全 文 ：第23卷 第11期
2011年11月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 23, No. 11
Nov., 2011
文章编号：1004-0374(2011)12-1076-05
Bcl-2家族蛋白调控线粒体膜通透性和
细胞色素C释放的新机制
朱玉山1，卢铁元2，王　蕊3，黄　理3，马　淇3，赵丽霞3，
高　平3，雷晓波3，倪碧云3，林家凌4，郝小江5，陈　佺1,3*
(1 南开大学生命科学学院药物化学生物学国家重点实验室，天津 300071；2 天津体育学院健康与运
动系，天津 300381；3 中国科学院动物研究所生物膜与膜生物工程国家重点实验室，北京 100101；
4 美国俄克拉荷马大学健康科学中心，诺曼 56581；5 中国科学院昆明植物研究所，昆明 650204)
摘　要：Bcl-2家族蛋白在调控线粒体功能和细胞色素 C释放中起重要作用。最近发现 Bcl-2分子通过与其
他促凋亡分子相互作用调控线粒体外膜通透性，其具体分子机制尚不完全清楚。本课题组采用化学生物学
方法，在研究 Bax/Bak非依赖的细胞凋亡途径中，发现了一些小分子化合物能够诱导 Bim表达量急剧升高，
Bim能转位到线粒体上，与 Bcl-2相互作用增强，并直接促进 Bcl-2构象变化。有意义的是，Bim可以诱导
Bcl-2功能发生转换并能够形成大的复合体通道来介导细胞色素 C释放。研究结果提示 Bcl-2分子可变成促
凋亡分子，参与 Bax/Bak非依赖的细胞色素 C释放和细胞凋亡。
关键词：线粒体；Bcl-2；细胞凋亡；细胞色素 C
中图分类号：Q244; Q255 文献标志码：A
Functional conversion of Bcl-2 into a pro-apoptotic molecule to regulate
mitochondrial cytochrome c release
ZHU Yu-Shan1, LU Tie-Yuan2, WANG Rui3, HUANG Li3, MA Qi3, ZHAO Li-Xia3, GAO Ping3,
LEI Xiao-Bo3, NI Bi-Yun3, LIN Jia-Ling4, HAO Xiao-Jiang5, CHEN Quan1,3*
(1 State Key Laboratory of Medicinal Chemical Biology, School of Life Sciences, Nankai University, Tianjin 300071,
China; 2 Department of Health and Exercise Science, Tianjin University of Sport, Tianjin 300381, China; 3 The State Key
Laboratory of Biomembrane and Membrane Biotechnology, Institute of Zoology, Chinese Academy of Sciences, Beijing
100101, China; 4 Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Oklahoma Health Sciences Center,
Oklahoma City, Oklahoma 73126, USA; 5 The State Key Laboratory of Phytochemistry and Plant Resources in West
China, Kunming Institute of Botany, Chinese Academy of Sciences, Kunming 650204, China)
Abstract: Bcl-2 and its family proteins play pivotal roles in the regulation of the cytochrome c release and
mitochondria functions. However, the mechanism on how Bcl-2 regulates mitochondrial outer membrane
permeability is still not fully understood. We undertook a chemical biology approach to understand whether and
how Bcl-2 regulates cytochrome c release in the absence of Bax and Bak. We identified several small compounds,
such as gossypol, S-3 and PAO, that induced typical apoptosis in the bax/bak deficient cells. Mechanistic studies
further revealed that these compounds are able to induce functional conversion of Bcl-2 into a Bax or Bak-like
molecules. In particular, S-3 and PAO could induce the up-regulation of Bim which physically interacts with Bcl-2
at the MOM changing its conformation to form Bax-like pores which release cytochrome c and induce apoptosis.
收稿日期：2011-11-18
基金项目：国家自然科学基金国际合作项目(30910103910)
*通信作者：E-mail: chenq@nankai.edu.cn；Tel: 022-23502962
朱玉山，等：Bcl-2家族蛋白调控线粒体膜通透性和细胞色素C释放的新机制第11期 1077
Since previous studies have generated overwhelming evidence showing that Bcl-2 is an anti-apoptotic molecule, it
is surprising to find that Bim, a BH3-only protein and well known physiological inducer of apoptosis converts Bcl-2
to a Bax-like pro-apoptotic protein.
Key words: mitochondria; Bcl-2; apoptosis; cytochrome c
1　细胞凋亡概念
细胞凋亡 (apoptosis)是细胞程序性死亡 (progr-
ammed cell death, PCD)的一种形式，在进化上是非
常保守且受基因严格控制的主动细胞死亡形式；细
胞凋亡在机体生长、发育过程中以及受到外界刺激
时清除多余、衰老和受损伤的细胞时发挥重要作用，
是保持机体内环境平衡和维持正常的生理活动的一
种自我调节机制。
线粒体是调控细胞凋亡的中心。线粒体能够感
受到细胞凋亡的信号，进而诱发线粒体释放多
种凋亡诱导因子，包括细胞色素 C、Smac/Diablo、
HtrA2/Omi、EndoG和 caspase的前体蛋白等，这些
释放的蛋白因子可以激活 caspase或者核酸酶，或
者可以抑制细胞内的抗凋亡蛋白。如细胞色素 C 释
放到胞浆后与 Apaf-1结合，使得 Apaf-1与 ATP的
结合能力大大提高；此时 Apaf-1的 caspase募集结
构域暴露在与 ATP、细胞色素 C形成的复合物外面，
可以募集结合 procaspase-9形成凋亡小体；结合在
凋亡小体中的 caspase-9可以被有效切割，并活化其
下游的 caspase如 caspase-3，最终导致凋亡发生 [1-2]；
而 Smac/Diablo则可以直接与细胞内源性的 caspase
抑制蛋白相结合从而激活 casapse [3-5]。
2　线粒体释放细胞色素C的调控机制
细胞色素 C释放是线粒体途径细胞凋亡的标
志事件。Bcl-2家族蛋白在调控线粒体功能和细胞
色素 C释放中起重要作用，但它们调控细胞色素 C
释放的分子机制目前还不完全明了。Bcl-2家族蛋
白主要有三大类：含有 BH1、BH2、BH3、BH4四
个功能域的抑凋亡 Bcl-2亚家族，主要包括 Bcl-2、
Bcl-xL、Mcl-1等；含有 BH1、BH2、BH3三个功
能域的促凋亡 Bax亚家族，主要有 Bax和 Bak；另
一类促凋亡蛋白是只含有 BH3结构域的 BH3-only
亚家族，主要包括 Bid、Bim、Bik、Bad、Noxa和
Puma等。Bax是最早发现的促凋亡家族成员，在
正常细胞中主要定位于细胞浆，受到凋亡刺激后转
位到线粒体上，直接或间接地在线粒体上形成孔道，
引起细胞色素 C的释放。与 Bax不同，Bak是迄今
发现的仅有的一个定位于线粒体的促凋亡蛋白成
员，它与线粒体外膜中的 Bcl-xL结合而被抑制；凋
亡发生时，Bak构象会发生变化而形成更大的聚合
体 [6]。
Bcl-2家族是一类极其保守的蛋白，从线虫到
哺乳类动物都存在同源分子。它们的分子结构和作
用方式极其相似，表明 Bcl-2家族对生物生存至关
重要。到目前为止，已经解析出一些 Bcl-2 家族蛋
白在溶解状态下的三维结构，包括 Bcl-2、Bcl-xL、
Bid、Bax和 Bim等。Bcl-2 蛋白家族成员大部分含
有中心的一个疏水 α螺旋 (α5)和周围的七个两性的
α螺旋 (α1~4和 α6~8)。除了只含有 BH3区域的
Bcl-2家族成员，其他成员的 BH1、BH2 和 BH3可
形成一个疏水口袋，这个疏水口袋与 BH3区域在
介导 Bcl-2家族成员之间的相互作用过程中起重要
作用 [7]。尽管抑制凋亡和促进凋亡的 Bcl-2家族蛋
白的氨基酸序列不尽相同，功能完全相反，但其三
级结构却极为相似。这也说明其进化的保守性。
有关促凋亡和抑凋亡 Bcl-2家族蛋白如何相互
作用来调控线粒体外膜的通透性和细胞色素 C释放
的分子机制被称为本领域研究的“Holy Grail”，也
是大家关注的焦点问题。一般的看法是，BH3-only
亚家族蛋白在凋亡刺激下被激活并转移到线粒体
上，与抑凋亡蛋白 Bcl-2/ Bcl-xL/Mcl-1等相互作用，
从而释放促凋亡蛋白 Bax和 Bak(间接相互作用或
de-repression模型 )；或 BH3分子直接同 Bax/Bak
相互作用 (直接相互作用 )，在线粒体上形成蛋白
孔道，导致线粒体膜脂通透性改变，从而释放细胞
色素 C来诱导凋亡 [8]。Bax和 Bak在细胞色素 C释
放中起关键作用，而 Bcl-2主要是通过抑制 Bax/
Bak的促凋亡功能来抑制细胞凋亡 (图 1)。双缺失
bax/bak使细胞对多种凋亡诱导剂有很强的抗性，
包括 DNA损伤试剂、生长因子缺失、直接高表达
BH3-only亚家族蛋白等都不能引起 bax/bak双缺失
的细胞发生凋亡 [8]。
根据 Bcl-2的结构和随后的电生理和生化实验
的结果，人们提出假说：Bcl-2的 α螺旋 5和 6是
跨膜序列，凋亡发生时，Bcl-2构象改变，由只有 C-
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端第 9个螺旋定位在膜上转变为第 5和第 6个螺旋
也插入膜中，形成多次折叠的跨膜结构 [9]。体外实
验也证实了 tBid能够诱导分离的线粒体中 Bcl-2的
这种构象变化，α螺旋 5和 6插入膜中，形成孔道，
并且形成的孔道类似离子通道，能检测到电压的
存在，只是孔道比 Bax小很多。但是 Bcl-2形成孔
道的能力却是它抑制 Bax和抗凋亡的功能所必需
的 [10-11]。只有构象改变的 Bcl-2才能与活化的多次
跨膜的 Bax形成稳定的复合物，从而抑制 Bax的多
聚化和膜的通透。缺失第 5和第 6个螺旋的 Bcl-2
孔道失活，用 Bax的第 5和第 6个螺旋替代 Bcl-xL
相应螺旋也能够改变孔道的特性，这些说明了第 5
和第 6个疏水螺旋对抗凋亡蛋白孔道的形成是非常
重要的。但是 tBid不能够诱导可溶性的没有跨膜区
的 Bcl-2形成孔道 [12]。这方面的工作有很多报道，
但 Bcl-2在模型膜体系的构象变化及其与其他促凋
亡分子如何相互作用来调控线粒体外膜通透性的分
子机制有待进一步研究。
3　Bax/Bak非依赖的细胞凋亡
几年前，本课题组提出是否存在 Bax/Bak非依
赖的细胞色素 C释放这一有趣问题。虽然 bax/bak
双缺失的细胞具有凋亡缺陷，小鼠发育也有异常，
但仍然有些能够长大成熟，表明 bax/bak双缺失的
细胞具有完全的细胞死亡机制 [13]。在很长一段时间
内人们认为，bax/bak双缺失的细胞不能发生凋亡，
在 DNA 损伤剂、生长因子缺乏等情况下只能发生
坏死或者自吞噬等死亡形式。
本课题组采用化学生物学的方法对这一问题进
行了深入分析。用 SV40和 K-Ras 转化的 bax/bak
双缺失小鼠胚胎成纤维细胞 (MEF)筛选了大量的多
种天然小分子化合物，如发现棉酚、PAO (phenylarsine
oxide)和二萜类化合物 S-3都可以诱导细胞色素 C
释放和 caspase激活，诱导 bax/bak非依赖的细胞凋
亡。这为深入分析 bax/bak缺失细胞凋亡的分子机
制提供了基础。
3.1　棉酚通过诱导Bcl-2和Bcl-xL构象变化诱导Bax/
Bak非依赖的细胞凋亡
棉酚是一个多酚的化合物，最初被用作男性避
孕药，但近年来已被证明对多种癌症细胞具有抗增
殖和抗转移作用，如宫颈癌、子宫肌瘤、卵巢癌、
乳腺癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌，睾丸癌等生殖
系统的肿瘤；另外，棉酚还对胃癌、肺癌、肝癌、
结肠癌等有一定的疗效。本课题组深入研究了棉酚
诱导 bax/bak缺失细胞凋亡的分子机制，发现棉酚
能够通过与 Bcl-2/Bcl-xL相互作用进而影响他们的
功能 [13]。比较了已经报道的 Bcl-2和 Bcl-xL的抑制
剂来分析棉酚诱导细胞凋亡的机制，结果表明，
Bcl-2/Bcl-xL抑制剂 HA14-1和 chelerythrine处理并
不能诱导 bax/bak缺失的细胞发生凋亡。进一步的
研究证实，棉酚能够诱导 Bcl-2/Bcl-xL蛋白的构象
变化。分子模拟结果表明棉酚能够结合到 Bcl-xL的
BH1、BH2和 BH3形成的疏水口袋，影响其结构。
荧光偏振取代实验 (fluorescence polarization displace-
ment assay, FPA)结果表明，棉酚能够竞争性抑制
荧光标记的 Bid-BH3短肽与体外分离纯化的 Bcl-xL
蛋白的结合。此外，体外的脂质体实验也表明，
构象变化的 Bcl-2/Bcl-xL能够介导棉酚诱导的细
胞色素 C释放和细胞自噬性凋亡 [14-15]。这些工作
表明，棉酚可以通过诱导 Bcl-2的构象变化引起
细胞色素 C的释放和细胞凋亡。此外，也有研究表
明高浓度 chelerythrine可以诱导 bax/bak双缺失细
胞发生mPTP依赖的细胞色素C释放和细胞凋亡 [14]。
Tsujimoto实验室的工作表明，钙离子通道剂和花生
四烯酸联用可以诱导细胞发生 Bax/Bak和 mPTP非
依赖的细胞凋亡，可能与丝氨酸蛋白酶有关。这些
研究都支持，除了经典的 Bax/Bak通道的细胞色素
C释放模型外，还可能有新的细胞色素 C释放的机
制 [16]。
3.2　Bim结合并诱导Bcl-2构象变化引起Bax/Bak非
依赖的细胞凋亡
PAO和二萜类化合物 S-3都能诱导促凋亡蛋白
Bcl-2家族蛋白有抑凋亡Bcl-2亚家族(包含Bcl-2、Bcl-xL、
Mcl-1等)和促凋亡Bax亚家族(主要有Bax和Bak等)及BH3-
only亚家族(主要有Bid、Bim、Bik、Bad、Noxa和Puma
等)。他们之间的相互作用决定细胞色素C释放和细胞凋亡。
图1 Bcl-2家族蛋白的“阴阳平衡”决定细胞凋亡
朱玉山，等：Bcl-2家族蛋白调控线粒体膜通透性和细胞色素C释放的新机制第11期 1079
Bim的显著上调 [17-18]。Bim是 1998年 O’Connor等
筛选出的可以与 Bcl-2相互作用的一个促凋亡蛋白，
有十多种剪切体形式，其中 BimEL、BimL、BimS (相
对分子质量分别为 23 000、17 000、15 000)三种
研究的最多，其 BH3结构域能与 Bcl-2家族蛋白
相互作用 [19]。本课题组发现，用 RNAi方法敲减
(knock-down) Bim表达能明显抑制 S-3诱导的 bax/
bak双缺失细胞凋亡，bim缺失的MEF细胞凋亡受
到明显抑制。这些结果提示 Bim的确在 S-3诱导的
凋亡中起关键作用。
一般认为，Bim可转移至线粒体与 Bax等促凋
亡蛋白结合，从而促进 Bax介导的细胞色素 C释放
和细胞凋亡。但在 bax/bak双缺失的细胞中这种机
制不存在。已有报道认为，Bim能与 Bcl-2、Mcl-1
等抑凋亡蛋白直接相互作用，抑制 Bcl-2分子的功
能。本课题组研究发现，S-3处理可以诱导 Bim转
位到线粒体上，而且免疫共沉淀的结果证实 Bim与
Bcl-2相互作用，同时发现与 Bim相互作用在 S-3
处理之后显著增强，而与Mcl-1/Bcl-xL的相互作用
则没有明显变化。另外发现 S-3处理 bax/bak双缺
失的细胞之后，Bcl-2分子能发生构象变化，且
Bim和 Bcl-2分子都会发生二聚化和多聚化。因此
本课题组推测，在这个细胞凋亡过程中 Bcl-2构象
发生变化，进而与 Bim相互作用形成蛋白复合体，
直接介导 Bax/Bak非依赖的细胞色素 C释放和细胞
凋亡的发生 [17]。
为了验证这一设想，本课题组同美国 Okla-
homa大学 Health Sciences中心林家凌教授合作，
建立了体外线粒体细胞色素 C释放模型，分析 Bim
与 Bcl-2是否能直接相互作用来介导细胞色素 C释
放机制。采用体外纯化的 full-length BimS和缺失 C
端定位序列的 Bcl-2蛋白，通过 Bcl-2蛋白 C端的
His6 标签与 Ni
2+ 结合的方法将 Bcl-2 定位到含
mitochondrial outer membrane (MOM)类脂类的人工
脂质体膜上来模拟 Bcl-2的体内拓扑结构与功能；
然后把荧光标记的，与细胞色素 C分子大小相同的
Dextran分子包埋在脂质体中间，外面加上其特异
性抗体，用来检测脂质体释放的 Dextran分子。结
果发现，只有在脂质膜上共同插入 BimS和 Bcl-2
蛋白，该膜才能通透 Dextran分子，单独插入 BimS
或者 Bcl-2蛋白则不能使脂质体膜的通透性增强，
因此证明 BimS与 Bcl-2协同参与调控线粒体的细
胞色素 C的释放。同时也发现小分子化合物 S-3单
独或与 BimS 和 Bcl-2一起并不能增强脂质体膜的
通透性，因此，体内 S-3的作用不是通过直接与
BimS和 Bcl-2的相互作用介导细胞凋亡，而是通过
促进 Bim的表达上调，进而与 Bcl-2在膜中形成寡
聚化复合体，介导细胞色素 C释放和细胞凋亡 [17]。
Bim在何种情况下与 Bcl-2相互作用促进其功
能转换呢？ Bim同 Bcl-2相互作用增强的同时能显
著改变其构象。如果没有 Bim蛋白参与，只有有限
的 Bcl-2发生构象变化，并不能形成足够大的通道
来介导细胞色素C释放。但当Bim表达量急剧升高，
大量的 Bim能集中在线粒体上与 Bcl-2相互作用，
并形成大的复合体通道来介导细胞色素 C释放 (图
2)。如将与 Bcl-2相互作用的结构域突变掉，这种
Bim突变体不能与 Bcl-2相互作用而形成蛋白通道
来促进细胞色素 C释放。但在有 Bax或 Bak的情
况下，Bim则主要与这些促凋亡分子相互作用来促
进细胞凋亡，而 Bcl-2则主要与这些促凋亡分子相
互作用来抑制细胞凋亡。
本课题组的实验结果还表明，Bim能直接促进
Bcl-2构象变化，促进其功能发生转换，变成促凋
亡分子。同时在 S-3处理的细胞中除了检测 Bim之
外，还检测到 Bid、Bad和 Bok等没有太大变化，
但还有 Bik、Puma、Noxa 等 BH3-only Bcl-2 家族
蛋白没有检测。是否还存在其他的蛋白也同样被 S-3
上调或发生功能改变，还需要进一步研究。
4　Bcl-2分子与肿瘤治疗
Bcl-2家族蛋白在癌症的发生中起重要作用。
在人 B细胞淋巴瘤发生过程中，t(14;18)发生染色
体易位，导致 Bcl-2基因高表达和癌症的发生。研
究表明，70%的乳腺癌、30%~60%的前列腺癌、
90%的结肠癌中都发现了 Bcl-2表达水平显著增高。
Bcl-xL在多种血液癌症中高表达。过高的抑凋亡蛋
白 Bcl-2/Bcl-xL的表达，打破了正常的细胞凋亡机
制，使癌细胞获得了生存优势，对凋亡信号变得不
敏感，这可能是肿瘤细胞逃避免疫攻击和过度生长
的原因之一。另外，肿瘤细胞内 Bcl-2/Bcl-xL的表
达上调也与肿瘤细胞抵抗常规化疗药物以及放疗有
关。所以，Bcl-2/Bcl-xL成为开发新的抗肿瘤药物
的理想靶标。目前针对 Bcl-2的抗肿瘤药物研发的
策略主要是开发 BH3类似物，该类似物可以与
Bcl-2结合，使 Bcl-2的 BH3结合活性丧失而抑制
其抗凋亡的功能，如ABT737。本课题组的结果提示，
如能研发能够使 Bcl-2转化为促凋亡的配体的小分
子化合物，将是有效杀伤肿瘤细胞的手段。这些分
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子同棉酚一样，能直接攻击 Bcl-2分子，促使其构
象和功能转换；此外，可以促进促凋亡分子 Bim的
大量上升，并在线粒体上与 Bcl-2相互作用来促进
细胞凋亡，如 PAO和 S-3小分子化合物都能以这种
方式起作用。因此，全面了解 Bcl-2家族蛋白构象
变化及其在膜上聚集的特性，对于抗肿瘤药物的研
制也是一件非常重要和迫切的事情。当前 Bcl-2作
为药物靶点的研究越来越受到人们的关注。从
Bcl-2功能转换的角度进行药物筛选为肿瘤治疗提
供了新的思路和启示。
[参　考　文　献]
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源或异源多聚复合体和形成多次折叠的跨膜结构，介导细胞色素C释放。
图2 Bim和棉酚诱导Bcl-2构象变化和功能转换，使其变成促凋亡分子