全 文 ：第24卷 第1期
2012年1月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 24, No. 1
Jan., 2012
文章编号：1004-0374(2012)01-0050-04
Toll样受体直接调节Treg细胞抑制功能的研究进展
李文新1，王嘉军2*
(1 浙江省东阳市人民医院输血科，东阳 322100；2 三峡大学医学院，宜昌 443002)
摘　要：Treg细胞具有维持自身免疫耐受，调节免疫应答的作用。Toll样受体 (Toll-like receptors, TLRs)家
族可识别病原相关分子模式或内源性配体，启动固有和适应性免疫应答。Treg细胞选择性表达某些 TLRs，
TLRs活化可能直接增强或降低 Treg的免疫抑制功能，这种调节可以影响对感染和肿瘤的免疫监视、移植
免疫排斥和自身免疫病发生的进程。因此，了解两者的关系对发现新的治疗靶点和对策有重要的作用。简
要综述 TLRs对 Treg细胞抑制功能直接调节作用的研究进展。
关键词：Toll样受体；Treg细胞；免疫调节
中图分类号：R392.11 文献标志码：A
Advance in Toll-like receptors (TLRs) directly regulate the
immunosuppressive function of regulatory T cells
LI Wen-Xin1, WANG Jia-Jun2*
(1 Department of Transfusion Medicine, Zhejiang Dongyang People’s Hospital, Dongyang 322100, China;
2 Medical School, China Three Gorges University, Yichang 443002, China)
Abstract: Regulatory T (Treg) cells maintain self-immune tolerance and regulate immune responses to prevent
excessive immune-mediated tissue damage. The family of Toll-like receptors (TLRs) is a major class receptors that
recognize the molecular pattern associated with pathogen or endogenous ligands to initiate innate as well as the
adaptive immune responses. Recent evidence has showed that Treg cells selectively expressed some TLRs, whose
activation can increase or decrease their suppressive activity. Treg modulation by TLRs might influence such
processes as the response to infections, immune surveillance to cancer, transplant rejection, and the induction of
autoimmunity. Understanding the link between Tregs and TLR could be beneficial to the discovery of new
therapeutic targets and strategies. This paper briefly review relative reports, which TLRs directly affect the function
of Treg cells.
Key words: TLRs; Treg cells; immune regulatory
收稿日期：2011-08-26； 修回日期：2011-10-14
基金项目：湖北省自然科学基金项目(2009CDB280)
*通信作者：E-mail: wangjiajunzhch@126.com；Tel：
0717-6397438
1　Treg细胞(regulatory T cells)生物学特性
Treg细胞是具有维持机体免疫功能动态平衡、
诱导自身耐受、调节免疫应答、抑制移植排斥反应
等重要功能的特殊 CD4+T细胞亚群。现已证实
Treg细胞缺乏或功能抑制会导致多种自身免疫疾病
(如类风湿关节炎和系统性红斑狼疮 )，如适当治疗
后，症状明显改善 [1-2]。Knutson等 [3]研究发现 Treg
细胞能降低机体抗炎反应和参与抗肿瘤免疫调节。
Treg细胞根据其来源可分为来源于胸腺的天然
Treg细胞，特征性标记是 CD4+CD25+Foxp3+，占
CD4+细胞总数的 5%~15%。活化后可强烈抑制效
应性 CD4+和 CD8+T细胞的免疫应答 [4]。另一类为
静息 T细胞在特定微环境和某些细胞因子诱导下分
化而成的诱导性 Treg细胞，主要包括 Tr1和 Th3
细胞亚群。Tr1主要特征是分泌高浓度的 IL-10产生
李文新，等：Toll样受体直接调节Treg细胞抑制功能的研究进展第1期 51
抑制作用；而 Th3可分泌大量的 TGF-β抑制免疫应
答，对诱导和维持外周免疫耐受具有重要作用 [5-6]。
Treg细胞产生抑制作用主要有 3种方式 [7-8]：(1)
细胞 -细胞接触：Treg细胞必须与靶细胞相互接触，
通过细胞膜抑制分子 (膜型 TGF-β、Fas和颗粒酶 β，
LAG3 和 CTLA-4 )的作用抑制靶细胞的活化、增殖
和分化；(2)局部分泌抑制性因子：Treg细胞分泌
的可溶性 TGF-β、IL-10和 IL-35产生抑制活性效应；
(3) 局部竞争生长因子。Treg细胞因高表达 CD25
剥夺了效应性 T细胞利用 IL-2 ，并诱导剥夺后细胞
凋亡 [9]。Whiteside等 [10]研究发现，Treg细胞可能
通过调节来源于组织的腺苷 (cAMP)促使 T细胞失
能和消除自身免疫的破坏能力。
2　TLRs家族及其配体
Toll-like receptors (TLRs)是一组主要识别细菌、
病毒、真菌和寄生虫上保守结构分子 (病原相关
分子模式，PAMP)和内源性配体的受体家族。现
已鉴定能够识别不同 PAMP的 13种人和鼠 TLRs[11]。
TLRs在多种免疫细胞均有表达，如 DC、T细胞、
NK细胞和单核巨噬细胞等。根据免疫细胞 TLRs
的定位，可分为细胞膜型和细胞内 TLRs。定位于
细胞表面 TLRs包括 TLR1、2、4、5、6、11。TLR1/
TLR2异二聚体识别细菌三聚类脂蛋白；TLR4识别
革兰氏阴性菌的 LPS；TLR5 识别该类细菌的鞭
毛蛋白；TLR2/TLR6则可识别细菌二聚体的类脂
蛋白；TLR11的配体是非致病性大肠埃希氏菌和弓
形虫菌毛蛋白。免疫细胞内 TLRs有 TLR3、TLR7、
TLR8和 TLR9，主要识别核酸类，如 RNA、DNA
及其衍生物。目前 TLR10、12、13的配体还不清楚。
TLRs可结合内源性配体 [12]，特别是病理性组织损
伤释放的内源性配体，如热休克蛋白 (HSP)60和 70
是 TLR2、4的内源性配体，而 TLR3可结合mRNA。
鼠 β型防御素、乙酰肝素和 SPA可与 TLR4结合。
现有实验和临床研究证据显示，TLRs不仅介导识
别入侵病原的特殊结构启动天然和适应性免疫应
答，而且参与自身免疫疾病和癌症的发生 [13]。
3　TLRs直接调节Treg细胞免疫抑制功能
Kabelitz[14]研究发现，CD4+CD25+Treg细胞除
了表达多种 TLRs，如 TLR1、TLR2、TLR3和 TLR6
外，还选择性高表达 TLR4、TLR5、 TLR7和 TLR8。
人和鼠 CD4+CD25+Tregs表达 TLRs水平均比 CD4+T
细胞表达高。现发现这些 TLRs具有调节 CD4+
CD25+Treg细胞功能的作用，现分述如下。
3.1　TLR2对Treg细胞功能的调节
TLR2具有直接调节 Treg细胞增殖和抑制功
能的双重作用，且其外源性配体和内源性配体作用
不同，这可能是 TLR2结合配体来源差异所致。体
内、外实验均证实 [15]：TLR2外源性配体 (如细菌
脂蛋白 Pam3Cys-SK4)刺激野生型小鼠，其CD4+CD25+
Treg细胞数目显著增加，但免疫抑制功能暂时消失；
而去除 TLR2配体后，Treg细胞抑制功能恢复。有
学者报道，应用 Pam3Cys结合 TLR2后，Treg抑
制靶细胞增殖的活性降低，且 IL-6、IL-17 分泌增加，
Foxp3表达降低，RORC增加。中和 IL-6、IL-17后，
Pam3Cys降低 Treg抑制的作用消失。与小鼠实验
一致，刺激 Treg的 TLR2能促使前体辅助性 T细
胞分化为 Th17。笔者认为，共同刺激 TCR和 TLR2
可促进 Treg分化为类 Th17表型细胞，Treg和 Th17
是不同分化且相互抑制的细胞，Th17分泌的 IL-17
也可减弱 Treg的抑制功能。TLR2对 Treg的负性
调节机制有助于微生物的清除，但也增加了自身免
疫病的危险。急性感染模型显示 [16-17]：如体内有
TLR2配体时，Treg细胞抑制作用暂时消失，使免
疫应答增强。现认为外源性配体刺激 TLR2在直接
诱导 Treg细胞增殖的同时也暂时丧失免疫抑制作
用。由于 TLR2刺激 Treg细胞后 Foxp3的表达下降，
推测其机制可能是 Foxp3下调促使 Treg细胞抑制
功能丧失。敲除 TLR2和MyD88基因小鼠实验证
实 Treg细胞的功能确实依赖于 TLR2和 MyD88；
但应用 TLR2内源性配体 HSP60，发现 Treg细胞
对靶细胞CD4+CD25-T或CD8+T细胞抑制作用增强，
认为是 HSP60与 TLR2结合后，通过 TLR2信号转
导导致蛋白激酶 C(PKC)、磷脂酰肌醇激酶 3 (PIK-3)
和 P38活化增强 CD4+CD25+Treg细胞抑制，从而
下调免疫应答，APC无关。HSP60可通过细胞间
接触机制和分泌细胞因子 IL-10和 TGF-β增强
CD4+CD25+Treg抑制靶细胞的能力。上述的体内外
抑制性实验均使用 TLR2缺陷的效应性 T细胞，从
而排除其他 TLR对效应性 T细胞的影响，进一步
证实 TLR2可直接调节 Treg细胞功能。最近研究显
示，采用 TLR2外源性配体 Pam3Cys-SK4和天然
激动剂嗜肺军团菌与效应性 T、DC和 Treg共培养
后，TLR2激动剂可直接诱导效应性 T细胞增殖，
分泌细胞因子。无论是野生型还是 TLR2缺陷型的
Treg，均表现为对效应性 T细胞的增殖抑制作用减
弱，且其细胞因子分泌减少 [18]。
生命科学 第24卷52
3.2　TLR4对Treg细胞功能的调节
CD4+CD25+Treg细胞的 TLR4与配体 LPS结合
后，诱导 Treg细胞活化和增殖，使 CD4+CD25+Treg
细胞的抑制能力上升 10倍，并且激活的 CD4+CD25+
Treg细胞能有效控制幼稚 CD4+T细胞介导的疾病
发生，提出 CD4+CD25+Treg细胞可经 TLR4调控含
LPS细菌所致炎症，增强 Treg细胞抑制炎症反应
的作用 [19-20]。自身免疫大肠炎小鼠实验显示，缺乏
TLR4的肠固有层 Treg分泌炎性因子和抗炎性因子
失调，分泌无预防炎症作用的 IL-17和 IFN-γ，认
为其 Treg功能异常，丧失维持上皮内环境稳定的
功能，加重肠内炎症反应 [21]。
但其他研究并未发现 LPS对 CD4+CD25+Treg
细胞的类似作用 [22]。
3.3　TLR5对Treg细胞功能的调节
TLR5常见的配体是鞭毛素，对黏膜免疫应答
调节作用重要。TLR5可增强 Treg细胞的抑制能力。
CD4+CD25+Treg细胞和 CD4+CD25-T细胞均表达
TLR5，但对细胞的效应完全不同。共培养抑制实
验显示，鞭毛素刺激 Treg细胞可有效增强对效应
性 T细胞的免疫抑制作用，同时增强 Foxp3的表
达，而效应性 CD4+T细胞 TLR5与鞭毛素结合可促
进细胞增殖和 IL-2生成 [23]；但移植肿瘤小鼠模型
不同时段给予鞭毛素后，对 Treg细胞的作用却完
全相反 [24-26]。在肿瘤移植 8~10 d后给予 TLR5特异
性识别鞭毛素，能够显著抑制肿瘤移植物生长，
IFN-γ : IL-4比率升高，CD4+CD25+Treg细胞减少；
而肿瘤移植后即刻给予鞭毛素，可促进肿瘤加速生
长，IFN-γ : IL-4比率降低，CD4+CD25+Treg细胞增
加。这可能是鞭毛素对效应性 T细胞和 CD4+CD25+
Treg细胞不同作用的结果。
3.4　TLR7对Treg细胞功能的调节
Van等 [27]对 OVA诱导过敏性哮喘小鼠模型注
射 TLR7配体瑞喹莫德 (resiquimod，R848)后，哮
喘症状减轻，Treg数目上升。未用瑞喹莫德组则体
内的 Treg耗竭，无过敏抑制。实验发现，这种免
疫抑制作用主要是依靠 TGF-β通路，IL-10起效甚
微。
3.5　TLR8对Treg细胞功能的调节
天然和诱导性的 Treg均高表达 TLR8，TLR8
能直接逆转 CD4+CD25+Treg细胞的免疫抑制功能。
无 DC时，TLR8配体 CpG-A和寡聚核苷酸 G10可
直接逆转CD4+CD25+Treg细胞的免疫抑制作用 [28-29]。
实验显示，短的寡聚核苷酸 [poly (G2)、 poly (G3)
和 poly (G4)]比长的寡聚核苷酸 [poly (G5)、poly (G7)
和 poly (G10)]能更有效地逆转 CD4+CD25+Treg细
胞的免疫抑制功能 [22]。共培养抑制实验结果可见，
直接刺激 Treg细胞的 TLR8，其抑制作用消失。采
用RNAi方法抑制TLR8和MyD88表达，则CD4+CD25+
Treg细胞丧失对寡聚核苷酸 G10的反应，提出
TLR8-MyD88信号转导通路直接调控 CD4+CD25+
Treg细胞的免疫抑制功能的假说 [30]。
3.6　TLR9对Treg细胞功能的调节[31]
TLR9可诱导 CD4+CD25+Treg细胞增殖，但其
配体 CpG寡聚核苷酸优先结合效应性 T细胞，造
成 CD4+CD25+Treg细胞丢失部分抑制活性。TLR9
配体 CpG寡聚核苷酸可增强抗 CD3单抗诱导
CD4+CD25-T细胞和 CD4+CD25+Treg细胞的增殖。
TLR9导致 CD4+CD25+Treg细胞丧失部分的抑制活
性，这可能是配体优先结合效应性 T细胞 TLR9，
从而阻断与CD4+CD25+Treg细胞的结合引起。因此，
TLR9配体促使效应性 T细胞增殖的同时削弱
CD4+CD25+Treg细胞的抑制活性，可迅速增强机体
适应性免疫作用。
4　结语
综上所述，CD4+CD25+Treg细胞表达的某些
TLRs可直接调节 Treg细胞的免疫抑制功能，如
TLR2、TLR8和 TLR9可消除或逆转 CD4+CD25+
Treg细胞免疫抑制功能，而 TLR2、TLR4或 TLR5
可增强 CD4+CD25+Treg细胞免疫抑制活性。尽管有
观点认为刺激不同的 TLRs可促使 Foxp3表达上调
或下调，从而相应改变CD4+CD25+ Treg细胞的功能，
但 TLR信号如何影响 Foxp3的表达仍不确切 [32]。
另一观点认为刺激 TLRs后，CD4+CD25+Treg细胞
丧失免疫抑制功能但增殖能力增强，是因为
CD4+CD25+Treg细胞接受强烈刺激后迅速丢失抑制
增殖作用造成，可推测某些 TLR信号通路促使
CD4+CD25+Treg细胞进入增殖状态，相应地逆转其
免疫抑制能力；但 TLR4可诱导 CD4+CD25+Treg细
胞增殖的同时增强其免疫抑制作用并不支持这种推
测 [33] 。现对 TLR2、TLR4等对 CD4+CD25+Treg直
接调节作用仍有争议，TLRs调节 CD4+CD25+Treg
细胞免疫抑制作用的机制尚不清楚，仍需进一步深
入研究。
[参　考　文　献]
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