全 文 ：第26卷 第10期
2014年10月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 26, No. 10
Oct., 2014
文章编号：1004-0374(2014)10-0998-06
DOI: 10.13376/j.cbls/2014143
收稿日期：2014-09-10
*通信作者：E-mail: zhangyanbo@sibcb.ac.cn
∙ 发现的历程 ∙
VEGFR-3反馈性抑制巨噬细胞TLR4诱发的炎症反应
张彦波
(中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，上海 200031)
编者按：当机体受到病原微生物感染时，Toll样受体 (TLR)
在固有免疫反应中发挥关键调控作用。然而，过度的 TLR信
号引起的炎症反应将导致组织损伤，甚至内毒素休克等疾病的
发生。为了更好地理解 TLR4信号稳态机制，中国科学院上海
生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，王红艳实验室
研究发现，在细菌感染的巨噬细胞中，血管内皮生长因子受体
3 (VEGFR-3)和其配体 VEGF-C的表达量明显上升。VEGF-C
结合并活化 VEGFR-3受体后，显著降低巨噬细胞中促炎因子
IL-6和 TNFα等的分泌。这主要是由于 VEGFR-3通过活化
PI3K-Akt1通路和上调 SOCS1的表达，抑制了巨噬细胞中
TLR4-NF-κB信号通路。在严重细菌感染时，VEGFR-3胞外配体结合区域缺失或胞内激酶活性区突变的基
因工程小鼠死亡率显著升高。王红艳实验室及其合作者的研究揭示了 VEGFR-3在巨噬细胞中反馈调控
TLR4-NF-κB通路，为治疗淋巴水肿伴随的感染提供了新策略。
固有免疫 (innate immunity)是机体免疫系统的
重要组成部分。在机体受到病原微生物入侵时，发
挥着监测和诱导机体免疫应答反应的关键作用。
Toll样受体 (Toll-like receptors, TLRs)作为一种重要
的模式识别受体 (pattern recognition receptor, PRR)，
主要表达于巨噬细胞 (macrophage)和树突状细胞
(dendritic cell, DC)等固有免疫细胞表面 [1]。这些固
有免疫细胞通过识别病原菌相关分子模式 (PAMPs)
并活化转录因子，分泌多种炎性细胞因子和趋化因
子，启动固有免疫应答反应，构成机体免疫反应的
第一道防线 [2]。TLR4是最早发现的 TLR家族成员
之一， 在识别革兰氏阴性菌来源的脂多糖成份 LPS
后，引起巨噬细胞内两条通路的活化：(1)MyD88
依赖性早期 NF-κB信号通路的活化，该信号通路引
起下游炎症性因子如 IL-6、IL-1β、TNFα等的表达；
(2)通过MyD88非依赖性途径，TLR4活化下游干
扰素调控因子 (IRF3)并且导致晚期 NF-κB的活化。
两种方式均引起干扰素 IFN-β的分泌和 IFN诱导基
因的表达，晚期 NF-κB活化信号同样引起炎症性细
胞因子的产生 [3]。
TLR4-NF-κB信号通路活化能够通过刺激固有
免疫应答和促进获得性免疫反应，对机体发挥着至
关重要的作用。但是，过度活化或持续性炎症反应
也会引起严重的机体损伤和相关炎症性疾病，包括感
染性疾病、自身性免疫疾病和慢性炎症，如细菌感
染引起TLR4过度活化导致败血症 (sepsis)的产生 [4]。
败血症是指致病菌侵入血液循环，生长繁殖，产生
毒素而发生的急性全身性感染，常伴有炎症因子风
暴，引起严重组织损伤。败血症是一种死亡率高的
疾病，在医院手术感染患者中具有较高发病率 [5-6]。
因而，TLR4-NF-κB信号通路的活化必须受到
严格且精密的负性调控，从而维持机体免疫系统发
挥稳定的保护作用 [7]。鉴于 TLRs信号负性调控的
重要性，对于负性调控 TLRs机理的研究已成为近
些年免疫学领域的研究热点。尽管已有研究结果已
经发现了能够抑制 TLR信号通路的众多细胞内调
节因子 [4,7]，但很少定位在细胞膜的信号蛋白能够
张彦波：VEGFR-3反馈性抑制巨噬细胞TLR4诱发的炎症反应第10期 999
下调 TLR信号，并且保护宿主避免内毒素性休克
的发生。同时，尽管研究结果暗示多种细胞因子可
能用来作为败血症的生物标记物 [8]，但其调控败血
症休克的分子机制还知之甚少。
生物标记物 (biomarker)能够对患者进行早期
快速诊断和分类，对于败血症治疗过程中的病情监
测具有重要作用，并且能够用来评估治疗方案的效
果 [8]。至今临床上仍缺乏针对败血症疗效高、副作
用小的治疗方法。TLR4的阻断抗体能有效地抑制
革兰氏阴性细菌感染诱导炎症因子的分泌和败血症
的发生 [9]。TLR4受体拮抗剂 E5564 (Eritoran)可作
为治疗细菌感染所引起的严重的败血症的候选药
物 [10]，但近期发现其临床二期试验中不能有效降低
死亡率 [11]，因而新的败血症治疗药物和治疗靶点亟
待发现。
很多 TLR阴性调控分子在炎症刺激下能够被
诱导性表达，然后反馈性地抑制 TLR信号通路，
减弱炎症反应，或引发内毒素耐受。那么，巨噬细
胞内是否存在受 TLR4活化而被诱导产生的细胞因
子受体和相应的细胞因子，负反馈性地抑制 TLR4
过度活化，从而发挥保护作用呢？
为了找到这个问题的答案，本课题组检测了在
巨噬细胞受到 TLR4刺激物 (包括 LPS、沙门氏菌
和大肠杆菌等 )活化时，胞内多种细胞因子、趋化
因子、生长因子和相关受体的表达情况，以期发现
新型 TLR4炎症反应过程中抑制性细胞因子 -受体
组合。细胞因子在外周循环中能够方便地作为败血
症生物标记物，探索该组合调控 TLR4的分子机制
有助于发现新的败血症治疗方法和手段。与已有研
究结果一致 [8]，本课题组通过实时荧光定量 PCR方
法检测到在巨噬细胞 TLR4活化过程中，多种促炎
因子和趋化因子表达量上升，包括 IL-6、IL-1β、
CCL2和 CXCL10等。然而，这些因子相关的受体，
包括 IL-6R、IL-1R、CCR2 和 CXCR3 的表达量，
变化很小或者有一定程度的减少。有意思的是，血
管内皮生长因子 C (VEGF-C)和其受体血管内皮生
长因子受体 3 (VEGFR-3)的表达显著上升。
前期的研究表明，在生理 (如胚胎发育、伤口
愈合和肌肉生长等 )和病理条件下 (如缺血性心脏
病、肿瘤和多种炎症性疾病等 )，血管内皮生长因
子及其受体在血管生成和淋巴管生成中发挥着关键
作用，并调节血管通透性和内皮细胞的生存 [12]。跨
膜蛋白 VEGFRs家族包括 VEGFR-1、VEGFR-2 和
VEGFR-3。VEGFRs 具有保守的胞外免疫球蛋白类
似结构域、单次跨膜结构域和胞内激酶结构域，具
有酪氨酸激酶活性并可发生自身磷酸化。本课题组
的研究结果显示，VEGFR-3在 LPS或 E. coli刺激
后的小鼠原代巨噬细胞中的表达显著上升。在 LPS
刺激的人类 THP-1细胞中，VEGFR-3的表达也显
著提高。除受体之外，还发现 LPS刺激和 E. coli
感染迅速诱导小鼠腹腔渗出巨噬细胞 (PEM)、骨髓
来源巨噬细胞 (BMM)和 PMA诱导的人类 THP-1
巨噬细胞分泌 VEGF-C。VEGF-C在 LPS休克的小
鼠血清中的含量相对于对照小鼠要高 10倍。本研
究同时发现，在沙门氏菌 SL1344菌株感染的小鼠
血清中，VEGF-C的含量也大幅度上升。更为重要
的是，本课题组发现在败血症患者血清中，VEGF-C
的含量也有类似小鼠败血症休克模型中的显著上升
现象，提示 VEGF-C 有可能被用作败血症诊断的一
种标志物。
那么，VEGFR-3和 VEGF-C是否是受到 TLR4
活化信号而被诱导产生的呢。NF-κB是 TLR4活化
后下游主要的转录因子，本课题组利用 NF-κB抑制
剂有效地抑制了 VEGFR-3在 LPS活化的巨噬细胞
中的表达。通过染色质共沉淀技术，进一步证实了
NF-κB亚基 p65能够结合在 VEGFR-3基因启动子
区域。 然后，利用 siRNA方法将巨噬细胞中 p65
表达量敲减，发现 VEGFR-3和 VEGF-C的表达量
下降。另外，当MyD88缺失后，VEGFR-3和VEGF-C
在巨噬细胞中的表达量也受到了抑制。因此，本
课题组的结果证实 TLR4-NF-κB信号通路促进了
VEGFR-3和 VEGF-C在巨噬细胞中的表达。
接下来的研究重点是，VEGFR-3及其配体是
否能抑制巨噬细胞中 TLR4活化和炎症因子的分
泌呢。
经过对巨噬细胞进行单独 LPS或 LPS加上外源
性 VEGF-C刺激，本课题组发现，外源性 VEGF-C
的加入抑制了 LPS诱导的炎症因子的产生，包括
IL-6、IL-1β和 TNFα。为了进一步确定 VEGFR-3
在 TLR4调控的炎症反应过程中的阴性调控作用，
本课题组利用 siRNA 将小鼠原代巨噬细胞中
VEGFR-3的表达量敲减。VEGFR-3表达敲减后，
促炎因子 IL-6、IL-1β和 TNFα的表达量显著上升。
相应的，在 PMA诱导的人类巨噬细胞系 THP-1中，
过表达 VEGFR-3的确抑制了促炎因子的产生。
接下来，本课题组使用了在巨噬细胞中特异性
表达缺失 VEGFR-3胞外配体结合区域 (Vegfr3ΔLBD)
和胞内激酶活性突变 (Vegfr3TKmut)的两种小鼠的原
生命科学 第26卷1000
代巨噬细胞和细菌感染的活体小鼠模型，验证
VEGFR-3对炎症因子分泌的抑制作用。
作为细胞表面具有酪氨酸激酶活性的受体，
VEGFR-3具有本底低水平的自我磷酸化，而VEGF-C
的结合能够进一步增强其酪氨酸磷酸化程度 [13-14]。
缺失胞外配体结合区域的 VEGFR-3不能与 VEGF-C
相互作用 [15]。这种小鼠使得本课题组能够研究配体
VEGF-C的结合对于 VEGFR-3信号调控巨噬细胞
抑炎反应是否重要。
本课题组发现 TLR4活化的 Vegfr3ΔLBD/ΔLBD巨
噬细胞确实表达更高水平的 IL-6、IL-1β和 TNFα。
接下来，在体内验证 Vegfr3ΔLBD/ΔLBD小鼠是否对 LPS
诱导的败血症休克更为敏感。在 LPS和伤沙门氏菌
SL1344分别诱导的小鼠败血症休克模型中，同野
生型或杂合型小鼠相比，Vegfr3ΔLBD/ΔLBD突变小鼠显
示更高的死亡率；并且在 Vegfr3ΔLBD/ΔLBD小鼠发生
内毒素休克过程中，伴随更为严重的肺组织损伤和
更多的免疫细胞浸润到肺组织。
此外，本课题组比较了野生型小鼠和激酶活性
缺失的 TKmut小鼠在应对细菌感染时的反应。由
于纯合 Vegfr3TKmut/TKmut基因型的小鼠在胚胎期致死，
本课题组利用杂合 Vegfr3WT/TKmut小鼠 (也称 Chy小
鼠 )对比野生型小鼠巨噬细胞的功能。体外和体内
实验均证明 VEGFR-3胞内激酶活性丧失后，巨噬
细胞产生更多的促炎因子 IL-6、IL-1β和 TNFα，并
且 Vegfr3WT/TKmut小鼠在细菌诱发的败血症休克模型
中，在更早期出现更高的死亡率，并且伴有更严重
的肺部组织损伤。
值得一提的是，由于 VEGFR-3激酶活性突变，
Vegfr3WT/TKmut小鼠具有淋巴水肿 (lymphoedema)症
状，这种症状与人类淋巴水肿相似。在人类中存在
VEGFR-3遗传突变，引起 VEGFR-3激酶活性下降，
导致人类淋巴水肿疾病的发生 [16]。有趣的是，这类
淋巴水肿患者常伴随感染症状 [17]。由以上研究结果
推测，淋巴水肿症状的产生，除了由于突变导致淋
巴管内皮细胞功能缺陷之外，还可能是由于
Vegfr3TKmut突变通过影响巨噬细胞功能而导致了感
染症状的发生。
接下来，VEGFR-3发挥功能的分子机制是什
么。由于是 TLR4激发转录因子 NF-κB活性，引起
IL-6、IL-1β、TNFα等炎症因子的产生 [18]，那么，
VEGFR-3是否通过影响 NF-κB的活化而降低这些
炎症因子或趋化因子的表达。已有研究结果显示，
IKKs能够磷酸化 IκB，导致 IκB与 NF-κB转录活
性亚基的解离，从而使 NF-κB亚基 (如 p65)进入
细胞核内，启动下游基因的转录 [19]。本课题组发现
外源性 VEGF-C处理降低了 LPS刺激的小鼠巨噬
细胞中 p-IKKα、p-IKKβ和 p-IκBα的含量。在 LPS
刺激下，与对照组野生型小鼠来源的巨噬细胞相比，
VEGFR-3敲减后的巨噬细胞中 p-IKKα、p-IKKβ和
p-IκBα的含量相对增加。更为重要的是，siRNA敲
减小鼠原代巨噬细胞中 VEGFR-3的表达，的确促进
NF-κB的亚单位 p65转移进入 TLR4活化的巨噬细
胞的核内。与上述结果一致的是，本课题组在
Vegfr3ΔLBD/ΔLBD小鼠和 Vegfr3WT/TKmut小鼠来源的原代
巨噬细胞中也检测到了NF-κB信号通路的过度活化。
那么，VEGFR-3是否通过与其他关键信号分
子相互作用而影响 TLR4-NF-κB信号通路呢。
VEGFR-3不能与 TLR4直接相互作用，也不与内源
性 TLR4下游重要信号分子如 MyD88、TRAF6、
TRIF、TAK1、TIRAP和 TBK1等结合。
由于 Vegfr3TKmut突变导致 VEGFR-3胞内酪氨
酸几乎不发生磷酸化，并且突变后不能有效抑制
TLR4信号活性，本课题组猜测 VEGFR-3很可能通
过其胞内区域结合含有 SH2结构域的阴性调节分子
而影响 TLR4通路，并且这种结合可能依赖于其酪
氨酸磷酸化位点。据报道，PI3K分子能够负性调
控 TLR4-NF-κB信号通路 [20-22]。PI3K的亚单位 p85
含有 SH2结构域，并且在 LPS刺激后能定位于细
胞膜部位，这种蛋白分子分布区域的变化有利于其
与细胞膜表面受体分子磷酸化酪氨酸位点的结合。
本课题组发现，发生自磷酸化后的 VEGFR-3能够
结合 PI3K调节性亚基 p85α蛋白。更为重要的是，
VEGFR-3能够促进 p85α发生磷酸化。将 p85α上的
SH2结构域切除之后 (p85αΔSH2)，p85αΔSH2与
VEGFR-3不能相互结合。
IA型 PI3K由调节性亚基 p85α与活性亚基
p110δ异二聚体组成。磷酸化酪氨酸肽段结合 p85α
亚基的 SH2结构域，能够使其释放对 p110δ亚基活
性的抑制作用，从而引起 PI3K激酶的活化 [23]。与
此一致，本课题组发现在 LPS刺激的 Vegfr3WT/TKmut
小鼠巨噬细胞中 PI3K (p85/p55)和 Akt (Ser473)的
磷酸化水平显著下降。与对照组相比，在 LPS刺激
下的巨噬细胞中，siRNA敲减VEGFR-3降低了p-Akt
(Ser473)的水平。另外，外源性 VEGF-C处理增强
了 LPS诱导的 Akt (Ser473)磷酸化水平，但是在
VEGFR-3敲减的巨噬细胞中，外源性 VEGF-C不
能诱导 Akt (Ser473)的磷酸化。
张彦波：VEGFR-3反馈性抑制巨噬细胞TLR4诱发的炎症反应第10期 1001
Akt1是 PI3K下游的主要信号分子，因此本课
题组更深入地研究了 Akt1是否是 VEGFR-3抑制炎
症反应的主要下游效应分子。经 TLR4活化后， Akt
特异性抑制剂 (Triciribine)处理的巨噬细胞或缺失
Akt1的小鼠巨噬细胞产生更多的 IL-6和 IL-1β等炎
症因子。通过逆转录病毒包装体系，将持续活化
的 Akt1 (Myr-Akt1)表达质粒转入野生型、杂合型
和 Vegfr3ΔLBD /ΔLBD小鼠原代巨噬细胞中，发现Myr-
Akt1回复了 Vegfr3ΔLBD/ΔLBD细胞中 NF-κB亚基 p65
过度入核的现象。
前人的研究结果证明，Akt1和 PI3K催化活性
亚基 p110δ能够影响 TLR4的内吞和 TLR4 mRNA
的表达而抑制 NF-κB活化 [20, 24]。尽管 TLR4在野生
型和 Vegfr3ΔLBD /ΔLBD小鼠原代巨噬细胞中的含量相
同，但通过流式细胞术分析或激光共聚焦显微镜观
察，本课题组发现 LPS诱导的 Vegfr3ΔLBD/ΔLBD细胞
明显下调 TLR4分子内吞的程度。这意味着在 LPS
等刺激时，VEGFR-3缺陷的巨噬细胞表面持续分
布更多的 TLR4分子，从而引起下游更强的 NF-κB
活化水平。
SOCS1 (suppressor of cytokine signaling 1)被证
实是巨噬细胞 TLR4炎症反应过程中的重要负性调
控分子 [25-27]，而 Akt1活性缺失导致 SOCS1的表达
下降 [24]。由于VEGFR-3活性影响PI3K-Akt1的活化，
在 Vegfr3ΔLBD/ΔLBD小鼠巨噬细胞中，SOCS1的表达
量相对野生型显著减少。尽管经外源性 VEGF-C处
理的巨噬细胞能一定程度抑制 IL-6的产生，但这种
效应在 siRNA敲减 SOCS1后消失。相应地，外源
性VEGF-C处理的巨噬细胞降低了p-IKKα和p-IKKβ
水平，而 siRNA敲减 SOCS1能够阻断这种效应。
此外，经外源性 VEGF-C处理后，野生型巨噬细胞
降低了 IL-6的表达；而 Vegfr3ΔLBD/ΔLBD巨噬细胞在
接受外源性 VEGF-C刺激后的反应明显减弱，不能
降低 IL-6的表达。
总结上述结果，本课题组认为巨噬细胞表面受
体 VEGFR-3能够通过其胞内磷酸化酪氨酸肽段，
结合并磷酸化 PI3K亚基 p85α，然后活化 PI3K-
Akt1通路，促进 SOCS1的表达，最终抑制 TLR4-
NF-κB信号的活化。
在该研究中，本课题组发现 VEGF-C在败血症
休克小鼠模型或患者血清中显著升高，该结果表明
VEGF-C或可作为人或动物败血症诊断的一种生物
标记物。同时，实验证实细胞表面受体分子VEGFR-3
能够抑制巨噬细胞中 TLR4-NF-κB信号反应。不同
于其他一些胞内负性调控分子，VEGFR-3是一种
巨噬细胞跨膜蛋白，并且该受体分子具有酪氨酸激
酶活性。VEGFR-3的这种特性已经被应用于临床
治疗，例如利用 VEGFR-3阻断性抗体或特异性抑
制剂来治疗肿瘤 [28-29]。本研究结果揭示，在巨噬细
胞中，TLR4-MyD88-NF-κB信号能够促进 VEGF-C
和 VEGFR-3的表达，VEGF-C-VEGFR-3信号形成
负反馈性通路而一定程度地抑制 TLR4活化的炎症
反应 (图 1)。此外，利用 VEGF-C的治疗方法已经
成功地应用于小鼠淋巴水肿模型 [30]，是否能通过
VEGF-C激活 VEGFR-3信号，避免宿主发生严重
炎症感染或败血症将是一项拟开展的重要课题。
同时，研究过程中所用 Chy或 Vegfr3TKmut小鼠
具有与人类淋巴水肿患者相似的症状 [16]。而且，
图1 VEGFR-3和VEGF-C反馈性抑制TLR4介导的炎症反应
生命科学 第26卷1002
Chy小鼠对内毒素休克诱导更为敏感。这提示易发
严重感染或败血症患者的可能伴有 Vegfr3无义突
变、Vegfr3突变或片段缺失。
总之，本课题组的研究发现，巨噬细胞中 TLR
活化引起 VEGFR-3和 VEGF-C表达量显著上升，
VEGFR-3作为一种“自我反馈”的调节机制，下
调 TLR4-NF-κB信号，防止巨噬细胞在细菌性感染
时发生过度炎症反应 (图 1)。本项研究不仅发现了
VEGFR-3-VEGF-C能够作为严重感染的治疗靶点或
疾病诊断标记物，还拓展了对利用VEGFR-3-VEGF-C
治疗淋巴水肿的认识。但在临床利用 VEGFR-3治疗
败血症的路途还很漫长，最大的问题是解决如何特
异性地激活 VEGFR-3而不产生副作用，如外源性
VEGF-C因子的注射会增加血管通透性等严重副作
用。目前有一种特异性 VEGFR-3改造型配体——
VEGF-C156S，能够增强 VEGFR-3激酶活性而对血
管通透性影响较小，也许有望尝试其体内治疗效果。
后记
该课题从开始探索到作为封面文章在 Immunity
杂志发表用了三年半的时间，过程还是很辛苦的。
但最难忘的是发现过程中的惊喜和乐趣。沉浸在科
研带来的兴奋中时甚至觉得如果不吃饭将能拥有更
多工作时间，也因此养成了每天五六个小时睡眠的
习惯。炎症反应需要平衡，生活也需要调节。尽管
我绝大多数时间都投入到了实验室中，但为了身体
健康，也为了更好地保持科研兴趣，我养成了晨跑
的习惯。早晨五点多钟起床，跑步 10公里回到家，
吃过早餐，八点半来到实验室，精神地开始一天 14
个多小时的实验工作。跑步带来的快乐也很好地平
衡了我这几年单调的实验室生活。有意思的是，在
文章正式接受前，我参加了上海国际马拉松，全程
竟然跑出了 3小时 11分的成绩，可见习惯和坚持
的力量。科研如同马拉松，路途是辛苦的，但如果
真的热爱，一路也是很快乐的；坚持到了终点，更
能体会到莫名的兴奋和满足感。马拉松有 42.195公
里的里程，踏上这段路程需要勇气；对生命科学奥
秘的探索没有尽头，选择科研更需要毅力。跑马拉
松要挥洒汗水，做科研甚至还需倾注心血。
致 谢：衷心感谢我的导师王红艳研究员，感谢路瑶、
马丽等合作者以及实验室全体成员的支持和帮助。
感谢参与课题合作的上海生科院魏滨老师、苏州大
学何玉龙老师、上海生科院李党生老师、中国疾控
中心段招军老师和安徽医科大学陈洁霞医生对本工
作给予的悉心指导和大力支持。感谢上海生科院孙
兵老师、同济大学戈宝学老师、南京大学杨中州老
师、第二军医大学曹雪涛院士、上海生科院王纲老
师和美国里海大学张晓辉老师等在课题进展过程中
提供实验材料的帮助。
[参　考　文　献]
[1] Gordon S. Pattern recognition receptors: doubling up for
the innate immune response. Cell, 2002, 111(7): 927-30
[2] Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity. Nat
Rev Immunol, 2001, 1(2): 135-45
[3] Lee CC, Avalos AM, Ploegh HL. Accessory molecules for
Toll-like receptors and their function. Nat Rev Immunol,
2012, 12(3): 168-179
[4] Kondo T, Kawai T, Akira S. Dissecting negative regulation
of Toll-like receptor signaling. Trends Immunol, 2012,
33(9): 449-58
[5] Angus DC, van der Poll T. Severe sepsis and septic shock.
N Engl J Med, 2013, 369(21): 2063
[6] Harrison C. Sepsis: calming the cytokine storm. Nat Rev
Drug Discov, 2010, 9(5): 360-1
[7] Liew FY, Xu D, Brint EK, et al. Negative regulation of
toll-like receptor-mediated immune responses. Nat Rev
Immunol, 2005, 5(6): 446-58
[8] Pierrakos C, Vincent JL. Sepsis biomarkers: a review. Crit
Care, 2010, 14(1): R15
[9] Roger T, Froidevaux C, Le Roy D, et al. Protection from
lethal gram-negative bacterial sepsis by targeting Toll-like
receptor 4. Proc Natl Acad Sci USA, 2009, 106(7): 2348-
52
[10] Tidswell M, Tillis W, Larosa SP, et al. Phase 2 trial of
eritoran tetrasodium (E5564), a toll-like receptor 4
antagonist, in patients with severe sepsis. Crit Care Med,
2010, 38(1): 72-83
[11] Opal SM, Laterre PF, Francois B, et al. Effect of eritoran,
an antagonist of MD2-TLR4, on mortality in patients with
severe sepsis: the ACCESS randomized trial. JAMA,
2013, 309(11): 1154-62
[12] Lohela M, Bry M, Tammela T, et al. VEGFs and receptors
involved in angiogenesis versus lymphangiogenesis. Curr
Opin Cell Biol, 2009, 21(2): 154-65
[13] Kukk E, Lymboussaki A, Taira S, et al. VEGF-C receptor
binding and pattern of expression with VEGFR-3 suggests
a role in lymphatic vascular development. Development,
1996, 122(12): 3829-37
[14] Olsson AK, Dimberg A, Kreuger J, et al. VEGF receptor
signalling - in control of vascular function. Nat Rev Mol
Cell Biol, 2006, 7(5): 359-71
[15] Zhang L, Zhou F, Han W, et al. VEGFR-3 ligand-binding
and kinase activity are required for lymphangiogenesis but
not for angiogenesis. Cell Res, 2010, 20(12): 1319-31
[16] Karkkainen MJ, Ferrell RE, Lawrence EC, et al. Missense
mutations interfere with VEGFR-3 signalling in primary
lymphoedema. Nat Genet, 2000, 25(2): 153-9
张彦波：VEGFR-3反馈性抑制巨噬细胞TLR4诱发的炎症反应第10期 1003
[17] Karkkainen MJ, Petrova TV. Vascular endothelial growth
factor receptors in the regulation of angiogenesis and
lymphangiogenesis. Oncogene, 2000, 19(49): 5598-605
[18] West AP, Koblansky AA, Ghosh S. Recognition and
signaling by toll-like receptors. Annu Rev Cell Dev Biol,
2006, 22: 409-37
[19] Sun SC, Ley SC. New insights into NF-kappaB regulation
and function. Trends Immunol, 2008, 29(10): 469-78
[20] Aksoy E, Taboubi S, Torres D, et al. The p110delta
isoform of the kinase PI(3)K controls the subcellular
compartmentalization of TLR4 signaling and protects
from endotoxic shock. Nat Immunol, 2012, 13(11): 1045-
54
[21] Guha M, Mackman N. The phosphatidylinositol 3-kinase-
Akt pathway limits lipopolysaccharide activation of
signaling pathways and expression of inflammatory
mediators in human monocytic cells. J Biol Chem, 2002,
277(35): 32124-32
[22] Keck S, Freudenberg M, Huber M. Activation of murine
macrophages via TLR2 and TLR4 is negatively regulated
by a Lyn/PI3K module and promoted by SHIP1. Journal
of Immunology, 2010, 184(10): 5809-18
[23] Burke JE, Vadas O, Berndt A, et al. Dynamics of the
phosphoinositide 3-kinase p110 δ interaction with p85 α
and membranes reveals aspects of regulation distinct from
p110 α. Structure, 2011, 19(8): 1127-37
[24] Androulidaki A, Iliopoulos D, Arranz A, et al. The kinase
Akt1 controls macrophage response to lipopolysaccharide
by regulating microRNAs. Immunity, 2009, 31(2): 220-31
[25] Kinjyo I, Hanada T, Inagaki-Ohara K, et al. SOCS1/JAB
is a negative regulator of LPS-induced macrophage
activation. Immunity, 2002, 17(5): 583-91
[26] Mansell A, Smith R, Doyle SL, et al. Suppressor of
cytokine signaling 1 negatively regulates Toll-like receptor
signaling by mediating Mal degradation. Nat Immunol,
2006, 7(2): 148-55
[27] Nakagawa R, Naka T, Tsutsui H, et al. SOCS-1 participates
in negative regulation of LPS responses. Immunity, 2002,
17(5): 677-87
[28] Kirkin V, Thiele W, Baumann P, et al. Maz51, an
indolinone that inhibits endothelial cell and tumor cell
growth in vitro, suppresses tumor growth in vitro. Int J
Cancer, 2004, 112(6): 986-93
[29] Laakkonen P, Waltari M, Holopainen T, et al. Vascular
endothelial growth factor receptor 3 is involved in tumor
angiogenesis and growth. Cancer Res, 2007, 67(2): 593-9
[30] Tammela T, Saaristo A, Holopainen T, et al. Therapeutic
differentiation and maturation of lymphatic vessels after
lymph node dissection and transplantation. Nat Med,
2007, 13(12): 1458-66