全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第21卷 第5期
2009年10月
Vol. 21, No. 5
Oct., 2009
文章编号 ：1004-0374(2009)05-0695-06
收稿日期：2009-08-12
基金项目：国家重大科学研究计划(2006CB943700); 国
家杰出青年基金项目(30625015) ；上海市医学领军人
才项目( B - L J 0 6 0 3 2 ) ；国家自然科学基金项目
(30700403；30700121)
*通讯作者：Tel: 021-54237198；E-mail: qqtang@
shmu.edu.cn
　
脂肪细胞的发育分化
宋檀婧，黄海艳，李　希，汤其群*
(复旦大学生物医学研究院干细胞与再生医学研究所，复旦大学上海医学院生物化学与分子生物学系，上海 200032)
摘　要：脂肪组织是人体重要的能量贮存器官，同时还是一个重要的内分泌器官。适量的脂肪组织为
人体所必需，但过多或过少的脂肪组织都会引起代谢综合征。脂肪细胞起源于血管基质中多潜能干细
胞，这类干细胞具有自我更新和多向分化的潜能，在合适的条件下不仅可以分化为脂肪细胞，还可分
化为肌肉细胞、软骨细胞和成骨细胞等中胚层来源的细胞。从多潜能干细胞到脂肪细胞的发育阶段可被
分为三个阶段：(1)多潜能干细胞；(2)前脂肪细胞；(3)脂肪细胞。目前本领域的研究集中在干细胞定向
为前脂肪细胞的机理以及这些定向为前脂肪细胞的干细胞的来源。该文将对从多潜能干细胞发育分化为
成熟脂肪细胞的过程进行详细的阐述。
关键词：多能干细胞；脂肪细胞；终末分化；转录调控
中图分类号：Q21；Q813　　文献标识码：A
Adipocyte development
SONG Tan-jing, HUANG Hai-yan, LI Xi, TANG Qi-qun*
(Institute of Stem Cell and Regenerative Medicine, Institutes of Biomedical Sciences, Fudan University Department of
Biochemistry and Molecular Biology, Fudan University Shanghai Medical College, Shanghai 200032, China)
Abstract: Adipose tissue plays an important role in energy storage, and recent studies indicate that adipose tissue
also serves as an important endocrine organ by producing hormones (Adipokine) such as leptin, resistin and
the cytokine TNFa. Obesity is accompanied by an increase in the size and number of adipocytes. The rise in
adipocyte number is the result of: (i) recruitment of new preadipocytes from the population of mesenchymal stem
cells (MSCs) in the vascular stroma of adipose tissue, and (ii) “mito ic cl nal expansion” of the preadipocyte
population during differentiation. Pluripotent MSCs have the potential to undergo commitment into adipocyte,
myocyte, osteocyte, or chondrocyte lineages. The developmental pathway that gives rise to mature adipocytes
involves 2 distinct processes: commitment and terminal differentiation. Although the sequential steps of termi-
nal adipocyte differentiation have been clearly defined, the steps in the commitment of pluripotent stem cells to
the adipocyte lineage have not. In the present review, we give a detail description of adipocyte development
according to the work of ours and other groups.
Key words: pluripotent stem cell; adipocyte; terminal differentiation; transcriptional regulation
脂肪组织是人体重要的能量贮存器官，当能量
摄取大于消耗时，机体就将多余的能量以甘油三酯
的形式储存在脂肪细胞中；而当机体能量消耗超出
摄取时，储存在脂肪细胞内的甘油三酯就会被分解
成自由脂肪酸等形式释放出来，以补充体内其他细
胞或组织的生理需求。另外近十多年的研究发现脂
肪组织还是一个重要内分泌组织[1]，它分泌多种细
696 生命科学：干细胞研究专刊 第21卷
胞因子(脂肪因子)，如瘦素(leptin)、白细胞介素
(interleukin)、肿瘤坏死因子 a (tumor necrosis fac-
tor a，TNFa)和脂联素(adiponectin)等。这些因子
一方面参与能量代谢的调节；另一方面介导肥胖引
起的代谢综合征。已有的研究表明过多或过少的脂
肪组织都会引起代谢综合征，适量的脂肪组织为人
体所必需。
脂肪细胞起源于血管基质中多潜能干细胞，这
类干细胞具有自我更新和多向分化的潜能，在合适
的条件下，不仅可以分化为脂肪细胞，还可分化为
肌肉细胞、软骨细胞和成骨细胞等中胚层来源的细
胞[2]。从多潜能干细胞到脂肪细胞的发育可分为三
个阶段(图1) ：(1)多潜能干细胞；(2)前脂肪细胞；
(3)脂肪细胞。目前本领域的研究集中在干细胞定向
为前脂肪细胞的机理以及这些定向为前脂肪细胞的干
细胞的来源。本文将对从多潜能干细胞发育分化为
成熟脂肪细胞的过程进行详细的阐述。
1　脂肪细胞终末分化
脂肪组织体积的增大，一方面是由于脂肪细胞
体积的增大；另一方面是由于脂肪细胞数量的增
加。脂肪细胞数量的增加，一方面是由于干细胞定
向为前脂肪细胞，这些细胞在适当的激素诱导下分化
为脂肪细胞；另一方面在前脂肪细胞分化为脂肪细
胞的过程中发生有丝分裂克隆扩增的过程。3T3-L1
是已定向的前脂肪细胞模型，在过去30年里，该
模型被广泛应用于研究脂肪细胞终末分化的机理。
1.1　有丝分裂克隆扩增　
在3T3-L1前脂肪细胞的培养过程中，前脂肪细
胞生长融合后发生接触抑制，并停留在细胞周期的
G0/G1期。生长抑制是前脂肪细胞分化所必需的[3]。
生长抑制的前脂肪细胞接收到合适的有丝分裂和成
脂信号后会同步地重新进入细胞周期，经历数轮细
胞分裂，这一过程即被称为有丝分裂克隆扩增(图
2)。尽管关于有丝分裂克隆扩增是否是脂肪细胞分
化所必需的仍有争议，但是越来越多的占有优势的
实验证据表明有丝分裂克隆扩增是脂肪细胞终末分
化的先决条件。一般认为，这种有丝分裂的结果使
DNA结构变得松散，从而使转录因子能够进入特定
基因的转录调控结合区，以启动随后的脂肪细胞分化
程序。众多研究表明，抑制有丝克隆扩增的过程也
抑制了脂肪细胞的分化。用雷帕霉素(Rapamycin)、
阿非迪霉素(Aphidicolin)或者Roscovitine等阻断细胞
周期的进程，脂肪细胞的分化也随之阻断[4-6]。阻
断C/EBPb信号能够阻止有丝克隆扩增及脂肪细胞分
化[7,8]。
随着细胞完成有丝分裂克隆扩增，它们进入了
一个独特的细胞周期阶段即GD期，第二个也是永
久性的生长抑制期。在3T3-L1细胞，这一过程以
细胞周期蛋白依赖的激酶抑制剂p18、p21和p27的
表达变化为特征。即使在分化启动后，前脂肪细胞
仍然保持去分化和重新进入有丝分裂的能力，但是
一旦细胞退出GD期，则将走向终末分化。
1.2　转录因子　
在脂肪细胞终末分化的过程中，一系列重要转
录因子的程序性表达导致了脂肪细胞特异基因的表
达，从而产生脂肪细胞的表型(图2, 3)。到目前为
止，这个过程中研究最多的是有关C/EBP家族和
PPAR家族转录因子。
1.2.1　C/EBP家族　C/EBP家族是具有激活特定基
因DNA增强子CCAAT重复序列功能的转录因子。
迄今为止，已有6个成员被发现，即C/EBPa、
C/EBPb、C/EBPg、C/EBPd、C/EBPe和C/EBPx (又
图1　脂肪细胞的发育过程 图2　3T3-L1前脂肪细胞分化过程中重要事件的发生
697第5期 宋檀婧， 等：脂肪细胞的发育分化
称CHOP-10)[9]。这些蛋白在多种组织中调控细胞生
长、分化和免疫反应等。其中，C/EBPa、C/EBPb、
C/EBPd和CHOP-10参与脂肪形成。
C/EBP家族成员具有三个必需的功能域：转录
激活域、DNA结合域和二聚化功能域。在C/EBP
二聚化功能域中富含亮氨酸，这些亮氨酸残基都在
a螺旋的同一个方向出现，形成亮氨酸拉链结构，
通过该结构C/EBP可以与自身或其他C/EBP成员以
疏水键结合成同源或异源二聚体。同源或异源二聚
体的形成影响C/EBP对DNA的亲和力，不形成二
聚体的C/EBP对DNA的亲和力明显降低。C/EBP
的DNA结合域和二聚化功能域位于蛋白C端，统
称bZIP结构域，在C/EBP家族和不同生物中高度
保守。
C/EBP家族是第一个被证明在脂肪细胞分化过
程中起重要作用且在脂肪生成过程中按一定时序表达
的转录因子家族[10]。在分化过程的早些时候，转录
因子C/EBPb和C/EBPd的表达很快增加，随后活化
(图4)的C/EBPb和C/EBPd可以激活C/EBPa。C/EBPa
基因启动子上具有C/EBP调节元件，该元件能结合
C/EBPa进而激活其自身表达，维持分化状态。
C/EBPb和C/EBPd可以分别被cAMP和糖皮质
激素诱导表达。C/EBPb和C/EBPd在脂肪生成中的
作用是通过转基因的方法证明的。在激素缺乏的情
况下外源性表达C/EBPb足以促使3T3-L1前脂肪细
胞向脂肪细胞分化，而C/EBPd的外源性表达可以
加速脂肪积累。缺少C/EBPb和C/EBPd两者之一的
胚胎成纤维细胞脂肪生成能力明显减低，但当两者
同时缺少时，分化成脂肪细胞的过程被严重阻
断。体内实验也取得了类似的结果。敲除C/EBPb
和C/EBPd两者之一的小鼠具有正常的白色脂肪组
织，但棕色脂肪组织中脂肪积累表现迟缓。同时敲
除C/EBPb和C/EBPd的小鼠，85%个体在围产期不
明原因死亡，存活者棕色脂肪组织明显减少，白色
脂肪组织轻度减少[11]。C/EBPb在发挥转录活性前还
受到程序性的磷酸化(图4)和糖基化调控[12-14]。
C/EBPa被认为是脂肪细胞分化过程中必不可少
的因子。C/EBPa在分化的较晚期阶段表达，可激
活大量的脂肪细胞分化的特异基因，如422/aP2、
SCD1、GLUT4和Ob基因等[15]。在3T3-L1前脂肪
细胞中，反义C/EBPa mRNA片段可以抑制激素诱
导的细胞分化。异位表达C/EBPa可在缺乏激素诱
导的情况下启动分化。
CHOP-10不具有DNA结合域，但与其他C/EBP
成员异二聚化可以抑制其他成员的转录活性[16]。
CHOP-10表达于生长抑制的前脂肪细胞，激素诱导
后，前脂肪细胞进入S期后，CHOP-10表达下调，
释放C/EBPb，从而使前脂肪细胞向脂肪细胞分
化。过表达CHOP-10或用蛋白酶体抑制剂增加
CHOP-10的表达将会抑制脂肪细胞的分化。
1.2.2　PPAR家族　过氧化物酶增殖物活化受体家族
PPAR是一类核激素受体，它由三个不同基因编码
组成核受体PPARa、PPARb (d)和PPARg。PPAR
的结构包括四个功能区：N端的不依赖配体的活性
区，该区的结构在各亚型相差甚远，它的丝氨酸残
基受丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)磷酸化后可抑制受
体活性；高度保守的DNA结合区(DBD)，用于和
目标PPAR反应元件(PPRE)结合；铰链区，将DBD
与配体结合区相连；配体结合区(LBD)，该区氨基
酸序列的不同使各亚型的PPAR分别对不同配体产生
亲和力。PPAR基因激活后与另一核受体树脂样X受
体(RXR)结合成异二聚体，然后作用于特异的过氧
化物增生反应元件，从而改变靶细胞基因调控。
图3　3T3-L1前脂肪细胞发育分化过程中重要转录因子
的分子调控网络 图4　程序性磷酸化是C/EBPb获得DNA结合活性所必需
698 生命科学：干细胞研究专刊 第21卷
PPARg是脂肪形成过程中关键的调节因子。该
转录因子在诱导分化的过程中表达增加，之后可激
活下游大量与脂肪酸结合、摄取和储存有关的基因
表达，如422/aP2、脂蛋白酶、乙酰辅酶A合酶及
磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)等[17-20]。PPARg有
三种亚型：PPARg1、PPARg2和PPARg3。其中，
PPARg1在不同组织中以低水平表达，PPARg2仅在
脂肪细胞中表达，PPARg3仅在巨噬细胞和大肠中
被发现。PPARg在脂肪形成中的重要性已经从多方
面被证实。PPARg缺乏的小鼠可因胎盘缺陷而在胚
胎期死亡[21]，单纯去除PPARg基因的胚胎干细胞既
不能分化为脂肪细胞，也不能参与脂肪组织形成。
异位表达或使用外源性配体激活PPARg可诱导脂肪
细胞分化；PPARg和C/EBPa的联合表达可使成肌
细胞转化为脂肪细胞。
1.2.3　SREBP家族　固醇调节元件结合蛋白属碱性
螺旋环螺旋家族，调节胆固醇和脂肪酸代谢有关的
基因转录。目前已鉴定出3个成员：SREBP-1a、
SREBP-1c和SREBP-2。脂肪细胞决定和分化依赖
因子1(ADD1)在大鼠脂肪细胞中克隆出来，与人
SREBP-1c同源。SREBP-1a和ADD1/SREBP-1c来
源于同一个基因不同的启动子，SREBP-2来源于独
立的基因。SREBP-1a是所有SREBP反应基因的强
激活剂，SREBP-1c可激活脂肪酸合成所需的基因
转录，SREBP-2增强胆固醇合成。
在SREBP家族中，与脂肪生成有关最值得一提
的是ADD1/SREBP-1c。它在体内可以调节很多和
脂肪生成有关的基因的表达。ADD1/SREBP-1c
mRNA水平在诱导分化后24 h增加，暗示它在脂肪
形成的早期发挥重要作用。ADD1/SREBP-1c影响
脂肪生成的机制还不是很清楚，但种种迹象表明与
PPARg有关[22]。ADD1/SREBP-1c的表达可能产生了
提高PPARg活性的因子。ADD1/SREBP-1c基因杂
合能导致脂肪细胞分化的阻断，而加入PPARg配体
TZD后分化完全恢复。最近有文献提出，PPARg本
身就是ADD1/SREBP-1c作用的一个靶基因。
2　多潜能干细胞向前脂肪细胞定向
C3H10T1/2是目前最常用的多潜能干细胞系。
它由14—17 d C3H小鼠胚胎中分离，具有成纤维
细胞形态和多向分化潜能，在DNA甲基化酶抑制剂
5-氮杂胞苷(5-azacytidine)作用下能分化为肌肉细
胞、脂肪细胞、软骨细胞和成骨细胞[23-25]。这种
细胞类型的转换是可以遗传的，因为分离出的克隆
即使不再给予5-氮杂胞苷处理也能保持这些特定的
表型。DNA甲基化酶抑制剂5-氮杂胞苷被证实可
以诱导某个或某些基因的稳定表达，而这些基因的
表达导致了多潜能干细胞的定向[26]。Myo D就是这样
被发现的一种能够将多潜能干细胞转换为成肌细胞的
转录因子[27]。Myo D的发现又导致了在成肌细胞定
向过程中其他转录因子Myf5和myogenin的发现[28]。
一些研究发现Sox9参与软骨方向的定向，而Runx2/
Cbfa1、Osterix参与成骨方向定向。然而，参与多
潜能干细胞向前脂肪细胞定向的基因仍不明确。
骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)
属转化生长因子 b (TGF-b)超家族成员，最早被发
现能够诱导异位成骨[29]。但目前发现BMP具有多种
生物学功能，通过调控多种类型细胞的发育分化参
与胚胎发生、器官发生和形态发生[30]。骨形成蛋白
可促进多潜能干细胞分化为脂肪细胞、成骨细胞、
软骨细胞和肌肉细胞等[31-34]。Tang等[35]发现BMP-4
能够诱导多潜能C3H10T1/2细胞完全向前脂肪细胞
定向。将C3H10T1/2细胞暴露于外源性BMP-4中，
细胞可向前脂肪细胞定向，并在后续激素(3-异丁
基-1-甲基黄嘌呤、地塞米松和胰岛素)的作用下分
化为成熟的脂肪细胞[35]。BMP-4预处理的多潜能
C3H10T1/2细胞经皮下注入裸鼠体内，也可分化为
与正常脂肪不能区分的脂肪组织[36]。Bowers等[36]又
发现，用DNA甲基化酶抑制剂5-氮杂胞苷处理
C3H10T1/2细胞筛选到一株前脂肪细胞系A33细胞，
该细胞系高表达BMP-4，并且这种内源的BMP-4对
于多潜能干细胞获得前脂肪细胞特性是必需的。这
一现象对于破译多潜能干细胞向前脂肪细胞定向过
程非常有价值。
细胞密度和细胞形态在干细胞定向过程中也发
挥重要作用。McBeath等[37]研究发现，人多潜能间
质干细胞在密度低时易分化为成骨细胞，而在高密
度时易分化为脂肪细胞。以微影图案基质控制细胞
的伸展状态，研究人员发现生长在小的纤维黏连蛋
白岛上的人间质干细胞处于未伸展并且收缩状态，
只能转变成脂肪细胞；而生长在较大纤维黏连蛋白
岛上的人间质干细胞处于扁平和伸展状态，只能分
化为成骨细胞。赖氨酸氧化酶(LOX)在细胞基质的
形成中起很重要的作用，Huang等[38]研究发现该蛋
白为BMP信号通路的一个靶基因，在干细胞定向为
前脂肪细胞过程中起很重要作用(图5)。该基因在
生物体内的功能有待在动物模型上进一步验证。
699第5期 宋檀婧， 等：脂肪细胞的发育分化
[参　考　文　献]
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