全 文 ：第25卷 第5期
2013年5月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 25, No. 5
May, 2013
文章编号：1004-0374(2013)05-0474-04
磷酸化Olig1和Olig2参与少突胶质细胞
发育调控作用的研究进展
陈显军，田衍平，肖　岚*
(第三军医大学基础医学部组织学与胚胎学教研室，重庆 400038)
摘　要：少突胶质细胞 (oligodendrocytes, OLs)是中枢神经系统 (central nervous system, CNS)髓鞘形成细胞。
转录因子 Olig1和 Olig2在 OLs的发育、分化和髓鞘形成过程中具有重要作用，如 Olig2主要参与少突胶质
前体细胞 (oligodendrocyte progenitor cells, OPCs)的早期定向分化；而 Olig1主要在 OLs的成熟分化和髓鞘
形成的终末阶段发挥作用。最近研究发现，在 OLs发育过程中，Olig1和 Olig2可发生磷酸化修饰，而且其
磷酸化状态的动态变化参与 OLs早期命运决定、细胞增殖以及核浆转位等的调控。对 Olig1和 Olig2的磷
酸化修饰的特点和功能作一综述。
关键词：少突胶质细胞；发育；磷酸化；Olig1；Olig2
中图分类号：Q421 文献标志码：A
Progress of phosphorylated Olig1 and Olig2 in regulation of
oligodendrocyte development
CHEN Xian-Jun, TIAN Yan-Ping, XIAO Lan*
(Department of Histology and Embryology, Third Military Medical University, Chongqing 400038, China)
Abstract: Oligodendrocytes (OLs) are myelin-forming cells in central nervous system (CNS). Olig1 and Olig2, the
bHLH transcription factors, play key roles in manipulating the development of OLs and myelination. Olig2 is
essential for cell fate decision in the early stage of oligodendrocyte progenitor cells (OPCs), while Olig1 promotes
the transcription of myelin-specific genes and promotes terminal differentiation and (re)myelination. Recent studies
indicate that different phosphorylated sites endue Olig1 and Olig2 with various regulation functions, particularly in
cell fate decision, nucleocytoplasmic translocation and proliferation of oligodendrocyte lineage cells.
Key words: oligodendrocyte; development; phosphorylation; Olig1; Olig2
收稿日期：2012-12-11； 修回日期：2013-01-27
基金项目：国家自然科学基金项目(31171046)；重庆
市自然科学基金项目(CSTC2011BA5006)
*通信作者：E-mail: xiaol35@hotmail.com；Tel:
13883277045
少突胶质细胞 (oligodendrocytes, OLs)参与中
枢神经系统的髓鞘形成，对维持中枢神经系统电冲
动转导效率和转导速度具有重要作用。OLs起源于
中枢神经系统室周区及室下区有增殖能力的神经上
皮前体细胞 (neuroepithelial precursors)，即神经祖
细胞 (neural progenitor cells, NPCs)，发育过程历经
NPCs→少突胶质先祖细胞 (oligodendrocyte prepro-
genitors)→少突胶质前体细胞 (oligodendrocyte pro-
genitor cells, OPCs)→未成熟少突胶质细胞 (immature
oligodendrocytes) →成熟少突胶质细胞 (mature
oligodendrocytes)几个阶段，只有成熟少突胶质细
胞才具有形成髓鞘的能力 [1]。成熟少突胶质细胞死
亡会导致脱髓鞘。多发性硬化症 (MS)是重要的脱
髓鞘疾病，病灶区大量少突胶质前体细胞发育分化
障碍，难以成熟并形成髓鞘。因此，了解 OLs的发
育分化调控机制对髓鞘再生和多发性硬化症的治疗
具有重要意义。
陈显军，等：磷酸化Olig1和Olig2参与少突胶质细胞发育调控作用的研究进展第5期 475
OLs的发育分化是在一系列谱系正性或负性转
录因子，如 Olig1、Olig2、Nkx2.2、Sox10、ASC1、
Id2和 Id4等的调控下完成的 [2-3]。其中 Olig1和
Olig2被认为在 OLs的发育、分化和髓鞘形成过程
中扮演了重要角色。Olig2主要参与了 OLs的早期
定向发育和分化；而 Olig1基因主要在髓鞘形成的
终末阶段发挥作用 [4]。最近的研究发现，Olig1和
Olig2均可被磷酸化，而且磷酸化修饰的 Olig1和
Olig2对 OLs的发育分化发挥着重要调控作用。
1　Olig1和Olig2基因的表达
Olig基因编码碱性螺旋 -环 -螺旋 (bHLH)类
转录因子，Olig家族一共有 4个成员：Olig1~4。Li
和 Richardson [5]研究发现，Olig1、Olig2和 Olig3在
大多数脊椎动物中表达。Bronchain等 [6]最早在辐
鳍鱼类和两栖动物中发现第四个 Olig基因，并命名
为 Olig4。研究表明，Olig1和 Olig2基因的表达与
中枢神经系统的早期发育具有密切联系 [7]。在小鼠
胚胎期 8.5 d时，Olig1和 Olig2受到 SHH信号的诱
导 [8]，最早开始在脊髓腹侧神经上皮广泛表达，随
后很快定位到神经前体细胞区域 (pMN区 )。pMN
区神经前体细胞定向分化形成运动神经元和少突胶
质前体细胞 [9]。在小鼠胚胎期 9~12 d期间，运动神
经元率先出现，Olig2在神经前体细胞和运动神经
元中持续表达；伴随运动神经元迁移出 pMN区，
Olig2的表达进行性下调 [10]。在小鼠胚胎期 12.5 d，
少突胶质前体细胞开始生成 [11]，Olig1 和 Olig2在
OLs发育过程中持续表达 [5]。同哺乳动物相似，
Olig2 在斑马鱼运动神经元和少突胶质前体细胞
的共同神经前体细胞中表达 [12]；而 Olig1仅在神
经前体细胞分化进入少突胶质细胞发育谱系后才
表达 [2]。
2　Olig1和Olig2蛋白的功能
Olig1和 Olig2是中枢神经系统发育过程中，
OLs的形成和成熟分化所需要的。Olig转录因子之
间以及和其他转录因子 (例如 Nkx2.2)的相互作用
调控 OLs特异性基因的表达而实现对细胞分化的调
节 [13-15]。Olig2对神经前体细胞向运动神经元和
OLs的定向分化具有重要作用；而 Olig1是 OLs成
熟、髓鞘形成和髓鞘再生所必需的 [16]。
2.1　Olig2调控少突胶质细胞的发育分化
在神经前体细胞向少突胶质细胞分化的过程
中，Olig2对神经前体细胞的增殖和分化命运具有
重要调控作用。Olig2最早在胚胎脊髓 pMN区表达，
维持该区域神经前体细胞的增殖 [17]。Ligon等 [18]
也报道，Olig2可促进离体神经干细胞增殖。随着
pMN区神经前体细胞的进一步发育，Olig2转而促
进神经前体细胞向少突胶质前体细胞分化 [19]。
Olig2在少突胶质前体细胞发育分化为成熟 OLs的
整个过程中持续表达 [9]，可以调控其他转录因子 (例
如 Sox10)的活性 [20]，还可以调控染色质重组酶复
合体 (例如 Smarca4/Brg1依赖性复合体 )的活性 [21]，
进而促进少突胶质细胞分化成熟。
2.2　Olig1调控少突胶质细胞的发育分化
Olig1主要调控 OLs的终末成熟、髓鞘形成以
及髓鞘再生的过程。Xin等 [16]研究发现，Olig1可
直接调控主要的髓鞘特异性基因 (例如MBP、PLP1
和MAG等 )的转录。小鼠 Olig1敲除后，OPCs增
殖不受影响，但是分化受阻。另外，在小鼠不同发
育阶段，大脑白质中 Olig1的核浆定位具有显著差
异。在新生小鼠大脑白质中，Olig1蛋白定位在
OPCs胞核；小鼠出生后两周，大脑白质中大部分
OPCs分化成熟，Olig1蛋白转位至 OLs胞浆；成
年小鼠大脑白质中，Olig1蛋白完全定位在 OLs胞
浆。离体实验也发现，在小鼠 OPCs发育分化为成
熟 OLs的过程中，Olig1从胞核转位到胞浆 [4]。同
样地，Olig1 在髓鞘再生过程中也会发生核浆转
位 [22]。这些研究结果说明，Olig1核浆定位与 OLs
的发育进程具有密切联系，核浆转位可能是促进
OLs成熟并形成髓鞘的重要机制。
3　Olig1和Olig2的磷酸化
在不同的时间空间下，Olig2表现出不同的转
录调控功能：既可以调控神经元和胶质细胞的命运
决定，又可以诱导神经前体细胞增殖；但是 Olig2
功能发生改变的分子机制仍不清楚。Olig2蛋白特
定位点的磷酸化状态可以调控其在细胞命运决定和
细胞增殖方面的功能 [23-24]。我们最近的研究也发现，
Olig1蛋白特定位点的磷酸化状态可以调控其核浆
定位 [25]。这些发现说明，在中枢神经系统发育过程
中，磷酸化修饰可能赋予Olig1和Olig2不同的功能。
3.1　Olig2的磷酸化与细胞命运决定
bHLH类转录因子需要借助 HLH结构域形成
同源二聚体或者与其他蛋白分子形成异源二聚体，
然后才能结合 DNA。Li等 [23]研究发现，Olig2的
HLH结构域上有一个高度保守的位点，即丝氨酸
147 (S147)。该位点磷酸化以后会大大影响二聚体
生命科学 第25卷476
形成的选择偏好，然后进一步影响 Olig2在运动神
经元和少突胶质细胞命运决定中的功能。研究显示
Olig2的 S147位点被丙氨酸替换后，Olig2形成同
源二聚体的能力减弱，且更倾向于和别的 bHLH蛋
白 (例如 Ngn2等 )形成异源二聚体。因此，S147
的磷酸化状态控制着 Olig2和 DNA结合复合体的
形成。当 S147磷酸化时，Olig2形成同源二聚体，
促进运动神经元的生成；当 S147去磷酸化时，Olig2
倾向于形成异源二聚体，促进 OLs的形成。
这里存在两个问题。第一，与 OLs的形成密
切相关的Olig2异源二聚体的具体组成。Ligon 等 [18]
报道，Olig2能够与 Ngn2、E47相结合。Li等 [23]
研究发现，Olig2的 S147位点发生磷酸化后，更倾
向于与 Ngn2相结合。然而，少突胶质前体细胞并
不正常表达 Ngn2，因此，在这些细胞中，可能存
在其他蛋白分子参与异源二聚体的组成。第二，
Olig2形成同源二聚体和异源二聚体的能力如何影
响 Olig2的功能：一种情况是，不同的蛋白和 Olig2
结合后，将 Olig2募集到不同的基因组位点上，这
些位点要么对运动神经元的形成很重要，要么对
OLs的形成很重要；另一种情况是，Olig2形成同
源二聚体和异源二聚体后，募集到基因组的共同位
点，抑制或者激活该基因的表达。
3.2　Olig2的磷酸化与细胞增殖
Olig2可以促进神经前体细胞增殖。研究发现，
Olig2促进增殖需要氨基末端的三丝氨酸结构域
(S10、S13、S14)处于磷酸化状态。磷酸化的 Olig2
通过拮抗 P53信号通路促进神经干细胞和前体细胞
增殖。值得注意的是，磷酸化和非磷酸化状态的
Olig2都可以恢复神经前体细胞向 OLs分化的能力，
说明三丝氨酸结构域的磷酸化状态可以选择性地调
控 Olig2促进神经前体细胞增殖的能力，但是对神
经前体细胞的命运决定作用则不确定 [24]。
磷酸化 Olig2 对 P53信号通路的拮抗作用还可
以促进人类胶质瘤的形成。Sun等 [24]还发现，
Olig2的三丝氨酸结构域在几种胶质瘤细胞系中高
度磷酸化，而且模拟磷酸化状态的 Olig2比野生型
Olig2具有更强的致瘤性。正常细胞的DNA损伤后，
会通过激活 P53和 P21的活性，减少细胞增殖并诱
导细胞凋亡。 Mehta等 [26]报道，Olig2对整个 P53
通路有较广泛的抑制作用。然而，关于磷酸化
Olig2对肿瘤形成的作用，仍然存在一些问题：第一，
三丝氨酸结构域的磷酸化如何影响 Olig2和 P53通
路的相互作用；第二，在人类各种胶质瘤中，Olig2
抑制 P53的效应是否具有普遍性。
3.3　Olig1和Olig2的磷酸化与核浆转位
核浆转位是转录因子调控自身活性的重要方
式。Magnus等 [27]研究大鼠大脑穿刺损伤模型发现，
NG2阳性的胶质前体细胞受到损伤刺激后，Olig2
转位至胞浆，下调 NG2的表达，并上调 GFAP的
表达，说明 Olig2的核浆转位也许可以改变少突胶
质前体细胞的分化方向。Setoguchi和 Kondo[28]研
究表明，Olig2定位在神经干细胞胞核，抑制神经
干细胞向星形胶质细胞分化。AKT激活后，Olig2
S30位点发生磷酸化，Olig2从胞核转位到胞浆，促
进神经干细胞向星形胶质细胞分化。Sun等 [29]研究
发现，Olig2转染进入 COS细胞后，S81 和 S263
位点发生磷酸化，导致 Olig2定位到胞浆。
Olig1定位在少突胶质前体细胞胞核时，可促
进细胞分化以及髓鞘相关基因的转录 [30]，但是胞浆
中的 Olig1的功能还不清楚。我们的研究发现，
Olig1的磷酸化状态与核浆定位具有密切关系，同
时阐明了胞浆定位的 Olig1的部分功能。Olig1的
bHLH结构域中 S138位点突变模拟磷酸化时，Olig1
定位于胞浆，并促进 OLs的终末成熟以及膜面积的
扩展；该位点模拟非磷酸化时，Olig1则定位在胞核，
并促进髓鞘相关基因 (如MBP)的表达 [25]。这些研
究说明，特定位点的磷酸化修饰可调控 Olig1和
Olig2的核浆定位，进而发挥其转录或转录后调控
功能。
4　展望
转录因子 Olig1和 Olig2对 OLs的发育分化具
有重要调控作用，而 Olig1和 Olig2的磷酸化修饰
伴随发育进程并发生动态性的变化，使得同一个转
录因子在不同发育阶段表现出不同的功能，使我们
更好地了解 Olig1和 Olig2对 OLs发育分化的精确
调控。然而，还有许多问题值得进一步探讨，如第一，
是什么蛋白激酶和磷酸酶调控 Olig1和 Olig2特定
位点的磷酸化，而且这一调控作用是如何得到控制
的；第二，除了磷酸化修饰外，还有哪种转录后修
饰调控着 Olig1和 Olig2在不同发育阶段发挥功能。
最终，通过对 Olig1和 Olig2特定位点的磷酸化调
控将不失为有效治疗多发性硬化症等脱髓鞘疾病的
有效手段。
[参　考　文　献]
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