全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 20卷 第 4期
2008年 8月
Vol. 20, No. 4
Aug., 2008
线粒体疾病与核基因－线粒体基因的表达调控
严庆丰１ *，管敏鑫２
（1 浙江大学生命科学学院，浙江 31 005 8；2 美国辛辛那提儿童医学中心人类遗传学系，俄亥俄 452 29，美国）
摘　要：线粒体与疾病是当前生物医学领域最前沿之一。本文简单介绍线粒体生物医学的基础知识、
线粒体疾病的遗传模式，综述了近年来在线粒体 DNA(mtDNA)突变和疾病、核基因突变和疾病等领域
的研究进展，着重阐明核基因(特别是核修饰基因)调控mtDNA突变致病表达的分子机制。
关键词：线粒体；线粒体疾病；核修饰基因；线粒体 D N A
中图分类号：Q343.3+5 ；Q731　　文献标识码：A
Nuclear genes and mitochondrial genes associated with
mitochondrial diseases
YAN Qing-feng 1 *, GUAN Min-xin 2
(1 College of Life Science, Zhejiang University, Hangzhou 310058, China; 2 Division and Program in Human Genetics,
Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, Cincinnati, Ohio 45229, USA)
Abstract: The study of mitochondria and diseases is a very hot field in biomedicine. We introduce here the basic
knowledge of mitochondrial medicine and the hereditary character of mitochondrial diseases. In this review we
highlight the most recent advances in the field, including the correlation of mitochondrial DNA (mtDNA)
mutations and diseases, nuclear gene mutations and diseases. In particular, the molecular mechanisms of
regulation of nuclear modifier genes on the phenotypic expression of mtDNA mutations are discussed in detail.
Key words: mitochondria; mitochondrial diseases; nuclear modifier genes; mitochondrial DNA (mtDNA)
文章编号 ：1004-0374(2008)04-0496-10
线粒体与疾病是当前生物医学领域最前沿之
一。线粒体普遍存在于真核细胞，是进行能量转化
的主要细胞器，也是细胞凋亡调控和活性氧产生的
重要部位。线粒体功能障碍特别是氧化磷酸化缺陷
将导致一系列临床表现多样性疾病即线粒体疾病，
保守估计该病发生率约为 1/6500[1]。
1962年 Luft等[2]报道了因线粒体电子传递和
ATP合成之间偶联松散导致代谢亢进的病例，第一
次将线粒体功能与人类疾病联系在一起。随后，在
多种脑肌病综合征患者中发现呼吸链功能缺陷和/或
线粒体形态畸变，线粒体在人类疾病中的作用得到
进一步确定。1988年Holt等[3]在自发性神经肌肉疾
病患者中发现线粒体DNA(mtDNA)大片段缺失。几
乎同时，Wallace 等[4]报道 Leber氏遗传性视神经病
(Leber’s hereditary optic neuropathy, LHON)患者存在
收稿日期：2008-07-01
基金项目：教育部新世纪优秀人才支持计划(NCET-
06-0526) ；浙江省新世纪 151人才工程(06-2-008) ；
浙江省科技计划项目(2008C23028)
*通讯作者：E-mail：qfyan@zju.edu.cn
mtDNA G11778A点突变，标志着人们对线粒体疾
病的认识深入到分子水平，从此开启了线粒体与疾
病研究的新纪元。截至2008年4月底已发现超过320
种致病mtDNA点突变，数百种致病mtDNA重排突
变(http://www.mitomap.org )。1995年 Bourgeron等[5]
报道了第一例因核基因编码的氧化磷酸化亚单位基
因突变导致 Leigh综合征(Leigh syndrom, LS)及复合
物Ⅱ缺陷病例。我国科学界在线粒体疾病研究方面
也有比较悠久的历史，20世纪 80年代杨福愉等提
497第4期 严庆丰，等：线粒体疾病与核基因－线粒体基因的表达调控
出“克山病是一种心肌线粒体病”的观点，并认
为与营养不足(特别是缺乏微量元素硒)密切相关[6]。
中国科学院动物研究所、温州医学院和天津体育学院
三家单位曾共同发起组织了“2005线粒体生物医学
学术研讨会：线粒体与细胞的生存和死亡”和“国
际线粒体生物医学学术会议暨中国线粒体 -2006会
议”等，2008版国家自然科学基金申请中更是赋予
了“线粒体与疾病”独立的学科代码(C060503)。线
粒体与疾病研究在我国越来越受到广泛重视，正成为
世界上有特色和影响力的学科领域。
本文将首先介绍线粒体生物医学的基础知识，
然后综述mtDNA突变和疾病、核基因突变和疾病，
以及核基因(特别是核修饰基因)调控mtDNA突变致
病表达分子机制等研究进展。
1　线粒体生物医学基础
1.1　核基因 -线粒体基因共同调控线粒体功能　线
粒体是一种半自主性细胞器，其生物合成和功能调
控受核基因组和线粒体基因组两套遗传系统共同作
用。通常人体细胞中含有 103－ 104个线粒体，每
个线粒体携带多拷贝环状DNA，mtDNA由 16 569bp
核苷酸组成，编码13种重要的氧化磷酸化(OXPHOS)
酶复合体亚单位、22种 tRNA和 2种 rRNA[7] 。线
粒体中还含有 RNA (mRNA、 tRNA、rRNA)、核
糖体、氨基酸活化酶等自我繁殖所必需的基本组
分；而线粒体蛋白质翻译又具有自身特点(如使用
非通用密码子和类似于原核细胞的 70S核糖体等)，
表明线粒体具有独特的转录和翻译功能。另一方
面，组成线粒体的蛋白质超过1000多种，除OXPHOS
复合体受mtDNA和核基因双重编码外，其他蛋白
质(如聚合酶、装配因子、装运蛋白、代谢酶等)
均由核基因编码，在细胞质核糖体合成，然后转运
到线粒体内。可见，细胞核与线粒体之间存在密切
的、精确的、严格调控的生物学机制[8](图 1)。
1.2　线粒体疾病的遗传模式　线粒体疾病存在多种
遗传模式[9]。许多核基因编码的OXHPOS结构蛋白
与线粒体功能密切相关，调节蛋白与mtDNA存在
相互作用，所有这些基因的突变可能导致mtDNA继
发性突变、mtDNA缺失或mtDNA拷贝数减少，其
遗传模式遵循孟德尔遗传规律，表现为常染色隐
性、常染色体显性或 X-连锁遗传。另一方面，受
精过程中，精子线粒体会被卵子中泛素水解酶特异
性识别而降解[10]，因此受精卵及其发育的个体，其
mtDNA仅仅来源于卵子，由原发性mtDNA突变导
致的线粒体疾病呈现典型的母系遗传特征，也是线
粒体疾病诊断的重要依据。而那些后天的、因体细
胞mtDNA突变引起的病例多呈散发状态。
核基因突变产生纯合子(homozyote，等位基因
双双发生突变，突变含量为 1 0 0 % )或杂合子
(heterozygote，等位基因之一发生突变，突变含量
为 50%)两种状况。线粒体基因突变则可产生突变
图1　核基因-线粒体基因共同调控线粒体功能[8]
498 生命科学 第20卷
含量介于 0－ 1之间的众多mtDNA突变体，只有当
突变含量超过一定范围即阈值(Threshold)时，野生
型mtDNA的数量不足以维持呼吸链的正常功能，组
织或器官异常出现临床表型。人体不同组织器官对
mtDNA突变的易感性不同，能量需求高的部位(如
骨骼肌、脑、心、肾和内分泌腺等)易受突变影
响，即阈值低；而能量需求低的部位(如肺、皮肤
和韧带等)对突变不敏感，即阈值高。
大部分核基因编码蛋白突变引起的线粒体疾病
病情严重，而且多在婴儿期发病。相反，mtDNA
突变导致的疾病病情相对较轻，发病较晚，但也有
些mtDNA相关的严重的早发病例报道。虽然有研
究认为核DNA突变在儿童期疾病占优势，mtDNA
突变在成人期疾病中占优势，但是临床实践表明两
个基因组在任何年龄段的线粒体病患者的发病中都
同样重要。常见线粒体疾病的临床表型包括眼睑下
垂、外眼肌麻痹、近端肌病、运动不耐受、心肌
病、感觉神经性耳聋、视神经萎缩、色素性视网
膜病、糖尿病、痉挛或惊厥、痴呆、偏头痛、类
卒中样发作、舞蹈症和痴呆等多种症状。事实上，
除少数线粒体疾病仅影响单一器官外，绝大多数可
影响多器官系统。
2　线粒体基因突变与疾病
线粒体基因排列紧凑、没有内含子且部分区域
存在重叠，任何位点突变都可能累及到基因组中的
重要功能区域。另一方面，mt D N A 缺乏有效的
DNA损伤修复系统及组蛋白的保护，加之mtDNA
位于线粒体的内膜，很容易受活性氧攻击而发生突
变，其突变频率约为核基因的 10－ 20倍，mtDNA
对突变的固定也比核基因快 10－ 17倍。此外体细
胞mtDNA新生突变会随着年龄的上升而逐渐积累。
线粒体基因突变分为点突变和重排(包括缺失和
重复)两大类。目前已报道的mtDNA 点突变将近
330种，涉及mtDNA编码的各个基因，其中结构
基因突变 177种、tRNA基因突变 137种、rRNA基
因突变 12种、D-Loop区突变 2种、重排突变逾数
百种(http://www.mitomap.org)。
目前大量的研究工作集中在mtDNA突变与线粒
体疾病临床表型的相互关系上。其中与点突变相关
的人类遗传性疾病主要有：LHON、线粒体脑肌病
合并乳酸血征及卒中发作综合征(mi tochondr i a l
encephamyopathy, lactic nacidosis, and stroke-like
symptom, MELAS)、肌阵挛癫痫和破碎红纤维病
(myoclonic epilepsy and ragged-red fiber disease,
MERRF)、母系遗传糖尿病伴耳聋综合征(maternally
inherited diabetes and deafness, MIDD)、氨基糖苷类
抗菌素诱导的非综合征耳聋(aminoglycose-induced
non-syndromic deafness, DEAF)、神经性肌无力共
济失调色素性视网膜炎(neurogenic muscle weakness,
ataxia, and retinitis pigmentosa, NARP)、慢性进行性眼
外肌麻痹(chronic progressive external ophthalmoplegia,
CPEO)、Leigh氏综合征也称为亚急性坏死性脑病
(Leigh syndrome, LS)、母系遗传肥大心肌症(maternally
inherited hypertrophic cardiomyopathy，MHCM)、线
粒体肌病(mitochondrial myopathy，MM)等。此外，
mtDNA点突变还与一些代谢疾病(如原发性高血压、
糖尿病、高胆固醇血症等)和神经进行性疾病(如帕金
森氏症、阿尔茨海默氏症等)的易感性相关[11](图 2)。
然而mtDNA突变与临床表型之间关系复杂，
主要表现为同一种mtDNA突变可以引发多种不同的
疾病表型，而同一种疾病表型又可以由多种不同的
mtDNA突变诱导。
大量研究报道携带tRNALeu(UUR)的mtDNA A3243G
突变既能出现在MELAS患者中，也能出现在CPEO、
MIDD、MM等患者中；而许多MELAS 患者的
mtDNA除能检测到最常见的 tRNALeu(UUR) A3243G突
变外，还可能检测到其他 20多种突变位点，分别
位于编码ND1、COX3、ND4、ND5等 OXPHOS
亚基和编码 tRNAs的线粒体基因上。与LHON相关
的mtDNA突变位点更是高达 60余种，这些突变均
位于结构基因上，其中有三个点被认为与发病最相
关，分别是编码ND4的G11778A突变约占 LHON
患者的 69%，在男性患者中的外显率高达 82%；编
码ND1的G3460A突变约占患者的 13%，编码ND6
的T14484C突变约占患者的 14%，其他数十种突变
的发生频率很低，甚至只有零星的单个家系或单个
病例报道。mtDNA编码的 12S rRNA基因是一个与
DEAF相关的突变位点比较集中的区域，其中A1555G
突变与许多来自不同遗传背景家系中 DEAF有关，
C1494T突变与我国东北的一个DEAF有关，961位
插入突变、T961G突变、T1095C突变等也与听力
损伤有关[12,13]。
3　核基因突变与疾病
与线粒体疾病相关的核基因突变主要包括四大
类：(1)编码OXPHOS 复合物的结构亚单位；(2)编
码OXPHOS复合物的装配因子；(3)维持mtDNA结
499第4期 严庆丰，等：线粒体疾病与核基因－线粒体基因的表达调控
构稳定性的因子；(4)参与线粒体生物合成的因子(如
线粒体完整性、线粒体代谢、离子平衡、线粒体
蛋白质输入相关因子、线粒体内蛋白质合成等)。
目前已鉴定的核基因突变约 40种(表 1)[14-62]。
3.1　编码线粒体结构蛋白的核基因突变与疾病 进
行性外眼肌麻痹(progressive external ophthalmoplegia,
PEO)，临床上以进行性肌无力导致双侧眼睑下垂为
主要特征，发病年龄在 20-40岁。其他征状包括共
济失调、感觉神经耳聋、白内障、帕金森氏症、
精神失常等，甚至出现吞咽困难、发声困难等；
生化检测显示呼吸链酶活性降低，骨骼肌呈
RRFs，血浆中有高浓度乳酸盐。常染色体显性PEO
家族( adPEO)大多携带 ANT1 [63]、Twinkle [43]或
POLG1[40]基因杂合突变。ANT1编码肌肉、心脏特
异性线粒体腺嘌呤核苷易位子，2005年 Palmieri首
次报道在肥大心肌病伴运动不耐受、破损红纤维和
乳酸性酸中毒患者中发现 ANT1 隐性突变， 而
adPEO患者中 ANT1突变者占 7%。Twinkle编码
mtDNA螺旋酶，Twinkle为同源六聚体与mtDNA结
合。Twinkle显性突变导致 adPEO，有些患者进一
步发展成 L-多巴敏感性帕金森氏症；Twinkle隐性
突变导致婴儿脊椎小脑共济失调(IOSCA)，发病年
龄为 1-2岁。POLG1位于染色体 15q25，编码特异
性的mtDNA聚合酶 γ催化亚基；POLG2位于染色
体 17q，编码 2个完全相同的附属亚基；三者共同
组成一个 195K的异源三聚体，催化mtDNA复制。
POLG1突变是 PEO发生的主要原因，adPEO患者
中约有 50%是由该基因突变引起的。目前已鉴定出
POLG1蛋白隔离区存在A467T和S748W两个突变。
小鼠 Pol-gA包括一个N-端核酸外切酶区域(具校正
功能)和一个聚合酶区域(具有初起mtDNA链模板指
导合成功能)，携带 POLG校正缺陷的小鼠会积累
mtDNA突变，导致早衰[8]。
线粒体神经肠胃脑肌病(mitochondrial neurogas-
trointestinal encephalo- myopathy, MNGIE), 临床上以
胃麻痹、经常性腹泻、肠假阻为主要特征，严重
影响肠胃运动，导致体质恶化，甚至死亡，多发
于青年人。生化检测显示细胞色素 C氧化酶缺陷，
偶尔有RRFs出现。肌肉中常可发现多种mtDNA缺
失及衰竭，还可出现胸腺嘧啶磷酸化酶(核编码)的
常染色体隐性遗传的突变。1999年Nishino等[41]报
道MNGIE相关基因编码胸腺嘧啶核苷磷酸酶(TP)，
分解嘧啶，通过促胸腺嘧啶核苷脱磷酸成为胸腺嘧
啶和脱氧核糖。TP缺陷导致胸腺嘧啶核苷和脱氧
尿嘧啶系统性积累，使得脱氧核苷库不平衡，
mtDNA不稳定，导致肌肉mtDNA缺失。
Leigh氏综合征，也称为亚急性坏死性脑病，
表现为脑神经异常、呼吸功能障碍及伴有基底神经
图2　线粒体基因突变与疾病[11]
500 生命科学 第20卷
表１　核基因与线粒体疾病
基因 染色体定位 临床表型 遗传模式 * 参考文献
呼吸链亚单位
NDUFS1 (复合物 I) 2q33－q34 Leigh氏综合征 AR 14
NDUFS2 (复合物 I) 1q23 脑病、心肌病 AR 15
NDUFS3 (复合物 I) 11p11.11 Leigh氏综合征 AR 16
NDUFS4 (复合物 I) 5q11.1 Leigh氏综合征 AR 17
NDUFS7 (复合物 I) 19p13.3 Leigh氏综合征 AR 18
NDUFS8 (复合物 I) 11q13 Leigh氏综合征 AR 19, 20
NDUFV1 (复合物 I) 11q13 Leigh氏综合征 AR 18
NDUFV2 (复合物 I) 18p11 心肌病、肌肉张力减退、脑病 AR 21
SDH-A (复合物Ⅱ) 5p15 Leigh氏综合征 AR 5
SDH-B (复合物Ⅱ) 1p36.1－ p35 嗜铬细胞瘤和副神经节细胞瘤 AD 22
SDH-C (复合物Ⅱ) 1q21 副神经节细胞瘤类型 3 AD 23
SDH-D (复合物Ⅱ) 11q23 副神经节细胞瘤类型 1、嗜铬细胞瘤 AD 24
UQCRB (复合物Ⅲ) 8q22 低血糖征、乳酸中毒 AR 25
装配因子
B17.2L (复合物 I) 5q12.1 早发性脑病 AR 26
BCS1L (复合物 III) 2q33 脑病、肝功能衰竭和肾小管病、Leigh AR 27, 28
氏综合征、GRACILE综合征
SURF1 (复合物Ⅳ) 9q34 Leigh氏综合征 AR 29, 30
SCO1 (复合物Ⅳ) 17p13－ p12 新生儿肝功能衰竭和脑病 AR 31
SCO2 (复合物Ⅳ) 22q13 新生儿心脑肌病 AR 32
COX10 (复合物Ⅳ) 17p12－ p11.2 新生儿肾小管病和脑病、 AR 33
Leigh氏综合征、心肌病
COX15 (复合物Ⅳ) 10q24 早发肥厚性心肌病、Leigh氏综合征 AR 34, 35
LRPPRC (复合物Ⅳ) 2p21－ p16 法国 -加拿大 Leigh氏综合征 AR 36
ATPAF2 (复合物V) 17p11.2 早发性脑病、乳酸中毒 AR 37
mtDNA 稳定
POLG 15q25 阿尔珀斯氏综合征、adPEOA1和 AD/ AR 38-40
arPEO、男性不育、SANDO 氏综合
征、S C AE
ANT1 4q35 adPEOA2、多重mtDNA缺失 AD 41
C10ORF2 10q24 adPEOA3、SANDO氏综合征 AD 42, 43
ECGF1 22q13.32－ qter 线粒体神经胃肠脑肌病 AR 41
DGUOK 2p13 肝脑mtDNA缺失综合征 AR 44
TK2 16q22 肌病mtDNA缺失 AR 45
线粒体蛋白质输入
DDP Xq22 耳聋相关肌张力障碍或Mohr- X-linked 46
Tranebjaerg综合征
线粒体蛋白质合成
EFG1 3q25 恶性肝脑病和乳酸中毒 AR 47
离子平衡
FRDA 9q13 Friedreich 共济失调、神经病变、 AR 48, 49
心肌病、糖尿病
ABC7 Xq13.1－ q13.3 铁粒幼红细胞性贫血症伴共济失调 X-linked 50
SPG7 16q24.3 痉挛性截瘫 AR 51
线粒体完整性
OPA1 3q28－q29 视神经萎缩 AD 52, 53
MFN2 1p36.2 Charcot-Maria-Tooth disease-2A2 AD 54, 55
(CMT2A2)
G4.5 (afazzin) Xq28 Barth综合征、心肌病 X-linked 56, 57
RMRP 9p21－ p12 干骺软骨发育异常或软骨毛发发育不全 AR 58, 59
线粒体代谢
PDHA1 Xp22.2－ p22.1 Leigh氏综合征 X-linked 60
ETHE1 19q13 脑病、乙基丙二酸尿征 AR 61, 62
*AD：常染色体显性遗传；AR：常染色体隐性遗传；X -lin ked：X -连锁遗传
501第4期 严庆丰，等：线粒体疾病与核基因－线粒体基因的表达调控
节、小脑或脑干的高强度信号的共济失调。和其他
线粒体病相似，LS通常并非进行性或致死性疾病，
在感染时才会出现恶化。其遗传具有典型的多样
性，两种基因组都出现突变。常见病因有线粒体上
的T8993G/C突变(通常达到95%以上)，以及核DNA
上的某些基因缺陷，包括复合体 I(NDUFV1突变)
[18]、复合体 IV(如 SURF1突变)[29,30]及 PDHC[61]等。
3.2　线粒体蛋白质翻译相关的核基因突变与疾病　
图 3示核基因和mtDNA共同参与线粒体蛋白质翻
译[6 4]。核基因编码蛋白包括线粒体核糖体蛋白(29
个小亚基蛋白和48个大亚基蛋白)，tRNA成熟酶(如
亚尿苷合成酶)，氨基酰 tRNA合成酶，翻译起始
因子、延伸因子、终止因子和大量核糖体装配因子
等。目前已被克隆并测序鉴定的包括 2种起始因子
IF2、IF3，4 种延伸因子 EFTU、EFTS、ETG1
和 EFG2，和 1种释放因子 RF1。和原核翻译系统
一样，当存在mRNA模板和 GTP时，IF2促甲酰
甲硫氨酸 tRNA(fMet-tRNA)与核糖体小亚基结合；
而 IF3促核糖体大小亚基解离，以形成游离小亚基
用于翻译起始。EFTu与GTP、氨基酰 -tRNA结合
形成三元复合物，运送氨基酰 -tRNA到核糖体A位
点。EFTs催化 GTP替代 GDP，重新形成 EFTu-
GTP。EFG1则具有GTPase活性，当肽键形成后，
催化肽酰 tRN A 易位到核糖体 P 位点，并暴露出
mRNA的下一个密码子。RF1识别终止密码子，促
使合成完成的肽链释放。
2004年Miller等[65]首次报道核基因编码的线粒
体核糖体蛋白亚单位 16(MRPS16)纯合突变，导致
先天畸形伴张力衰竭、四肢水肿、肝转氨酶活性升
高并乳酸亚基中毒症，该女婴在出生后 3天死亡。
Bykhovskaya等[66]报道在一个波斯 -犹太人MLASA
家系中发现假尿苷合成酶 PUS1 错义突变，导致
MLASA综合征伴肌病、乳酸性酸中毒和成高铁红
细胞贫血症，Fernandez-Vizarra等[67]则在患MLASA
综合征的意大利系中发现 PUS1纯合终止突变，这
是因为PUS1可以同时催化核基因和mtDNA编码的
t RN A 尿嘧啶核苷位点发生假尿苷修饰，对维持
tRNA稳定和功能有重要作用。Coenen等[47]发现
EFG1突变导致严重的乳酸性酸中毒，肝衰竭、纤
维原细胞线粒体蛋白质合成降低。Valente等[68]则报
道，在 LS患者中发现 EFG1基因的错义和无义突
变。目前认为核基因编码的线粒体蛋白突变导致组
图3　线粒体蛋白质翻译相关组分[64]
502 生命科学 第20卷
织特异性疾病发生，可能是由于：不同组织中，
蛋白质不同区域的特定突变对线粒体翻译的影响不
同；或该蛋白存在异构体，分别在不同组织或不同
生理条件下执行同一功能；或由于患者的适应机制
不同，如编码线粒体翻译延伸因子 EFTs 的核基因
TSFM纯合突变，可能导致婴儿患上两种完全不同
的疾病，脑肌病和肥大性心肌病。
4　核修饰基因调控mtDNA突变致病表达的分子机制
核修饰基因是指其编码的蛋白质本身并不诱导
任何病变，但是可以抑制或增强mtDNA突变的致
病性，也可能是定位于线粒体的一种组织特异性蛋
白质的功能多态性，对mtDNA突变引起的致病表
达有重要调控作用。1993年 Fischel-Ghodsian等首
次报道一个母系遗传的Arab-Israeli非综合征耳聋家
系携带mtDNA编码 12S rRNA A1555G突变，但是
母系成员的临床表型有很大差异[69]。事实上，早在
1991年卜行宽等就曾报道了一个母系遗传性耳聋的
中国大家系，后证实该家系就携带A1555G突变[70]。
氨基糖苷类抗生素与 mtDNA 编码的 12S rRNA
A1555G 或C1494T突变位点具有很强的亲和力，阻
碍了氨基酰 tRNA的正常结合，抑制线粒体蛋白质
合成，暨呼吸链障碍，ATP产量下降。同时，这
些氧化磷酸化的缺陷导致大量活性氧(ROS)产生，
损害线粒体和细胞内的蛋白质、脂类和核酸，造成
线粒体膜通透性增加，启动细胞凋亡途径。Guan
等[71]研究发现，Arab-Israeli家系成员淋巴细胞系的
线粒体功能障碍程度与其来源个体是否有耳聋表型
相关，而核背景一致的胞质杂合细胞系(将淋巴细
胞系线粒体导入到 ρ0细胞)的线粒体功能仅与导入
的mtDNA是否携带A1555G突变相关，表明核基因背
景调控A1555G突变的表型表达。Bykhovskaya等[72]
曾通过连锁分析和非参数分析方法把具有核修饰可
能的区段定位于常染色体D8S277周围，但是没能
鉴定出明确的候选基因。
核修饰基因 TRMU/MTO2是 E. coli trmU的同
源基因，编码 5-甲基 -氨甲基 -2-硫甲基转移相关
酶。在 E. coli中，trmU催化 tRNA反密码子摇摆
碱基U34进行 2-硫化修饰，参与合成 5-甲基 -氨
甲基 -2-硫脲嘧啶(mnm5s2 U34)，增强 tRNA结构
稳定性，提高密码子 -反密码子间的识别效率。Yan
等[73-75]率先克隆鉴定了人、小鼠和酵母的核修饰基
因 TRMU/MTO2，其中人 TRMU基因定位于染色体
22q13区域，由 11个外显子和 10个内含子组成，
开放阅读框全长 1266 bp, 编码 421个氨基酸，蛋白
质相对分子质量约 47K。进一步研究表明 TRMU/
MTO2编码进化上高度保守的线粒体功能蛋白，该
基因在心脏、肾脏、骨骼肌等新陈代谢旺盛的组织
有更高的表达活性，暨具有组织特异性。Umeda
等[76]利用siRNA干扰技术降低HeLa细胞TRMU表达
活性，发现线粒体膜通透性障碍，细胞耗氧率降
低。2006年Guan 等[77]首次报道核修饰基因 TRMU
G28T纯合突变，研究发现，该纯合突变与mtDNA
A1555G突变同时存在时，一定导致非综合征耳聋
发生，从而第一次把核修饰基因与线粒体疾病直接
联系在一起，TRMU也成为第一个鉴定了生化功能
和遗传学功能的核修饰基因。研究结果初步揭示了
核修饰基因 TRMU/MTO2 G28T致病的分子机制，
即 TRMU G28T突变首先造成线粒体 t R N A Ly s、
图4　线粒体DNA突变致聋的可能致病机制
503第4期 严庆丰，等：线粒体疾病与核基因－线粒体基因的表达调控
tRNAGlu 和tRNAGln等反密码子摇摆碱基U34硫化修饰
水平降低，使得线粒体 tRNA结构稳定性下降，密
码子和反密码子识别削弱，从而影响线粒体蛋白质
合成，造成线粒体功能障碍。Colby等[78]研究发
现，当酵母mtDNA编码的 15S rRNA存在 C1409G
突变(类似于人 12S rRNA A1555G)，即巴龙霉素抗
性突变(PR454/parR)时，核修饰基因MTO1或MSS1突
变株显示呼吸缺陷表型。Yan等构建了核修饰基因
TRMU/MTO2和 /或线粒体DNA PR454突变的系列酵
母菌株，通过转化人 TRMU基因可以功能互补酵母
MTO2基因缺陷。Liu等[79]通过腺伴随病毒介导转化
抗凋亡基因 Bcl-xL，显著抑制小鼠 DEAF发生。
Guan等提出了核修饰基因调控mtDNA突变致聋
假说(图 4)，认为mtDNA A1555G或 C1494T突变造
成线粒体核糖体小亚基构像变化是导致听力损失的主
要原因，但不足以产生临床表型，需要其他修饰因
子(包括氨基糖苷类抗生素、mtDNA单体型、核修
饰基因)等共同参与，导致线粒体功能障碍，耳蜗和
前庭细胞功能丧失或细胞凋亡，最终听力损失。
5　结束语
综上所述，线粒体功能缺陷是引起神经肌肉疾
病、心血管病、糖尿病、帕金森氏症和肿瘤等多
种疾病的重要原因，有关核基因和 /或线粒体基因
突变与线粒体疾病临床表型的相互关系研究已取得
长足进展，从分子水平阐明核基因 -线粒体基因突
变的致病机制将是未来研究的重点。
[参　考　文　献]
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