全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 18卷 第 1期
2006年 2月
Vol. 18, No. 1
Feb., 2006
细胞转分化的病理生理意义
戴胜川，张玉梅，周 同 *，陈 楠
（上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科，上海 20 00 25）
摘　要：转分化是一种类型的细胞或组织在某些理化因素作用下转变为另一种正常细胞或组织的现象。
这种细胞表型转化对机体具有修复损伤或加重病变的双重生物学意义。机体通过细胞转分化来代替或修
复受损组织和功能，但若损害因素的长期存在使得分化后的细胞过度分泌炎症因子和细胞外基质，则
可引起组织的过度增生、纤维化、钙化及肿瘤形成。本文就转分化的病理生理意义做一简述。
关键词：转分化；病理生理
中图分类号：Q254; R363　　文献标识码：A
Pathophysiology of transdifferentiation
DAI Sheng-Chuan, ZHANG Yu-Mei, ZHOU Tong*, CHEN Nan
(Department of Nephrology, Rui Jin Hospital, Shanghai Jiaotong University Medical School, Shanghai 200025, China)
Abstract: Transdifferentiation is a process in which a cell type committed to a particular specialization shifts to
another quite distinct type. It occurs during embryological development and some pathological processes.
This phenomenon has dual cell biological significances to body as reparation and deterioration. Recent find-
ings indicate that mature cells can differentiate into cells of multiple tissues including kidney, lung, liver, skin
and GI tract and fibers of heart and skeletal muscle under tissue recovery, also show long time impair factors
contribute to disease progresses such as proliferation, fibrosis, calcification and the tumor cells generation.
This review describes the recent findings in the context of transdifferentiation under pathophysiologic process.
Key words: transdifferentiation; pathophysiology
研究人员已发现大量细胞表型发生改变的例
子，如成体造血干细胞和神经干细胞并不仅限于形
成血细胞和中枢神经细胞，它们也能分化为肌细
胞、成骨细胞、软骨细胞、成纤维细胞、脂肪
细胞、上皮细胞等。不但成体干细胞可以产生不
同胚层分化细胞，在某种情况下已分化的细胞也能
通过去分化改变其表型，这种细胞在特定的生理和
病理情况下发生的细胞形态、结构和功能的改变被
视作为细胞的表型转化，包括去分化和转分化。
因此，一种类型的细胞或组织由于某些因素作用转
文章编号 ：1004-0374(2006)01-0058-04
收稿日期：2005-09-22；修回日期：2005-10-17
基金项目：国家自然科学基金资助项目(NO:39970340,30570865); 上海市自然科学基金(NO:02ZB14041,034119916)
作者简介：戴胜川(19 76 —)，男，博士研究生；张玉梅(19 78 —)，女，硕士研究生；周 同(19 54 —)，男，副
教授，硕士生导师，* 通讯作者；陈 楠( 1 9 5 4 —)，女，博士，教授，博士生导师。
变为另一种正常细胞或组织的现象，被称为转分化
(transdiff-erentiation)。转分化的特点是细胞发生了
形态、表型及功能的改变，即一种细胞失去其特
有的细胞表型和特征，获得新的表型和内部功能，
转化为另一种细胞以适应新环境的需要，发挥新的
作用。在许多组织中转分化可被激活，但在不同
情况下转分化表现不同的生物学意义，包括生理学
意义和病理情况下代偿期的修复作用和失代偿期的
致病作用，我们就后两种转分化的病理生理意义做
一简述。
5 9第1期 戴胜川，等：细胞转分化的病理生理意义
1　细胞转分化与损伤修复
转分化的部分理论基础已被我们所认识：外界
的信号刺激使受精卵分裂，细胞做出一系列反应使
得它们的发育方向受到不同限定，不同微环境决定
了组织专一性干细胞发育的方向。个体细胞进入到
组织中时，不同组织的细胞能够提供特异信号解除
某些特异限制，少量细胞可能实现转分化，向其他
细胞系发展。转分化通常发生在一些相近组织之
间，它们的原基在胚胎形成的初始阶段位置毗连，
仅一个或几个转录因子的表达与否或表达量的差异
就能决定它们不同的发育方向。在分子水平, 关键
发育基因表达改变是转分化发生的基础，这些基因
决定胚胎不同区域发育为成体的相应部位。正常发
育过程中，胚胎各区域中关键发育基因的特定组合
被诱导信号激活，这些基因的表达产物转录因子调
控下一级的基因，并导致不同组织的形成。
通常，在急性病变和慢性病变的早期，某些
细胞的表型转化是其对致病因子的反应性变化，可
通过促进增殖或分泌细胞外基质(ECM)等进行必要的
组织修复，对机体具有有益的作用[1]。Iwano等[2]分
析认为：在大鼠梗阻肾模型中出现的小管－间充质
转变(TEMT)可能是肾组织在损伤时的一种保护反
应。机体试图通过 TEMT来恢复胚胎形成时的微环
境，期待在梗阻原因可以解除的前提下，能有大量
的、增生活跃的肾小管间质细胞促进损伤的修复。
如果梗阻原因不能解除，那么大量的肾小管间质细
胞则可以加重原有的损伤反应，这可能是 TEMT发
生的最原始动力。Rampino等[3]发现，在新月体肾
炎中足细胞通过转分化，增加细胞活性，并通过形
成新月体起到修复作用，但致病因素在短期内不能
被去除使得持续存在的肾小球新月体朝纤维化方向发
展，最终引起肾脏的不可逆性损伤。另外
Michalopoulos等[4]在大鼠胆管结扎试验中发现，肝
细胞可发挥兼性干细胞功能，30天后肝细胞转化为
胆管上皮细胞，其新生小管道数量是原来的 36倍，
可修复部分胆管损伤带来的功能缺陷。同时
Untergasser等[5]发现，当前列腺细胞衰老时，有分
泌功能的腺体细胞就会保护性的转化为有增殖能力
的肌成纤维细胞，以发挥代偿作用。这种功能需要
上的转分化同样可在纯生理情况下出现，孕育期女
性乳房中的脂肪组织细胞会适应生理的需要转化为泌
乳细胞，而当孕育期过后泌乳细胞又会重新逆转为脂
肪细胞[6]。当机体长期处于高血糖状态时，胰腺中
的胰腺小管细胞可转化成胰岛 β细胞，胰岛素基因
表达上调并分泌胰岛素[7]。在糖尿病模型中，当高
血糖超出胰岛细胞的分泌调节能力时，肝脏再生活
跃使肝细胞转分化为有胰岛素分泌功能的细胞，应
急性适应机体的生理需要[8]。骨髓中包括两种特征
明显的干细胞，即造血干细胞和间充质干细胞
(epithelial-mesenchymal transition, EMT)。造血干细
胞在正常情况下产生血细胞和免疫细胞；骨髓间充
质干细胞是目前研究最多、最具有代表性和分化潜
能最多的细胞之一，已证实至少可转分化为 9 种以
上细胞，包括肌细胞、成骨细胞、软骨细胞、成
纤维细胞、脂肪细胞、上皮细胞、神经细胞、肌
肉细胞和肌腱细胞等[9~10]。骨髓细胞能够转分化为
不同类型的细胞，可塑能力比较强。在各组织受到
损伤时骨髓细胞会快速分化为不同组织细胞，包括
肾脏、肺、肝脏、胃肠道、心肌、骨骼肌和皮
肤[11]等而执行修复功能。过去人们曾认为成体哺乳
动物中枢神经系统损伤后不再具有修复功能，近来
Cogle等[12]发现骨髓干细胞移植到受损害的脑组织
中，干细胞还可转分化为神经细胞以修复部分神经
功能，故一般认为在成体中枢神经系统缺血、缺氧
及凋亡等损伤同时可伴有内源性的神经再生。
2　细胞转分化与病理损害
研究发现，病理情况下发生的细胞表型转化对
机体具有修复损伤或加重病变的双重生物学意义。
机体通过转分化行使修复功能的同时，若遇致病因
素持续存在，则可导致或促进机体的病理损害。我
们对转分化病理意义的了解有利于对疾病损伤的干
预。
在转分化的病理作用方面，人们研究较多的是
上皮细胞。后者均有与外界接触的顶侧(或腔膜侧)
以及与基底膜或ECM接触的基底侧，如此构成了机
体与外界物质之间的天然屏障。不同组织中的上皮
细胞通常具有其独特功能，如运动功能、离子转运
功能和作为抗原提呈细胞参与免疫反应。当受到外
界物质刺激时，上皮细胞的表型特征可发生不同程
度的改变，如上皮细胞转分化为 EMT时，上皮细
胞的上述特征随即消失，并呈现间充质细胞的特
点，表现为细胞扁平，失去编码黏附分子的基因表
达，以及中等纤维表达类型发生变化等。在某些情
况下其可合成ECM的水解酶，促进细胞的运动和侵
袭活性，使之具有穿越基底膜游走至间质或远端其
他组织的能力[13]。EMT 总是与细胞的铺展相关，
6 0 生命科学 第18卷
并至少包括同时发生的两个生物学事件：细胞与细
胞之间粘着结构解离所致细胞离散或细胞骨架重
排，引起细胞极性改变；细胞与基质之间粘附关系
改变可导致细胞运动迁移。肾小管上皮细胞(RTEC)
是肾脏中生理功能最活跃的细胞，各种损伤因素，
如缺血、缺氧、蛋白尿以及免疫炎症等均可导致
RTEC 的损伤[14]，损伤的 RTEC发生活化，其细胞
运动、迁移、吞噬等能力显著增强。由于 RTEC
在组织发生中与间质成纤维细胞具有同源性，因此
在一定的病理条件下可发生EMT，转变为肌成纤维
细胞，同时具有明显的增殖和分泌ECM的功能，直
接参与肾间质纤维化损伤过程[15]。在各类细胞中，
EMT的现象不仅在慢性炎症性疾病的纤维化过程中
具有重要作用，与肿瘤的浸润、转移也密切相关。
此外也发现，在炎症因子的持续刺激下单核细胞可
转分化为肌成纤维细胞，并以上述相同途径形成肉
芽组织[16]。总之，上述转分化导致的纤维化作用在
肺脏和肝脏等亦广泛存在[17] 。
除上皮细胞外，其他一些组织细胞病理条件下
的转分化现象也受到人们关注，如血管内皮细胞转
分化。Frid 等[18]发现在培养液中加入一定浓度转化
因子 -β1(TGF-β1)，血管内皮细胞可发生从内皮到
间充质的转分化，分化为平滑肌细胞，这种转分化
对血管的再生重塑起到重要作用，但过度持续的转
化可导致动脉硬化的形成，动脉壁脂肪硬化斑块的
形成又促使平滑肌细胞向巨噬细胞样转化，进一步
加重局部炎症损害[19~20]; 另一方面平滑肌细胞又可向
软骨细胞转化，导致血管壁的钙化。此外 Rivollier
等[21]发现在类风湿性关节炎患者中，关节腔滑液内
树突状细胞转化为破骨细胞持续维持破骨微环境。
Lepperdinger等报道随着个体年龄增长，前列腺细
胞的老化，造成间充质细胞的代偿增生，但过度的
转分化则导致前列腺肥大，甚至引发肿瘤细胞的产
生 [ 5 ]。
3　结语
转分化是一个激动人心的全新研究领域，具有
不可忽视的理论及现实意义。它在正常的胚胎发
育、组织修复和病理情况下的器官纤维化、肿瘤的
发生中起到重要作用。一方面，我们需认识其是一
个机体的生理性防预措施，在理论上改写了“组织
特异性干细胞只能定向分化”的概念，有助人类把
握和改造干细胞，尤其在医学领域中，转分化的存
在意味着组织专一性成体细胞能一定程度上替代胚
胎干细胞，将不必再为了临床应用而从人胚胎中收
集干细胞，为组织器官修复与重建开辟了广阔的前
景；另一方面，我们也需认识到致病因素的长期存
在会导致组织细胞持续转分化，这种原本意义上的
代偿修复措施也可能成为导致或促进机体损伤的重
要因素。因此，进一步从表型和功能研究转分化机
制，选择适当的时机或途径对疾病进行干预，对临
床实现对疾病的基因调控及延缓病情的进展，寻找
新的治疗方法具有重要的指导意义。
[参　考　文　献]
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发展预防性、个体性、替代性医药
美国国立卫生研究院院长畅谈生物医学研究未来之路
2005年 12月 18日，美国国立卫生研究院(NIH)院长瑞尔霍尼(Elias A · Zerhouni)访问中国科学院上海
生命科学研究院，就美国国立卫生研究院战略研究计划作专题报告，介绍了NIH这一全球从事生命科学研
究最重要研究机构正在实施的“路线图”。
瑞尔霍尼博士介绍说，美国健康卫生方面的支出在 2001年已经占到GDP的 14%，而且这一比例正呈
加速上升的趋势。同时，随着人类基因组计划的完成和后基因组时代的到来，生命科学也走到了一个新
的十字路口，NIH面临着新的抉择——能不能为生物医学研究开拓更有效的战略框架呢？
现行的医药可以通过三种途径来降低卫生与健康的支出并增进其利益：疾病发生后联合使用多种干扰
手段加以治疗、延迟疾病对人的攻击、降低疾病的危害性。瑞尔霍尼博士认为，21世纪的医药可以通过
早期预防疾病给人的健康带来更大的福祉，也就是在疾病症状出现前就加以干预。这就需要理解导致疾病
的分子和细胞活动机制，进行复杂生命系统的研究，用新的技术检测个体潜在的患病可能性。为此，NIH
“路线图”确定了“原始创新的新途径”、“未来的研究团队”、“临—床医学研究体系的重建”三
个主题。
瑞尔霍尼博士介绍说，未来医学的进步需要广泛掌握构成细胞和组织的大量分子的交互网络，它们的
相互作用和规律，需要精确地了解导致疾病的分子事件之间的联系。
“原始创新的新途径”将为 21世纪药物研究建立坚实的科学基础、提供一个更好的“工具箱”。这
一主题下，NIH 组织实施一系列研究计划，包括蛋白质组学、代谢组学、结构生物学、生物信息学、
计算生物学、纳米医学研究，建立小分子文库和分子成像技术。
“路线图”“未来的研究团队”主题鼓励科学家从自己的学科疆界中走出来，探索科学团队的新的
组织模式；鼓励有风险的战略研究计划和多学科交叉研究。为了组建多学科交叉的研究队伍，专门设立
了培训多学科交叉研究人员的基金。
“临床医学研究体系的重建”主题致力于将现代生物医学研究“从实验台推进到临床”，建立和完
善介于基础研究和临床研究之间的“转化型研究”，在患者、医生和科研人员之间建立新型合作关系，
整合临床医学研究网络，加强信息和数据处理以及开发各种新技术，来提高整个临床研究体系的效率和产
出。瑞尔霍尼博士反复强调，随着生物医学研究的创新和进步，一个预防性、个体性、替代性的分子
医药时代已经离我们很近了。
中国科学院副院长陈竺主持专题报告会，上海生命科学研究院院长裴钢等院所领导、部分科学家和研
究生、上海高校的部分科学家参加报告会并与瑞尔霍尼博士现场交流。中国科学院副院长陈竺对此份“路
线图”的意义给予很高的评价，认为这一“路线图”对健康和疾病作出了新的理解和提出了新的研究策
略。裴钢院长说，它山之石可以攻玉，“路线图”为上海生命科学研究院在三期创新工程建设“药物
与人口健康自主创新核心”提供了有益的参照系。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 摘自 http: //www.sibs.ac.cn
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