全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第8期
2010年8月
Vol. 22, No. 8
Aug., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)08-0778-05
收稿日期：2010-01-07；修回日期：2010-02-04
基金项目：上海市自然科学基金(10ZR1419300)
*通讯作者：E-mail：hy_wan2006@yahoo.com.cn;
Tel：021-64370045-360803
产白介素-17 T细胞在肺部细菌感染中的研究进展
刘嘉琳，李庆云，万欢英*
(上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科，上海200025)
摘　要：目前产白介素-17(IL-17)T 细胞主要包括了产IL-17 CD4+ T细胞即Th17细胞、产IL-17 γδ T细
胞和产IL-17 CD8+ T细胞等。随着对Th17这一系细胞功能研究的不断深入，发现它们能通过产生IL-17
和 IL-22等细胞因子参与炎症反应。该文将对产IL-17 T细胞在肺部细菌感染中所起作用的最近研究进展
进行综述。
关键词：产白介素 -17 T 细胞；肺部细菌；感染免疫
中图分类号： R392.1; Q563 文献标识码：A
Reseach progress on IL-17-producing T cells and pulmonary
bacterial infection
LIU Jia-lin, LI Qing-yun, WAN Huan-ying*
(Department of Pulmonary, Ruijin Hospital, School of Medicine, Shanghai
Jiao Tong University, Shanghai 200025, China)
Abstract: Interleukin-17 is a proinflammatory cytokine that is produced by a variety of cells, including a newly
identified subset of activated CD4+ T cells (Th17 cells), γδ T cells, CD8+ cells and NKT cells. Th17 cells are thought
to be a distinct lineage of Th cells that mainly produce IL-17, IL-22 and other cytokines which are involved in
inflammatory response. γδ T cells have also been shown to be a potent source of IL-17 and, in some cases, produce
more IL-17 than αβ T cells. IL-17-producing T cells are important in the host defense against acute pulmonary
infection during the early immune response, also have the potential to elicit detrimental responses during
chronic infection-related inflammatory conditions. This review will introduce recent research progress on the role
of IL-17-producing T cells in the pulmonary bacterial infection.
Key words: IL-17-producing T cells; pulmonary bacterial; infection immunity
T 淋巴细胞是哺乳动物天然和获得性免疫系统
中的主要成员，它能通过多种功能效应在感染性疾
病中起着抵抗侵入病原菌的重要作用。近年来发现
的产白介素-17(IL-17) T细胞与细菌感染后的机体免
疫应答有着密切的关联，在肺部细菌感染的清除和
防御中起着不容忽视的关键作用，并成为此类疾病
防治策略崭新的立足点。
1　产IL-17 T细胞的概述
1.1　产IL-17 T细胞的分类
根据所表达的T细胞受体(TCR)类型的不同，T
细胞可分为 αβT细胞和 γδ T细胞。αβT细胞为CD4+
或 CD8+ SP 细胞，γδ T 细胞为 CD4-CD8-DN 细胞
(少数为CD8+ 细胞) 。常见的 αβT细胞包括Th1/Th2
及 Th1 7 细胞。
Th17细胞是CD4+ 的 αβT 细胞，能分泌IL-17，
是新近定义的一类产IL-17的Th细胞[1]，其符合成
为一个独立Th 细胞谱系需要的两个条件：(1)在体
内、体外都是由Th母细胞独立分化而来；(2)Th17所
779第8期 刘嘉琳，等：产白介素-17 T 细胞在肺部细菌感染中的研究进展
具有的基因表达与其他谱系不同，还具有可遗传性。
当然，产IL-17 T细胞并不仅仅是Th17细胞，
还包括CD8+、γδ T 细胞等多种类型。例如：(1)人
外周血单核细胞在体外经刺激后记忆CD8+ T细胞也
可以产生IL-17[2]。(2)非传统的T细胞在体内外经
适当刺激或在感染、炎症过程中同样能分泌IL-17。
研究证实NK1.1(-) iNKT细胞在肺部气道炎症中分泌
高浓度的IL-17并介导了中性粒细胞的浸润[3]。(3)
在有关结核分枝杆菌的研究中发现，γδ T 细胞是分
泌IL-17的主要来源细胞[4]。
1.2　产Th17细胞分泌的主要细胞因子及其功能
Th17细胞是目前研究较明确的产IL-17 T细胞。
迄今，已知的Th17细胞所分泌的主要细胞因子包括
了IL-17、白介素-21 (IL-21)、白介素-22(IL-22)等。
1.2.1　IL-17
IL-17 细胞因子家族包括了IL-17A、IL-17B、
IL-17C、IL-17D、IL-25 (IL-17E)和IL-17F。IL-17A
和 IL-17F 可由Th17生成，两者间存在55%的同源
性，并以IL-17A及IL-17F同源二聚体、IL-17A-IL-17F
异源二聚体的形式存在。在此之中，IL-17A 同源
二聚体对上皮细胞表达趋化因子的诱导能力较强[5]。
IL-17A和IL-17F都能通过诱导细胞生成粒细胞
集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，
G-CSF)和干细胞因子以及CXC炎症趋化因子趋化和
活化中性粒细胞等。除此之外，IL-17A 还能增加
黏蛋白，如黏蛋白 5 A C ( M U C 5 A C )和黏蛋白 5 B
(MUC5B)在人支气管上皮细胞的表达[6]; 诱导肺上皮
细胞表达人 β 防御素 -2 和巨噬细胞炎性蛋白 -3a
(CCL20)[7]。从而，使肺组织对侵入病原菌的清除
能力增加[8]。
1.2.2　IL-22
IL-22是白介素-10(IL-10)家族的成员，Th17细
胞是其主要分泌来源之一[9]。IL-22的受体由IL-22R1
和 IL-10R2 组成，与IL-22 结合通过激活信号传导
因子及转录激活因子3(signal transducer and activator
of transcription 3, STAT3)诱导抗微生物肽β-防御素-
2和S100-家族蛋白的产生[10]，并证实IL-22在肺部
和肠道的细菌感染中起保护作用[11,12]。
虽然IL-22和IL-17皆为Th17的细胞因子，但
它们作用的靶器官却并不相同，在急性肝脏炎症模
型中 IL-22 能通过诱导组织修复起保护作用，而
IL-17并不参与其中。反之，IL-17与自身免疫性脑
脊髓炎的发生密切相关，但IL-22 却不起作用。可
见，这些细胞因子的作用可能具有系统特异性，也
有研究人员认为可能与疾病状态有关，即在急慢性
状态中可能起着不同的作用。
1.2.3　CCL20
CCL20 也称为巨嗜细胞炎性蛋白-3α(MIP3α)，
表达于肠道局部的免疫细胞中[13]，Hirota等[14]研究
指出人类和小鼠的Th17 细胞都能分泌 CCL20，其
受体CCR6(CC-chemokine receptor 6)也在Th17上表
达，这提示了 Th17 可能通过旁分泌机制自我调节
并招募至炎症组织中。Park等研究还发现组织中的
IL-17能诱导生成CCL20，这说明CCL20可能对Th17
所介导炎症反应的持续存在起着重要作用。
综上所述，从产IL-17细胞分泌的各细胞因子
所具有的功能来看，它们在急性炎症中可能以防
御、修复为主，但在慢性炎症反应中作用或许恰恰
相反。
2　产IL-17 T细胞和肺部细菌感染
2.1　产IL-17 T细胞对胞外细菌感染的清除
2.1.1　肺炎克雷伯杆菌
肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumonia)是革兰阴
性菌，作为条件致病菌可常常导致急性院内获得性
肺炎。IL-17 在肺炎克雷伯杆菌肺部感染的防御中
起着重要作用，同时该过程依赖于白介素-23(IL-23)
(IL-23是参与Th17细胞分化的主要细胞因子)[15]。在
小鼠模型研究中已证实肺炎克雷伯杆菌可经Toll样
受体4(Toll-like receptor 4, TLR4)识别后激活免疫应
答，并进一步介导了CD4+、CD8+ 细胞生成IL-17[16]。
IL-17A和IL-17F在小鼠模型中的分泌趋势呈现感染
剂量-时间依赖模式[11,15]。缺失IL-17RA纯合子基因
小鼠感染肺炎克雷伯杆菌后，CXC 趋化因子配体 2
(CXCL2)降低并伴有G-CSF 减少85%[17]，继而导致
肺部中性粒细胞浸润下降，最终使菌血症发生率和
死亡率较野生组明显增加[17,18]。给IL-23基因缺失的
小鼠吸入肺炎克雷伯杆菌后，基因缺失小鼠肺内
IL-17 水平下降明显，且该组生存率较野生对照组
亦下降。反之，通过补充外源性IL-17 使其在肺内
水平保持不变时，则局部 G - C S F 、C X C X L 1 和
CXCL5 也无明显下降，使肺内细菌得以清除[18,19]。
进一步研究证实Th17细胞可能是IL-17的主要
来源之一。Aujla等[11]研究发现在肺部感染肺炎克雷
伯杆菌的过程中IL-17A和IL-22水平都升高了，敲
除IL-17A基因的小鼠在感染后肺内CXCL1和 G-CSF
780 生命科学 第22卷
水平急剧下降，而以抗体中和IL-22 后导致小鼠肺
内细菌迅速扩散至脾脏。因此，认为 Th17 细胞通
过IL-17和IL-22在肺炎克雷伯杆菌的感染中起着防
御保护作用。其中IL-17具有诱导生成趋化因子，如
CXCL1、CXCL5 和 G-CSF 招募中性粒细胞的功能；
而IL-22则通过增加抗微生物肽脂质运载蛋白-2的表
达，增生肺上皮细胞前体，增强组织修复等作用，
分别对肺部肺炎克雷伯杆菌感染进行了免疫保护。
2.1.2　铜绿假单胞菌
铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)也是革
兰阴性条件致病菌。虽然其毒力不如肺炎克雷伯杆
菌，但它具有很强的适应性可以引起急性和慢性肺
部感染。急性的铜绿假单胞菌肺炎易发生细菌的播
散导致该类肺炎死亡率高。有学者提出IL-23和IL-17
也可能参与了急性铜绿假单胞菌肺炎免疫应答，而
IL-17 的细胞来源还未能确定。我们的研究已初步
证实IL-17在急性铜绿假单胞菌肺部感染中介导天然
免疫防御作用，且证实其来源主要是 Th17 细胞以
及产IL-17 的 γδ T细胞。我们还进一步证实，在消
除 γδ T细胞的作用后，急性铜绿假单胞菌肺部感染
中的IL-17 也明显下降且对细菌的清除能力明显下
降，因此在急性铜绿假单胞菌肺部感染中，γδ T 细
胞可以通过产IL-17对入侵病原菌起着防御清除的重
要作用。
铜绿假单胞菌成为有肺基础疾病患者的主要定
植菌群，如肺囊性纤维化、支气管扩张症、慢性
阻塞性肺疾病等，可造成或加重气道慢性炎症反
应。在这些慢性炎症过程中涉及中性粒细胞的浸
润。Patricia等[20]利用铜绿假单胞菌慢性感染IL-23p19
基因敲除小鼠肺炎模型，发现缺失IL-23能使IL-17
水平明显下降，继而气道炎症减轻，表现为中性粒
细胞炎性浸润减轻并伴有肺内进骨髓基质金属蛋白
酶9(matrix metalloproteinase 9, MMP9)水平的显著下
降，但小鼠肺内细菌菌落数却未发生明显变化。因
此，IL-17 是促进和维持慢性感染炎症反应的主要
细胞因子。目前的研究也从细胞因子逐渐定位于
Th17细胞层面。肺囊性纤维化患者急性加重时，其
支气管肺泡灌洗液和痰液中IL-23、IL-17A和IL-17F
的水平均升高，经治疗后明显下降[21]。来自肺囊性
纤维化患者的肺部淋巴结淋巴细胞体外经培养后可
表达IL-17A和 IL-22，经细菌刺激后诱导表达增加
较非肺囊性纤维化患者明显。这提示 Th17 可能在
慢性铜绿假单胞菌感染的黏膜免疫中起重要作用[20]。
因此，IL-17/Th17细胞参与急慢性铜绿假单胞菌感
染的免疫应答，但所起的作用似乎不同。在慢性感
染中Th17 细胞促进或维持了机体的炎症反应，但
在急性感染中 Th17 的免疫反应则可能呈现保护作
用。
2.1.3　肺炎支原体
肺炎支原体(Mycoplasma pneumomiae)是人类呼
吸道感染的常见非典型胞外感染细菌。研究证实，
IL-17与病原菌清除以及交叉感染保护作用相关。
Wu 等[ 2 2 ]研究发现，小鼠感染鼠肺炎支原体
后，IL-17A、IL-17F的水平随着IL-23的升高而增
加，并与肺内中性粒细胞浸润增强、病原菌的清除
正相关。其中IL-17主要来源于CD4+ T 细胞，但目
前还没有IL-22 在该类感染中的研究。Amy等[23]的
研究表明，小鼠在肺部感染肺炎支原体后再感染利
斯特菌(主要侵袭组织为肝脏和脾脏)时，感染肺炎
支原体后机体的IL-17水平增高并诱导中性粒细胞在
肝脏和脾脏内的聚集，这使利斯特菌得以清除。由
此，不仅证实IL-17 所介导的免疫应答在肺炎支原
体感染防御中起重要作用，而且提示该免疫反应还
能通过交叉保护作用进一步增强机体对胞内利斯特
菌的清除。
2.2　产IL-17 T细胞对胞内菌感染的防御
结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)是胞
内抗酸病原菌，当肺泡巨噬细胞吞噬结核分枝杆菌
后，由于该病原体细胞壁良好的防护作用，造成巨
噬细胞无法对之进行消化，并使该病原菌在吞噬体
内缓慢分化，长期存在。体内的 T 淋巴细胞、B
淋巴细胞和成纤维细胞会聚集包绕被感染的肺泡巨
噬细胞形成肉芽肿，这一局部的免疫应答体系也局
限了分枝杆菌的播散。肉芽肿中CD4+ T 细胞产生的
IFN-γ 可激活巨噬细胞以控制炎症；但当该类肉芽
肿未能形成或IFN-γ 表达不充足时，分枝杆菌就会
播散进而造成患病率和死亡率明显升高。目前全球
大概有将近三分之一的人口感染着结核，因此，如
何增强机体感染的防御显得尤为重要。然而迄今，
卡介苗是惟一在广泛应用的疫苗。近年对 IL-17/
Th17 的研究，或许为该病疫苗研制提供新的思路。
Lockhart等[24]研究发现，γδ T细胞在肺结核感
染小鼠模型中是产生IL-17的主要来源，但IL-23或
IL-17R相关的信号传导途径并不能直接清除感染的
结核菌。不过，Khader等[25]揭示了接种结核相对分
子质量为6 k的早期分泌型抗原靶位蛋白6 (early se-
781第8期 刘嘉琳，等：产白介素-17 T 细胞在肺部细菌感染中的研究进展
creted antigenic target protein，ESAT-6)疫苗后，机
体具有了对结核杆菌的防御能力，而在这个过程中
需要IL-23 和 IL-17A 的参与，其中IL-17A 是上调
CXCL9、CXCL10 和 CXCL11 的关键细胞因子，而
后三种趋化因子能通过增加Th1的局部趋化使结核
菌得以控制。这项研究中CD4+ T 细胞是IL-17A 的
主要来源[26]。由此可见，虽然Th17 细胞在结核菌
感染免疫应答过程中并不起直接作用，但却能通过
上调 Th1 细胞的趋化防控结核菌的播散感染，因
此，针对Th17 细胞的调控或许是该病疫苗治疗的
新靶向之一。
3　结论和展望
综前所述，迄今的研究表明，产IL-17 T细胞
参与了肺部胞外菌(以革兰阴性菌为主)、胞内菌感
染的机体免疫过程。在胞外菌感染中，产IL-17 T
细胞在急性期通过IL-17、IL-22等主要效应细胞因
子对入侵病原菌进行清除，对机体实施防御和修
复；而在慢性感染的过程中，IL-17 则可能是介导
慢性炎症反应的主要细胞因子。在胞内感染中，对
于肺结核，IL-17 T细胞虽然不能直接清除病原菌，
但通过它所介导的免疫调节作用，可以增强机体靶
向细胞的清除和防御功能。因此，产IL-17 T 细胞
在胞内、胞外细菌对肺部的急慢性感染中均起着重
要作用。
近年来，虽然人们逐渐清晰且深入地探索了
Th17 细胞的细胞因子、功能、信号传导转录途径
等，但是尚有很多方面仍不完全清楚。例如 Th17
细胞以及其他产IL-17 的 T 细胞是如何进入炎症组
织，是什么控制着它们的数量；在早期和晚期免疫
应答中产IL-17的T细胞的作用又是什么，它们如何
调控获得性免疫。这些问题仍有待于进一步探索。
尽管如此，目前对产 IL-17 T 细胞，特别是
Th17细胞的发现和研究确已部分完善了在细菌性感
染疾病中只有Th1和 Th2细胞的免疫模式，使该类
疾病的免疫应答过程获得了更为清楚的认识，也为
疾病的免疫防治提供了新的靶位。
[参　考　文　献]
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