形成。miR-
302/367 可以调节 MBD2、OCT4、SOX2 和 KLF4
等转录因子表达，促进体细胞的去分化过程 [4,7,31]，
同时，通过靶向抑制 KDM1A (lysine (K)-specific
demethylase 1A)、NR2F2 (nuclear receptor subfamily 2,
group F, member 2)、CCND2 (Cyclin D2)和 LEFTY1/2
(left-right determination factor 1)的表达从而抑制 ESC
的早期分化，维持其多能性 [32-36]；通过抑制 CDK2
(cyclin-dependent kinase 2)和CDK4/6 (cyclin-dependent
kinase 4/6)等细胞周期相关基因的表达抑制其致
瘤性 [37-39]。芯片检测发现，此类 miRNAs诱导细胞
的基因表达水平与胚胎干细胞基因表达的相似度
达到 86%以上 [7]。以上研究结果提示，利用 miR-
302/367诱导 iPSCs可能是一种比较安全和高效的
方法。
2　miR-302/367与肿瘤
肿瘤发生是一个多阶段、多因素参与的复杂生
物学过程。现有研究结果表明，miRNAs几乎参与
肿瘤发生发展的整个过程，其中 miR-302/367在多
种肿瘤中扮演着重要的角色 (图 1，表 2)。
miR-302a在前列腺癌和结肠癌组织中表达量
显著下调，体内外研究发现其可以通过靶向抑制
AKT1的表达引起肿瘤细胞的 G1/S细胞周期阻滞，
从而抑制肿瘤细胞的增殖 [40-41]。Cai等 [42]报道，
miR-302/367 下调 Cyclin D1 (CCND1) 和 AKT1 的
表达而抑制宫颈癌肿瘤细胞增殖。Guo等 [43]发现，
miR-302a在卵巢癌组织中表达量增加，可以通过抑
制 SDC1 (syndecan 1)的表达抑制肿瘤细胞增殖和
促进肿瘤细胞凋亡。Liang等 [44]报道，miR-302a在
乳腺癌中的作用靶点是 CXCR4 (chemokine (C-X-C
motif) receptor 4)，通过 CXCR4可抑制肿瘤的侵袭
迁移。在睾丸癌中，顺铂处理后的肿瘤细胞 miR-
302a表达量上调，同时，miR-302a可以显著提高
顺铂对肿瘤细胞的杀伤活性 [45]。Costa等 [46]报道，
人 ESC培养后产物可以逆转黑色素瘤肿瘤细胞的
恶性表型，机制之一是 miR-302a抑制 Notch4信号
活性。
Zhang等 [47]报道，食管鳞状细胞癌组织中
miR-302b的表达明显下降，miR-302b在该模型中
的作用靶点是 ERBB4 (Erb-b2 receptor tyrosine kinase
4)，通过抑制 ERBB4的表达，miR-302b可以在体
内下调肿瘤生长和淋巴结转移，在体外抑制肿瘤细
胞的增殖和侵袭迁移能力。miR-302b在肝细胞癌
临床样本中表达下调，可通过靶向 EGFR/AKT2/
CCND1 信号通路抑制肿瘤细胞增殖和体内肿瘤
生长 [48-49]。不同的是，miR-302b靶向下调 RUNX1
(runt-related transcription factor 1)的表达和STAT3 (signal
transducer and activator of transcription 3)信号通路，
马　腾，等：miR-302/367家族研究进展第10期 1249
箭头表示正向调节，圆点表示负调控。
图1　miR-302/367主要生物学功能示意图
从而抑制上皮性卵巢癌肿瘤细胞的增殖 [50]。在神
经胶质瘤中，全反式维甲酸发挥作用的机制之一就
是可以上调 miR-302b的表达，miR-302b进一步抑
制 E2F3的表达，诱导肿瘤细胞凋亡 [51]。表阿霉素
(epirubicin)处理骨肉瘤细胞也会诱导 miR-302b的
表达，通过活化 Caspase-3、抑制 Cyclin D1和 CDKs
的表达以及 AKT信号通路发挥抗肿瘤作用 [52]。De
Cecco等 [53]发现 miR-302b的表达与顺铂化疗后卵
巢癌患者的预后密切相关，其发挥作用的机制是下
调顺铂敏感基因 HDAC4的表达。
miR-302c在不同的肿瘤中扮演着不同的角色。
血清中 miR-302c的表达与胃食管交界处腺癌患者
的生存期密切相关 [54]。在肝细胞癌中，miR-302c
可以通过调节内皮 -间质转化 (endothelial-mesenchymal
transition, EndMT)抑制血管生成过程。脐静脉内皮
细胞过表达 miR-302c后，其运动能力和 β-catenin
和 α-SMA等 EndMT标志物显著变化，上述生物学作
用是通过miR-302c的直接功能靶点MTDH (metadherin)
介导的 [55]。雌激素受体 (estrogen receptor, ER)是一
种配体依赖性的转录因子，主要介导乳腺癌的增殖、
分化、侵袭和转移等过程。miR-302c可以调控 ER
的转录发挥抗肿瘤作用 [56]。也有一些研究者发现，
miR-302c在不同模型中可以促进肿瘤的进展。Min
等 [57]报道，miR-302c高表达肿瘤细胞对 NK细胞
(natural killer cells)的敏感性下降。RACK1/ GNB2L1
(guanine nucleotide binding protein (G protein), β
表2 miR-302/367介导的相关信号通路
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polypeptide 2-like 1)是一个经典的支架蛋白，参与
了细胞信号转导、增殖、迁移和分化等多种生物学
过程 [58]。Chen等 [59]报道，体内外 RACK1丧失可
以引发包括 miR-302c在内一系列 microRNAs的表
达，导致 IL-8的自分泌增加从而促进胃癌转移。
研究显示，miR-367通过靶向 Smad7来调节胰
腺导管癌的体外侵袭和体内转移，且其表达量与胰
腺导管癌患者的预后成负相关 [60]。miR-367可以抑
制 RYR3 (ryanodine receptor 3 gene)介导的乳腺癌
肿瘤细胞增殖、迁移和表型，RYR3基因序列上与
miR-367结合的种子序列 SNP位点突变后，miR-
367的调控功能失活 [61]。Chen等 [62]发现，miR-
367在紫杉醇敏感卵巢癌细胞中表达升高，敲除
miR-367后的肿瘤细胞耐药性增加。另外，miR-
367和 miR-367*还可以分别作为室管膜细胞瘤和非
小细胞肺癌分类的潜在标志物 [63-64]。
此外，针对 miR-302/367具有诱导体细胞重编
程和维持细胞多能性的能力，研究者已在多种肿瘤
模型中探讨了 miR-302/367调控作用和治疗效果。
miR-302可以将结肠癌细胞诱导为干细胞样形态，
诱导后细胞体内外增殖能力均明显下降，CDKN1A
和 CDKN2A (cyclin-dependent kinase inhibitor 2A)等
肿瘤抑制基因的表达量升高 [65]。而在 miR-302转染
的肝细胞癌肿瘤细胞中，H3K4甲基化和MYC表
达水平下调，导致 KDM1A的表达水平下降从而提
高耐药细胞株的敏感性 [66]。肿瘤细胞可以通过
AKT1和 RAD52等分子对放疗产生耐药性，Liang
等 [67]发现放疗后乳腺癌细胞中 miR-302表达量下
调，且与 AKT1和 RAD52表达成负相关。进一步
研究发现，miR-302a可以抑制 AKT1和 RAD52的
表达从而促进肿瘤细胞对放疗的敏感性。Farehd等 [6]
报道 miR-302/367在胶质瘤中靶向抑制 CXCR4的
转录，使得胶质瘤起始细胞 (Glioma-initiating cells,
GiCs)干性标志物表达水平、自我更新能力和肿瘤
浸润能力显著下降。Yang等 [68]在神经胶质瘤细胞
株 U87MG中过表达 miR-302/367，可促进神经分
化相关基因的表达，下调 PI3K/AKT和 STAT3信号，
从而抑制细胞克隆形成、肿瘤生成和转移，达到
“deprogram”肿瘤细胞的目的。也有研究者在不同
的研究体系中得出了相反的结果。Bourguignon等 [69]
发现 miR-302在头颈鳞癌干细胞功能维持中具有
重要调控作用。OCT4-SOX2-Nanog信号诱导 miR-
302的表达，miR-302可以靶向抑制 KDM1A/B和
DNMT1 (DNA (cytosine-5-)-methyltransferase 1) 的
表达，同时，上调细胞存活相关蛋白 (baculoviral
IAP repeat containing 2, BIRC2；X-linked inhibitor of
apoptosis, E3 ubiquitin protein ligase, XIAP)的表达。
ASCL2 (achaete scute-like 2)是一个碱性螺旋 -环 -
螺旋转录因子，与小肠干细胞“干性”密切相关。
ASCL2可以上调结肠癌前体细胞miR-302b的表达；
在结肠癌前体细胞中干扰 ASCL2的同时，过表达
miR-302b可以恢复结肠癌前体细胞的成球能力，部
分“干性”相关基因表达出现上调，同时，细胞的
克隆形成、迁移和侵袭能力均增强 [70]。上述研究表
明，miR-302/367家族在不同细胞类型和肿瘤中通
过不同的机制发挥着重要的调控作用。
3　miR-302/367与免疫
巨噬细胞源性泡沫细胞的形成是动脉粥样硬化
的一个典型特征。Meiler等 [71]报道，miR-302a可
以影响胆固醇稳态和动脉粥样硬化的形成。低密度
脂蛋白处理原代巨噬细胞后，miR-302a明显变化。
过表达 miR-302a可以显著下调胆固醇与载脂蛋白
A1 (apolipoprotein A-I, APOA1)的结合，从而降低
了高密度脂蛋白形成。荧光素酶等实验证实 ABCA1
(ATP-binding cassette, sub-family A, member 1) 是
miR-302a作用靶点。给予抗 miR-302a治疗，可以
明显上调小鼠高密度脂蛋白的表达水平、下调动脉
粥样硬化板块的形成以及稳定其板块形态。此研究
表明，miR-302a可能是胆固醇释放的调节器和动脉
粥样硬化的治疗靶点。
本课题组在研究中首次发现，miR-302/367家
族在呼吸系统细菌感染引发的宿主抗感染免疫反应
过程中也具有重要的调控作用 [72]。条件致病菌铜绿
假单胞杆菌感染肺泡巨噬细胞和上皮细胞后，TLR/
NF-κB信号通路诱导 miR-302b的表达，miR-302b
反过来负反馈调控 TLR信号通路，抑制由 TLR触
发的促炎细胞因子生成，从而维持了适度免疫反应
的平衡。作为 miR-302家族的代表，miR-302b可
以通过显著抑制 IRAK4 (interleukin-1 receptor-associated
kinase 4)的 mRNA和蛋白表达来影响细菌感染后的
细胞和小鼠免疫反应。生物信息学分析和实验结果
表明，IRAK4是 miR-302b的功能靶点，miR-302b
与 IRAK4的表达具有一定的时空依赖性。另外，
miR-302家族其他 5个成员在 IRAK4 mRNA序列
上具有相同的种子序列，实验结果表明，miR-302
家族除 miR-302b外的其他成员也具有类似的功能
活性。本课题组的研究提供了一个新的细菌感染免
马　腾，等：miR-302/367家族研究进展第10期 1251
疫机制模型，可为寻找新的细菌感染免疫治疗策略
和方法提供新思路。
4　miR-302/367与其他疾病
尽管 miR-302/367被报道主要在干细胞和肿瘤
方面具有重要的调控作用，但不断有研究者发现
miR-302/367可能广泛参与了多种疾病的发生发展
过程。
近年研究显示，颗粒物污染与心血管病发病率
和死亡率密切相关，颗粒物大气污染已被明确提出
是心血管疾病的一个可控制的独立危险因素。
Bollati等 [73]研究证实在体内、体外模型中，颗粒
物处理后可以显著提高血浆和细胞培养上清中miR-
302c的表达，并进一步分析发现 miR-302c与冠状
动脉疾病、心肌肥大和心力衰竭相关信号通路有关。
子宫内膜异位是一种妇科常见疾病。Lin等 [74]
研究发现，IL-1、TNF-α和 TGF-β可以诱导 miR-
302a的表达，miR-302a靶向作用于 NR2F2并抑制
NR2F2的表达，NR2F2与COX-2 (prostaglandin-endo-
peroxide synthase 2, PTGS2/COX-2)的启动子区域结
合抑制 COX-2表达，NR2F2表达水平下降后导致
COX-2表达升高，促进了子宫内膜异位的发生。
脂肪形成是从脂肪来源间充质干细胞分化为脂
肪前体细胞，再分化为作为脂肪仓库的脂肪细胞的
生物学过程，脂肪组织功能出现障碍可以导致肥胖
和 2型糖尿病。现有研究显示，PPARγ (peroxisome
proliferator-activated receptor γ)在脂肪前体细胞转
化为脂肪细胞的过程中起着关键的作用 [75]。Jeong
等 [76]研究发现，miR-302a在脂肪细胞分化过程中
表达量下调，其可靶向抑制 PPARγ的表达，从而
调节脂滴的形成和脂肪细胞相关基因的表达。
转化生长因子 (transforming growth factor β, TGFβ)
信号和 CTGF (connective tissue growth factor)信号
的相互作用在糖尿病性肾病进展过程中具有重要
的调控作用。CTGF重组蛋白处理肾小球系膜细胞
可以诱导 miR-302的表达，而 miR-302d通过靶向
TGFBR2抑制 TGFβ诱导的上皮间质转化进程、纤
连蛋白和血栓黏合素的表达。miR-302是两条信号
通路相互作用的一条纽带 [77]。
慢性酒精中毒可导致神经细胞死亡，进而引发
脑萎缩和认知障碍。Yadav等 [78]研究发现乙醇处理
细胞使得 miR-302b显著升高，过表达 miR-302b后
其作用靶点 CCND2表达水平下降，使得 caspase 3
介导的神经细胞凋亡水平升高。
5　总结与展望
作为生物医学研究的新兴分支领域，miRNA
这 10多年来获得了令人瞩目的关注，也取得了快
速的发展。现有研究显示，miRNAs在不同疾病的
不同阶段具有不同的表达模式，这使得特异的
miRNAs可能成为相关疾病潜在的早期诊断、预后
标志物和治疗新靶点。目前 miRNA临床研究已初
步取得一些阶段性重要成果，现有 200 多项
miRNAs相关的针对肿瘤、心血管疾病、神经系统
疾病等疾病的临床研究正在开展过程中 (https://
clinicaltrials.gov/)。世界上首个进入临床的 microRNA
药物 miravirsen治疗 HCV感染的 II期临床结果显
示，这种新型治疗方法在功效及安全性方面令人鼓
舞 [79]。2013年，首个 miRNAs模拟物药物MRX34
也已进入 I期临床试验阶段，用于治疗早期肝癌和
肝脏相关的癌症转移患者 [80]。由此可见，miRNAs
将是今后重大疾病治疗发展的重要方向和研究热点。
随着对 miR-302/367调控机制和功能研究的深
入，研究者逐渐认识到 miRNAs 在生命活动过程中
处于基因表达调控的核心位置，其与 RNA结合蛋
白、编码 RNAs和其他非编码 RNAs分子相互作用
组成了一个极其复杂的分子调控网络。目前，对
miR-302/367的功能、作用机制以及在疾病发展过
程中的作用尚未完全阐明。miR-302/367在不同疾
病模型和同一模型不同时间阶段中的表达量如何被
调节；位于同一表达簇上的不同成员表达水平为什
么不相同或不同步；如何通过不同作用靶点来发挥
作用，甚至具有相反的作用机制；miR-302/367如
何与其他分子相互调控发挥作用，这些问题实际上
也是所有miRNAs研究仍需探讨的问题。可以预见，
科研人员对 miR-302/367调控网络的了解将会越来
越深入。期待在对 miR-302/367作用分子机制充分
研究的基础上，发掘其潜在临床应用价值，通过大
样本、多中心的研究数据确定其应用前景，转化为
特异的生物学标志物或治疗靶点，从而有力推动
miRNAs在重大疾病的临床诊断与治疗领域中的广
泛应用。
[参　考　文　献]
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