全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 18 卷 第 2期
2006年 4月
Vol. 18, No. 2
Apr., 2006
细胞周期蛋白依赖性激酶活化激酶(CAK)的研究进展
储 琳1,2，钱 旻 1，严缘昌2,3*
(1 华东师范大学生命科学学院，上海 200062；
2 中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，上海 200031；
3 上海高校模式生物 E- 研究院，上海 200031)
摘　要：细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)的基本功能是对细胞周期进行调控。CDKs 的激活需要与特异
性亚基 cyclins 结合，并被 CDK7-cyclin H-MAT1 三元复合物(CAK)磷酸化。此外，CDK7-cylin H-MAT1
还是转录因子Ⅱ H(TF Ⅱ H)的亚基组成部分，磷酸化 RNA 聚合酶Ⅱ(RNAP Ⅱ)大亚基的羧基末端结构域
(CTD)。CAK 因为在细胞周期过程中的重要作用，而受到越来越广泛的关注。本文主要就 CAK 自身
活性调节及其对细胞周期的调控进展作一综述。
关键词：C A K；C D K；C TD；磷酸化
中图分类号：Q253; Q555.7　　文献标识码：A
Advances in the studies of cyclin dependent kinase-activating kinase (CAK)
CHU Lin1,2, QIAN Min1, YAN Yuan-Chang2,3*
(1 School of Life Science, East China Normal University, Shanghai 200062, China; 2 Institute of Biochemistry and Cell
Biology, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China;
3 Model Organism Division, E-Institutes of Shanghai Universities, Shanghai 200031, China)
Abstract: Cell cycle progression is regulated by cyclin dependent kinases (CDKs). The activity of CDKs is
tightly controlled by several mechanisms, including binding of subunits to CDKs (cyclins), and phosphoryla-
tion by CDK7-cyclin H-MAT1(CAK). Besides, CAK complex is a component of transcription factor Ⅱ(TF Ⅱ H)
and phosphorylates the carboxy-terminal domain (CTD) of the largest subunit of RNA polymerase Ⅱ(RNAP
Ⅱ). Because of pivotal function of CAK in cell cycle, broad attention has arisen. This review focuses on the
regulation of CAK activity via its three subunits and its regulation on the cell cycle progression.
Key words: CAK; CDK; CTD; phosphorylation
细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent
kinases，CDKs)最基本的功能是对细胞周期进行调
控。尽管对 CDKs 的下游靶蛋白了解得还不够清
楚，但可以推测，CDKs 磷酸化的蛋白底物可调节
细胞周期中绝大多数主要事件。CDKs 上游调控机
制主要包括蛋白与蛋白相互作用(细胞周期蛋白，
抑制剂和装配因子)、亚细胞定位、转录调控和多
文章编号 ：1004-0374(2006)02-0127-06
收稿日期：2005-10-11；修回日期：2005-12-21
基金项目：上海市教育委员会 E- 研究院建设计划项目资助(E03003)
作者简介：储 琳(1980 －), 女，硕士生；钱 旻(1961 －), 女，博士，教授，博士生导师；严缘昌(1941 －), 男，
研究员，博士生导师，* 通讯作者。
重磷酸化。大多数 CDKs 的激活，不仅需要结合相
应的细胞周期蛋白，还需要在其特定位点发生磷酸
化。这些磷酸化是由一种被称为 C D K 活化激酶
(CDK-activating kinase, CAK)的复合物所执行的。
CAK不仅能磷酸化CDKs，还可以磷酸化RNA聚合
酶Ⅱ(RNAPⅡ)大亚基的羧基末端结构域(CTD)，因
此具有十分重要的作用。
128 生命科学 第18卷
1　CAK的发现
1993年，同时从脊椎动物和无脊椎动物中纯化
出一种酶，它可以磷酸化 CDK1 的 Thr161。因此，
该酶被命名为CDK活化激酶。同年，CAK的催化亚
基在爪蟾卵中被发现，它由 MO15 基因编码，命名
为MO15。后来发现MO15竟与CDK家族成员序列
具有同源性，所以将 MO15 重新命名为 CDK7[1~3]。
CDK7 是 CAK 的催化亚基。
1994 年，在爪蟾中克隆了 CAK 的调节亚基
cyclin H，它是一种新的细胞周期蛋白[4]，可以增
强 CDK7 的磷酸化功能并激活其他 CDKs。因此，
人们推测，CDK7-cyclin H 复合物极有可能是细胞
周期 CDK-cyclins 级联反应进程中的上游元件。与
其他 cyclins 所不同的是，cyclin H 的表达在整个细
胞周期过程中不呈周期性变化。
CDK7 不仅与 cyclin H 相互作用，还与另一个
蛋白 MAT1 相互作用[5]。根据体外重建实验推测，
MAT1可能是一个装配因子，促进CDK7和 cyclin H
相互作用的稳定性[6~7]。
2　CAK磷酸化CDKs的活性
最初发现，CAK 负责 CDK1/CDK2 的 Thr161-
Thr160 磷酸化以及激活。后来发现它在细胞周期进
程中可磷酸化一系列 CDKs，如 CDK1、CDK2、
CDK3、CDK4、CDK6，从而对细胞周期进行调控。
结构分析显示，CDK2 由大小两部分构成，其
中较小的部分是由 N 端形成的 β折叠，较大的部分
则是由 C 端形成的 α螺旋。活性位点存在于这两部
分之间，包括 ATP 结合位点和 T-loop。T-loop 含
有保守序列DFG和APE，位于CDK2的 145~172位
残基。在 T-loop 附近有一个 PSTAIRE 螺旋，它直
接与 cyclin 亚基结合。CDK2 的活化必需要使其结
合 cyclin，并且在 Thr160 发生磷酸化。在 CDK2 单
体中，T-loop 正对着 N 端使 Thr160 位点被封闭，
这时就被称为“关闭”构象。cyclin 结合到 CDK2
上不仅使 PSTAIRE 螺旋重排，还将 T-loop 移向 C
端。这样，CDK2 的结构会发生巨大变化。这时即
为“开放”构象，可以被 CAK 磷酸化。Thr16 0
被CAK磷酸化可使T-loop继续移向C端并发生构象
改变。综上所述，CAK 磷酸化 CDK 的先决条件是
CDK 与 cyclin结合，因为在“关闭”构象中Thr160
是封闭的[8](图 1)。
虽然 CAK 可以激活许多 CDK-cyclins 复合物，
但是也有一些例外。已知 CDK2 与 cyclin A 和 E 结
合可以磷酸化靶蛋白，如 R B 肿瘤抑制基因的产
物，从而在细胞周期中起重要作用。但是有体外实
验表明，CDK2 与 cyclin D1(在哺乳动物细胞中，
CDK4 与 cyclin D1形成有功能的复合物，可以磷酸
化 pRB，使其失活，从而使细胞退出 G1 期。)可以
形成稳定复合物，但是不能被激活，因为在该复合
物中CDK2不能被CDK7-cyclin H(CAK)磷酸化，而
磷酸化的 CDK2 又不能与 cyclin D1 结合[9]。
对于 CDK2 的磷酸化来说，CDK7-cyclin H 已
经足够了，但是要磷酸化 p53 就必需要有 MAT1 的
存在，这预示着 MAT1 可能充当 CDK7-cyclin H 底
物特异性决定因子的角色[10]。
3　CAK磷酸化CTD的活性
CDK7-cyclin H-MAT1还是转录因子ⅡH(TFⅡH)
的亚基组成部分。TF Ⅱ H 是多蛋白复合体，参与
Ⅱ型转录和核苷酸切除修复。TFⅡH由九个亚基构
成，其中 p89/XPB、p62、p52、p44 和 p34 五个
亚基形成核心TFⅡH。在其余四个亚基中，CDK7-
cyclin H-MAT1 形成复合物与另外一个亚基 XPD 作
用后结合到核心 TFⅡH上，也可以游离形式存在。
但是还不清楚与TFⅡH相关的CDK7和大量游离存
在的CDK7有什么区别。CDK7-cyclin H-MAT1可以
磷酸化 RNA 聚合酶Ⅱ(RNAP Ⅱ)大亚基的羧基末端
结构域(CTD)。CAK的CTD激酶活性对于转录过程
中启动子清除步骤是至关重要的，但是对于CTD磷
酸化位点确切的序列还存在争议[11]。
并非转录过程所有阶段都需要CDK7-cyclin H-
MAT1 的参与。体外实验发现，腺病毒主要的晚期
启动子的本底转录及激活转录并不需要CAK活性[12]，
图1　CAK的活化并磷酸化CDK2
无活性的 CDK7 与 cyclin H 结合，然后 CDK7 的 Ser170 和
Thr176 发生双重磷酸化，随后与 MAT1 结合，组成有活性
的 CAK。无活性的 CDK2 与 cyclin A结合使 CDK2 构象发生
改变，其 Thr160 可以被 CAK 磷酸化并活化
129第2期 储 琳，等：细胞周期蛋白依赖性激酶活化激酶(CAK)的研究进展
同样哺乳动物二氢叶酸还原酶(DHFR)启动子的转录
起始也不需要CAK活性。但是DHFR 启动子在转录
延伸和启动子清除阶段则需要CAK的活性[13]。虽然
这些研究没有直接证明 CAK 磷酸化 CTD，但是都
清楚地说明，在某些启动子的体外转录过程中需要
CAK 的活性。
至于CDK7-cyclin H-MAT1复合物参与DNA修
复的过程，目前研究得还不够深入。但是，一些
数据表明CDK7参与核苷酸切除修复[11]。CAK通过
MAT1与MCM7(MCM蛋白家族新成员，在DNA合
成中起重要作用，保证DNA在每一细胞周期精确复
制)相互作用来调节 DNA 的复制。近来也有研究显
示，细胞受到UV照射后与TFⅡH相关的CDK7活
性降低，但并没有影响游离的 CDK7 的活性[14]。
4　CAK的底物特异性
CDK7-cyclin H-MAT1 复合物在体外可磷酸化
CDKs的T-loop和RNAPⅡCTD的YSPTSPS重复序
列。已经知道，CAK 体外的底物有两大类：CDKs
和转录组分。C D K 底物包括 C D K 1、C D K 2、
CDK3、CDK4和CDK6；转录组分底物包括RNAPⅡ
大亚基的 CTD、TF Ⅱ E、TF Ⅱ F、TATA 结合蛋
白(TBP)、视黄酸受体(RARα)、转录因子 Oct-1 以
及 p53；但在体内是否存在两种特异性底物还需要
进一步的研究。最近的研究报道，已通过酶学方法
寻找到好的途径来解决识别不同底物的问题，并发
现可以独立调节 CDK7 催化不同底物的功能[15~16]。
在一级结构水平上CAK底物并没有明显的相同
之处可与CDK7-cyclin H-MAT1复合物的活性位点相
匹配。不同底物的磷酸化位点和底物磷酸化位点附
近的残基也有差异(表 1)。因此推测，磷酸化位点
附近的残基对于CAK特异性来说没有磷酸化的酪氨
酸(T-loop)周边的三维结构重要。在非 CDKs 底物
中，大多数底物的磷酸化位点是丝氨酸而非酪氨
酸，并且也不是 T-loop 的组分。最可能的解释是，
CAK的底物特异性不严格，今后可能会发现更多的
底物 [ 8 ]。
底物特异性不仅决定于底物的序列和结构，还
取决于与底物结合的因子。CAK 可以磷酸化 CDK-
cyclins，但不能磷酸化 CDK1 单体，仅能微弱地磷
酸化 CDK2 单体[1,3,5]。如果 cyclin 与 CDK2 以 1∶1
的关系存在，则CDK2的磷酸化程度要比没有cyclin
存在时高七倍多。CDK7 可以磷酸化 CDK6-cyclin
D3，但不可以磷酸化 CDK6-cyclin D1 和 CDK6-
cyclin D2，说明即使是同一家族的 cyclin，不同成
员可能影响 CDK 的结构，从而影响 CAK 磷酸化
CDKs 的能力[17]。也有可能存在不同的CAK来激活
不同的 CDK-cyclins 复合物。此外，cyclin H 也在
底物识别过程中起作用。最近研究发现，cyclin H
结合到 RARαAF-2结构域上后，也指导CDK7磷酸
化 RARαAF-1 结构域[18]。
5　CAK的活性调节
在比较高等的真核生物，如爪蟾和海星中CAK
的存在形式有两种：主要的形式是由三种组分构
成，即 CDK7、cyclin H、MAT1；少数则仅由磷
酸化的 CDK7 和 cyclin H 构成，缺少 MAT1[19]。在
无 MAT1存在的情况下，CDK与 cyclin H的结合对
于其自身被磷酸化以及显示激酶活性是必需的。
CAK 的三个组分对其活性都有一定的调节作用。
5.1　CDK7 的 T-loop　CAK 被激活的主要特征是
CDK7发生磷酸化和核转位。CDK7是一个比较特别
的CDK，在其T-loop中含有两个而不是一个可在体
内被磷酸化的位点(爪蟾CDK7的Ser170和Thr176，
人 CDK7 的 Ser164 和 Thr170)。CDK7 的 Ser170 和
Thr176 的磷酸化和去磷酸化可控制其与 cyclin H 的
结合和CAK活性的激活。爪蟾卵母细胞被抑制在分
裂前期，当 CDK7 在它的 T-loop上被未知的激酶在
两位点上双重磷酸化后，卵母细胞可重新进入细胞
周期。在卵子发生、减数分裂成熟以及发育早期快
速有丝分裂中，CAK 具有组成型活性，表明它可能
不受任何因素调控[20]。在体外，即使没有 cyclin H
和 MAT1，将这两个残基突变成天冬氨酸或 Ser170
和Thr176的双重磷酸化，CDK7的CAK活性也可达
到 CAK 最大活性的三分之一[21]。
5.2　cyclin H　过去一直认为，只有催化亚基CDK7
能通过自身磷酸化和去磷酸化来调节CAK活性。近
来研究发现，cyclins 也是磷蛋白，也可通过磷酸
表1 CAK不同底物的磷酸化位点
底物 磷酸化位点 位置
CDK1 I R V Y T H E V V 165
CDK2 V R T Y T H E V V 164
CDK4 Q M A L T P V V V 176
CDK6 Q M A L T S V V V 181
CTD (Y S P T S P S)x
RARα P S P P S P P P L 81
p53 N N V L S P L P S 37
p53 K S K K G Q S T S 378
130 生命科学 第18卷
化和去磷酸化作用来调节CAK的活性。已鉴定出两
个激酶可以磷酸化 cyclin H 并调节其活性。蛋白激
酶 CK2全酶磷酸化 cyclin H的C端 Thr315。该位置
发生磷酸化不影响CDK7-cyclin H-MAT1复合物的装
配，且可以充分激活CAK活性[22]。而cyclin C/CDK8
磷酸化 cyclin H N端和C端的两位点，则导致TFⅡＨ
活性下调；但是当复合物的底物是RNA聚合酶Ⅱ的
CTD 肽或是 CDK2 时，cyclin H Thr315 的磷酸化就
是必要的[2 3]。
5.3　MAT1　结构预测显示，它含有一个位于氨基
末端的锌结合结构域，构成典型的 C3HC4 环指基
序。目前还不清楚该环指基序的功能，有可能是与
特异性的 DNA 结合或是介导蛋白与蛋白(或蛋白与
RNA)之间的相互作用。体外重建实验表明，环指
蛋白MAT1的环指结构域并不参与上述三元复合物
的形成[6]，所以推测该结构域有可能介导复合物与
一些未知蛋白或适合特异性的 DNA 的相互作用。
CAK磷酸化pRb是MAT1剂量依赖性的，因为MAT1
与 pRb 相互作用[24]。
MAT1与CDK7-cyclin H的结合可以促进CTD磷
酸化，但却使CDK2 的磷酸化降低。CDK7-cyclin H
复合物的形成可能存在两种完全不同的机制：
CDK7和cyclin H在没有MAT1存在的情况下形成稳
定的复合物必须依赖于 CDK7 中Thr170 的磷酸化；
但是由MAT1介导的CDK7-cyclin H相互作用则不需
要CDK7的Thr170发生磷酸化。MAT1更像是CDK7
和 cyclin H 特异性的装配因子，因为并没有发现它
与其他 CDK-cyclins 复合物结合[25~26]。此外，以游
离形式存在的 MAT1 可通过泛素化途径水解，从而
降低 CAK 丰度[27]。
6　CAK的亚细胞定位
CDK7-cyclin H-MAT1在整个细胞周期中其亚细胞
定位及亚基组成是恒定不变的[28]。免疫荧光显微镜观
察到，CDK7 定位于细胞核中[29]。CDK7 与 TF Ⅱ H
共定位于卷曲小体(动态的亚核结构，可能在snRNPs
的运输和 / 或成熟过程中起重要作用)[30]。CDK7 含
有一个很强的核定位信号(NLS)，如果 NLS 发生突
变则导致CDK7定位于细胞质并且丧失活性[4]。在哺
乳动物细胞中，通过免疫共沉淀实验证实，cyclin H
与 CK2 的 α亚基结合，共定位于细胞核中[31]。在
cyclin H 磷酸化位点附近发现存在有两个核定位序
列，其中一个 NLS 是转运蛋白 α /β 的结合位点。
MAT1 没有明显的核定位序列，可能需要与 CDK7
或 cyclin H 共同进入核内。作为 TF Ⅱ H 的一部分，
CDK7-cyclin H-MAT1的核定位是其功能必需的，此
外它与底物CDK2、CDK4和CDK6定位一致。而主
要的与有丝分裂相关的CDK1 则是一个胞质蛋白[32]，
仅在分裂初期与 cyclin B1共同进入核内。所以，还
不清楚CDK7如何能够激活CDK1，因为CDK1进入
核前已经被激活了。
cyclin H 和 CDK7 不仅存在于有丝分裂中，还
存在于减数分裂时期。通过 RT-PCR 及原位杂交实
验发现，精母细胞中 cyclin H 和 CDK7 的 mRNA 含
量很丰富，免疫组化实验将 cyclin H 和 CDK7 定位
于精子发生的 IV到 XII 期的精母细胞核中，免疫沉
淀反应和组蛋白H1激酶分析显示，在睾丸提取物中
cyclin H和CDK7可以相互作用形成有活性的激酶。因
此可以确定，CDK7-cyclin H 复合物存在于减数分裂
中，并在睾丸细胞中形成有活性的复合物[33]。
7　问题与展望
随着大量关于CAK的资料的发现和积累，同时
也出现许多新的问题和契机。
首先可以确定的是，在细胞中存在不止一种
CAK。一些数据表明，在酵母细胞和人类细胞中均
存在多种CAKs。在Hela细胞中发现另一种CAK[34]，
与芽殖酵母的 CAK 即 Cak1p 关系更相近。这种小
CAK可以与人类CDK2结合，并可被Cak1p的多克
隆抗体所识别但不能被人类 CDK7 的抗体所识别。
此外，ATP类似物FSBA不能抑制小CAK活性，但
是能够完全抑制CDK7。这种小的CAK可以激活并
磷酸化人类 CDK2 和 CDK6，但是与以往发现的
CDK7-cyclin H-MAT1(大CAK)在大小、底物特异性
和免疫特性等方面都有所区别。虽然小CAK在体内
的活性很低，但这并不意味着它就不重要，有可能
小 CAK 在体内起着重要作用。例如，它可能是细
胞质中的主要 CAK，而 CDK7-cyclin H-MAT1 主要
在核中起作用。还有可能，在某些 CDKs 的磷酸化
过程中，小 CAK 的效率要比大 CAK 更高。虽然在
体外发现小CAK可以磷酸化CDK2和CDK6，但还
不清楚它是否可以磷酸化其他CDKs。在爪蟾中无活
性的CDK7导致CDK1活性降低，但是CDK2的活性
正常，预示存在另一种不同的激酶来激活CDK2。在
爪蟾 CDK7 显性失活的突变体中，其第一次胚胎分
裂没有受到影响，虽然在该过程中需要 CAK 活性，
进一步暗示另一种CAK的存在[35]。裂殖酵母在同一
个细胞中也含有两种 C AK s。除了 M c s 6 / M c s 2
131第2期 储 琳，等：细胞周期蛋白依赖性激酶活化激酶(CAK)的研究进展
(CDK7-cyclin H-MAT1 的同源物)，还有另一个
CAK，即 Csk1，可以激活 CDK1-CDC13 复合物。
有趣的是，Csk1 除了具有 CAK 活性以外，还是在
体内外激活 Mcs6 的激酶[36~37]。因此，Csk1 有可能
既行使 CAK 活性，又能激活其他 CAK。在芽殖酵
母中，Cak1p是CDK18p[38]Kin28p[39]的CAK。Kin28p
是 CDK7 的同源物，是酵母 TF Ⅱ H 的亚基，可磷
酸化 RNAPⅡ的CTD[40～41]，但是没有CAK活性[42]。
这说明，CAKs激活CDKs的过程比原先想象的要复
杂得多。如果确实细胞中存在不止一种CAK酶，那
么下一步该解决的问题是，不同CAK酶具有何种功
能，它们的底物是否具有特异性，定位或是表达是
否有差异。
此外，还存在一个问题，那就是 CDKs 的磷酸
化是否在某个特定时期需要去除。在人类细胞中已
经发现了一个磷酸酶 KAP，可以去除单体CDKs 的
磷酸基团，但不可以去除CDK-cyclins 的磷酸基团。
这种磷酸酶与 CAK 的相互影响可以在时空上调节
CDKs的活性。鉴于CAK在细胞周期以及转录过程中
扮演的重要角色，这项研究工作还是很有意义的。
鉴于CAK是细胞周期进程中必不可少的，这就
预示着它可能作为癌症治疗的新靶点。已经筛选了
一些针对CDKs的抑制剂来调控细胞周期并用于癌症
的治疗，如 CDK2/CDK4[43~44]。考虑到 CAK 可以调
控其他的 CDKs 的活性，可能它更适合作为癌症治
疗的靶标。CDK7 的晶体结构得到了解析[45]，因此
可以根据其结构设计有效的抑制剂。但是考虑到它
的广泛表达以及其在转录过程中的作用，不能不考
虑其抑制剂可能的毒性作用[46]，已经获得的一些资
料为进一步寻找 CDK7 的抑制剂提供了契机[47~49]。
另外，cyclins 和 MAT1 也有可能成为将来的药物作
用靶点 [ 50 ]。
[参　考　文　献]
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更正启事
《生命科学》200 6 年第 18 卷第 1 期“分子伴侣的功能和应用”一文的作者“蒙建洲”应为“蒙
建州”；英文摘要中“appication”应为“application”；文章 p85 右栏第 31 行“5 × 1047”应为“5
× 10 47”，第 33 行“1 .6 × 10 27”应为“1 .6 × 10 27”。特此更正，并向作者和广大读者致歉！
《生命科学》编辑部