全 文 ：第25卷 第10期
2013年10月
Vol. 25, No. 10
Oct., 2013
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2013)10-1015-07
收稿日期：2013-04-24；修回日期：2013-05-10
基金项目：优秀青年科学基金项目(J20121461)；国家
自然科学基金面上项目(J20111945)；浙江省自然科学
基金项目(R20110298)
*通信作者：E-mail: wanglie@zju.edu.cn
单核细胞趋化蛋白诱导蛋白-1的研究进展
李　敏1，郭　婧2，汪　洌2*
(1 苏州大学生物医学研究院，苏州 215006；2 浙江大学医学部免疫学研究所，杭州 310058)
摘　要： 单核细胞趋化蛋白诱导蛋白 -1 (MCPIP1)是最近发现的一类具有免疫调节作用的 CCCH型锌指家
族分子。MCPIP1可被 LPS、IL-1β或MCP-1等多种炎性因子刺激表达，可通过下调炎症因子 (如 IL-6、
IL-12p40等 )表达，从而负向调控炎症过程。MCPIP1的作用机制主要是作为 RNA酶调节某些炎性因子
mRNA或 pre-miRNA的降解。此外，MCPIP1也可作为去泛素化酶靶向 TNF受体相关蛋白 (TRAFs)成员，
从而负向调控 JNK和 NF-κB信号活化。将从MCPIP1分子的发现、基因和蛋白质结构、生物学功能、表
达调控以及临床应用前景等几个方面进行阐述。
关键词：MCPIP1；mRNA稳定性；炎症；负向调控
中图分类号：Q51；R967　　文献标志码：A
Advances in the research of MCP-1-induced protein-1
LI Min1, GUO Jing2, WANG Lie2*
(1 Institute of Biomedical Sciences, Soochow University, Suzhou 215006, China;
2 Institute of Immunology, School of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou 310058, China)
Abstract: MCP-1-induced protein-1 (MCPIP1) is a newly identified CCCH zinc finger protein that is induced in
human monocyte-derived macrophages when stimulated by monocyte chemotactic protein (MCP-1) or IL-1β.
MCPIP1 plays a key role in the down-regulation of inflammatory cytokines such as IL-6 and IL-12p40. The
underlying mechanism that MCPIP1 negatively regulates inflammatory factors has been studied at different levels.
MCPIP1 is an essential RNase and down-regulates specific mRNAs of cytokines via a conserved region in the non-
AU-rich element of the 3′-UTR. Furthermore, MCPIP1 acts as a deubiquitinase to negatively regulate JNK and NF-
κB signaling by targeting the TNF receptor-associated factors (TRAFs). In this review, we summarized recent
research progress and discussed the structure, biological function, regulation and mechanism of MCPIP1, as well as
its clinical application potential.
Key words: MCPIP1; mRNA decay; inflammation; negative regulation
1　MCPIP1的分子结构及其组织分布
1.1　MCPIP1的发现
2006年，Zhou等 [1]应用基因芯片技术研究
人外周血单核细胞时发现，单核细胞趋化蛋白 -1
(monocyte chemotactic protein-1, MCP-1)与单核细胞
趋化因子受体 2 (CC-chemokine receptor-2, CCR2)结
合后可诱导一些未知表达序列标签 (expressed
squence tags, ESTs)，并将其中诱导最明显的 EST基
因所编码的一个未知蛋白命名为单核细胞趋化蛋白
诱导蛋白 (MCP-1 induced protein, MCPIP)。进一步
研究确定，该 EST基因序列与定位于第 1号染色体的
p34.3带的人 cDNA克隆 (GenBank 序列号 AW206332)
相匹配，即Zc3h12a。随后通过与基因组数据库比对，
在小鼠中发现与人 Zc3h12a序列高度同源的 cDNA
(GenBank序列号 AY920404)，该序列与人 Zc3h12a
生命科学 第25卷1016
具有 80% 的核苷酸同源性和 82% 的氨基酸同
源 性 [1]。Liang 等 [2] 发现，巨噬细胞经脂多糖
(lipopolysaccharide, LPS)刺激激活 TLR4通路后，
可明显上调 MCPIP1的表达。通过在 Gen-Bank中
比对相似序列，该研究组进一步确定了与MCPIP1
相似的其他 3 个成员，分别命名为 MCPIP2、
MCPIP3、MCPIP4，各自对应的编码基因为 Zc3h12b
(Xq12)、Zc3h12c(11q22.3)、Zc3h12d (6q25.1)。至此，
MCPIP家族初步被确定，该家族成员的标志性特征
是都含有一个 CCCH型锌指结构 [2-3]。
1.2　MCPIP1的分子结构
Zc3h12a基因长度为 9 860 bp，含有 6个外显
子和目前发现的 219个单核苷酸多态性位点 (single
nucelotide polymorphisms, SNPs)。
MCPIP1蛋白具有 599个氨基酸，相对分子质
量为 6.58 × 104 (序列号 AY920403)。氨基酸序列分
析显示，MCPIP1含有两个脯氨酸富集活化功能域
(proline rich domain, PRD)，其中一个 PRD位于 C
端 100 到 126 位，含有 37% 的脯氨酸；另一个
PRD位于 N端 458到 536位，含有 28%的脯氨酸，
而 PRD结构域可能介导MCPIP1与含有 Src同源区
3 (SH3)蛋白之间的相互作用。MCPIP1含有一个由
三个半胱氨酸和一个组氨酸组成的 CCCH型锌指结
构域 (300~324)，该结构与 DNA或 RNA结合相关。
此外，该蛋白还含有一个预测的核定位信号序列，
这些均提示其可能作为转录因子起作用 [1,4]。
除具有作为转录因子的结构区域外，MCPIP1
也有 RNase酶活性区。生物信息学比对分析显示，
在MCPIP1锌指结构域上游有一个 PilT N端 (PIN)
区的保守序列 (139~297)，而已知具有 RNase活性
的某些蛋白质也具有该结构，如特异性 NMD (non-
sense-mediated mRNA decay，无义介导的 mRNA降
解 )相关因子 SMG6。通过与其他 PIN区结构比对，
发现MCPIP1的 PilT结构是典型的由保守酸性氨基
酸残基形成的负电荷区，这对于介导与镁离子结合
以及维持酶活性有重要作用 [5-6]。Jura等 [7]和 Xu
等 [8-9]详细分析了MCPIP1的 RNA酶催化机制，并
在 2.0 Å的分辨率上研究了MCPIP1分子 N端保守
的 RNA酶功能域的三维晶体结构，结果显示
MCPIP1 N端保守区的催化域是由天冬氨酸 Asp141、
Asp225、Asp226和 Asp224所组成的负电荷口袋，
而靠近此负电荷区的是由精氨酸 Arg214、Arg215、
Arg220和赖氨酸 Lys219形成的正电荷臂，此处可
能是 RNA底物结合位点。
此外，MCPIP1还含有一个泛素相关功能域
(UBA)，该功能域可介导MCPIP1参与 TRAF家族
蛋白的去泛素化过程，从而发挥负向调控 JNK和
NF-κB信号活化的作用。该结构域位于其 N端锌指
上游的氨基酸残基 40~90位处，与任何已知泛素化
相关蛋白结构都无相似性，且其在MCPIP家族成
员中具有保守性，因此，MCPIP1可能是区别于已
知五类去泛素化酶家族的一种新的去泛素化酶 [10]。
MCPIP 家 族 其 他 成 员 (MCPIP2、MCPIP3、
MCPIP4)在结构上也含有一个保守的 NYN核酸酶
(YacP nuclease)结构域和 CCCH型结构域，但是目
前研究显示它们并无 RNase活性；而在线虫和果蝇
中也已发现与MCPIP1具有相似 RNA酶功能的蛋
白 C30F12.1和 CG10889，它们含有 MCPIP1 C端
的脯氨酸富集区，而脊椎动物中MCPIP2、3、4的
C端与MCPIP1相似性很低，这提示MCPIP1的 C
端是在脊椎动物MCPIP基因家族进化过程中出现
的，对于其在体内发挥作用不可或缺。进一步研究
证明，C端结构对于维持MCPIP1寡聚体形式以及
介导与其他蛋白相互作用有重要作用 [11]。
1.3　MCPIP1的组织分布特征
MCPIP1在很多组织器官及多种肿瘤细胞株中
均有表达，在巨噬细胞分布的相关器官，如脾脏、
肺脏、小肠、胸腺、主动脉和脂肪组织中有高丰度
表达。这种组织分布特征与MCPIP1在固有免疫应
答和炎症反应中发挥其负向调控作用有关 [3]。此外，
本实验室研究还发现，MCPIP1在人和小鼠来源的
T细胞中也有较高的本底表达，且在 T细胞活化后
会短时间表达上调然后迅速下降 [12]。最初在
HEK293细胞中过表达MCPIP1，荧光共定位结果
显示MCPIP1分子位于细胞核中，这与其作为转录
因子起作用相关 [1]。而Matsushita等 [5]研究显示，
MCPIP1定位于细胞质而非细胞核。越来越多的研
究显示，MCPIP1定位于细胞骨架中，这与参与
mRNA代谢的其他蛋白质的细胞定位是一致的 [6]。
2　MCPIP1的生物学功能
最初有关MCPIP1的功能研究主要集中在其作
为一种新的转录因子在细胞凋亡、分化等方面的研
究。但是越来越多的重要研究关注MCPIP1在炎症
反应和免疫稳态中的重要调控作用，其作用机制主
要包括以下两个方面：一是其作为一种 RNase促进
某些炎症性细胞因子，如 IL-6和 IL-1β的 mRNA
降解，从而下调炎症相关因子的分泌，负向调控炎
李　敏，等：单核细胞趋化蛋白诱导蛋白-1的研究进展第10期 1017
症反应；另一种机制是MCPIP1作为一种去泛素化
酶，通过作用于 TNF受体相关因子 (TNF receptor-
associated factors, TRAFs)，负向调控 JNK和 NF-κB
信号通路，从而控制炎症过程。MCPIP1可能通过
多种复杂的机制实现其生物学功能，本文将从
MCPIP1作用机制方面来阐述其具体作用。
2.1　MCPIP1作为转录因子的作用
有关MCPIP1功能的早期研究主要集中在其作
为转录因子参与调控细胞凋亡、分化以及血管生成
等方面。MCPIP1在心肌细胞中可激活 c-Jun 氮端
激酶 (JNK)和 p38，以及可诱导 p53和 p53上调凋
亡调控因子 (PUMA)[13]，发挥诱导凋亡作用。
MCPIP1也参与 NT2神经母细胞的分化，可增加神
经胶质纤维酸性蛋白 (GFAP)的表达，引起明显的
形态学改变 [14]。在 PPARγ敲除的小鼠胚胎成纤维
细胞中，MCPIP1能增加 C/EBP转录因子家族蛋白
的表达，从而促进脂肪形成 [15-16]。MCPIP1与血管
生成也有一定相关性，它可促进MCP-1诱导的血
管形成相关基因——血管内皮生长因子 (VEGF) 和
缺氧诱导因子 1α (HIF-1α) 的表达以及血管形成 [17]。
2.2　MCPIP1作为RNase的功能
2.2.1　MCPIP1负向调控细胞因子mRNA的稳定性
Matsushita 等 [5]在研究 MCPIP1缺陷小鼠时，
发现其巨噬细胞在 Toll 样受体 (TLR)信号激活情况
下分泌大量的 IL-6和 IL-12p40，而 TLR信号通路
的活化并没有异常；进一步研究发现，MCPIP1敲
除小鼠的巨噬细胞 IL-6 mRNA降解明显受到抑制，
提示 MCPIP1可通过影响 mRNA稳定性在转录后
水平调控基因表达；体外过表达MCPIP1可明显缩
短 IL-6 mRNA的半衰期，而同时研究发现，MCPIP1
蛋白结构上具有 RNA酶功能域，即其可直接结合
IL-6 等炎性因子 mRNA的 3′-UTR从而降解 mRNA，
负向调控炎症过程。
MCPIP1属于 CCCH型锌指蛋白家族，目前已
确定该家族成员约有 60个，其中有一些已证明可
通过结合 mRNA 3′-UTR影响 mRNA稳定性，从而
调控基因表达。而 CCCH锌指家族中研究最多的是
锌指蛋白 36 (Zfp36，即 TTP)，它含有两个串联的
CCCH锌指结构域，可与 mRNA分子的 AU富集区
(ARE)结合，导致 poly (A)尾从 mRNA上移除，提
高 mRNA翻转率，降低其稳定性 [18-19]。TTP缺陷
型小鼠出现系统性炎症反应综合征，伴随严重的多
发性关节炎和自身免疫性疾病，由于 TTP缺陷型小
鼠的 TNF-α mRNA稳定性增加，导致 TNF-α等细
胞因子分泌增加，从而引起了髓质性和髓质外的骨
髓增生 [20]。而目前研究认为 MCPIP1与 TTP作用
方式有很大的不同。首先，TTP需要招募其他核酸
酶从而引起 mRNA的降解，而 MCPIP1的 N端保
守区含有一个 PIN功能域，即具有 RNA酶活性，
不需要招募其他核酸酶。其次，TTP识别 mRNA
3′-UTR的 AU富集区，而 MCPIP1分子识别的是
3′-UTR非 ARE区的一段保守区，该保守区在不同
种族之间具有较高的保守性，且该区域可折叠成一
个茎环结构，MCPIP1分子可识别该茎环结构的茎
部。荧光酶报告基因试验证明，干扰该结构后，
MCPIP1对 IL-6 mRNA稳定性的负向调控作用即不
存在，即MCPIP1的识别具有结构特异性而非仅是
序列上的特异性识别，所以这一点也是MCPIP1在
识别机制上与 TTP不同之处 [6]。
除 IL-6外，MCPIP1也参与调控其他炎症因子
的 mRNA稳定性。MCPIP1也可调控 IL-1β以及其
自身转录本，且这种下调也是通过 mRNA 3-UTR
非 ARE介导。此外，Li等 [12]研究也发现，除在巨
噬细胞介导的固有免疫中有负向调控炎症因子的作
用外，MCPIP1在 T细胞介导的适应性免疫应答中
也同样具有重要的调控作用，可负向调控 T细胞关
键性细胞因子 IL-2，作用机制同样是通过识别 IL-2
mRNA 3′-UTR非 ARE上的一段保守区，从而起到
降解 mRNA的作用。因此，MCPIP1是一种很重要
的负向调控炎症因子的蛋白，这种调控是通过识别
炎症因子 mRNA 3′-UTR茎环结构来实现的。
2.2.2　MCPIP1负向调控miRNA的生物合成
miRNA是一类调控基因转录后表达的非编码
单链 RNA，其合成过程涉及到两种关键性 RNA酶
(Drosha酶和 Dicer酶 )的剪接作用 [21-23]。MCPIP1
不仅可作用于mRNA，也可作用于microRNA (miRNAs)。
2011年，Suzuki等 [11]发现MCPIP1可抑制 miRNA
合成过程，其 N端的核酸酶活性可识别并剪切 pre-
miRNAs的茎环结构将其降解，从而拮抗 Dicer酶
活性，抑制 miRNA的生物合成过程。MCPIP1可
靶向包括 miR-135b、miR-146a、miR-21、miR-155、
miR-143和 miR-145等的多种 miRNA。MCPIP1可
以降低成熟 miRNA和 pre-miRNA水平，但并不影
响 pri-miRNA的表达。细胞共定位成像研究显示，
MCPIP1分子主要以点状形式分布在细胞质中，进
一步确定MCPIP1参与 miRNA在细胞质中的合成
过程，但不影响 miRNA在细胞核内的合成过程。
进一步研究发现，MCPIP1的核酸酶活性与细胞质
生命科学 第25卷1018
中剪切 pre-miRNA的重要 RNA内切酶——Dicer
存在竞争拮抗作用，且在肺腺癌患者中MCPIP1的
表达水平与患者低生存率呈正相关，而 Dicer的表
达与之相反。MCPIP1作为核酸酶可以识别 pre-
miRNA的茎环结构，剪切环部上未配对的区域，
这一点与 MCPIP1调控 IL-6 mRNA识别其折叠的
RNA茎环结构相同，从而引起其降低 [24]。
2.3　MCPIP1对蛋白质泛素化的调控作用
MCPIP1在炎症发生的生理和病理过程中有着
重要的负向调控作用，其作用机制除前面所述其作
为 RNA酶下调炎症过程中很多炎症因子 mRNA稳
定性外，还有一个重要的方面即其作为去泛素化酶，
通过靶向 TRAFs负向调控 JNK和NF-κB信号通路。
泛素化是免疫应答信号转导调控中重要的蛋白
质修饰过程 [25-26]，而越来越多的研究认为，NF-κB
信号级联传导过程中信号蛋白发生的可逆性泛素化
修饰作用比其初始参与该信号通路所起的作用可能
更为重要 [25,27-28]。TRAFs在 TNF、IL-1和 LPS诱导
的信号通路活化过程中有着十分重要的作用 [29]。
TLR4活化后，可激活下游MyD88和 IRAK1/4，从
而招募 TRAF6、 TGF-β激活激酶 1 (TAK1)和接头
蛋白 TAB2、TAB3，进一步激活 IκB激酶 (IKK)复
合物，从而引起 NF-κB信号的活化 [30-31]。此外，
TNF、IL-1和 LPS也可激活 c-Jun-N端激酶 (JNK)，
进一步激活 AP-1等转录因子，包括 c-Jun和 ATF-
2[32]。JNK和 NF-κB需被严格调控以维持正常范围
内的活化，防止炎症诱导性组织损伤或与 JNK和
NF-κB持续活化相关的恶性肿瘤的发生 [33]。
Liang等 [10]研究证明，TRAF家族蛋白是MC-
PIP1去泛素化酶的直接作用底物。他们通过对
MCPIP1缺陷小鼠研究发现，MCPIP1可负向调控
IκB和 JNK激酶活性，其分子机制为MCPIP1可去
泛素化一系列信号级联分子，如 TRAF2、TRAF6、
RIP和 NEMO。进一步研究发现，MCPIP1蛋白在
体内外均具有去泛素化酶 (DUBs)活性。HEK293
细胞中过表达MCPIP1后可引起蛋白质泛素化水平
的下降，体外纯化的 MCPIP1蛋白质可直接剪切
K48和 K63连接的多聚泛素链，且这种去泛素化酶
活性可被乙基马来酰亚胺阻断。通过这种 DUBs的
活性，MCPIP1 可负向调控 LPS 介导的 JNK 和
NF-κB信号通路的活化。DUBs是一类可以剪切蛋
白质底物泛素化链或其降解产物的蛋白酶。迄今为
止，人类基因组中约有 100个基因编码 DUBs，根
据其作用结构域可分为 5类，其中 4类是半胱氨酸
蛋白酶，包括泛素 C端水解酶、卵巢肿瘤相关蛋白
酶、泛素特异性蛋白酶和 Josephins家族，另外一
类是 JAB1/MPN/MOV34锌金属酶 [34-35]。然而，目
前尚无证据表明MCPIP1属于上述其中某一家族，
MCPIP1的泛素酶相关功能域位于其氮端氨基酸残
基 40~90位处，该结构域与任何已知 DUBs结构都
无任何相似性，在MCPIP家族中具有保守性。因此，
MCPIP1被认为可能是区别于已知 5类 DUBs家族
的一类新的去泛素化酶 [10]。
3　MCPIP1的表达调控
最初研究表明，MCP-1与 CCR2通路活化后，
可快速上调 Zc3h12a的转录激活 [36]，而已知MCP-1
刺激单核细胞会引起胞外信号调控激酶 (ERK)和丝
氨酸 /苏氨酸特异性蛋白激酶 (Akt)的活化 [37]。
Liang等 [2]发现，其他炎性分子，如 LPS和 IL-1β
也可诱导其表达。此外， Li等 [12]发现，在 T细胞
经 TCR活化或经 PMA刺激后，也会引起 Zc3h12a
基因的快速上调，故提示 Zc3h12a基因可以经过多
种不同的配体受体活化后上调表达。
已有研究证明，IL-1β受体活化通路下，Zc3h12a
基因的表达是经由 NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶
(MAP激酶 )通路活化的。该通路在巨噬细胞和
HepG2细胞中已有详细的研究。简要地说，IL-1β
可以通过磷酸化 ERK-MAPK激酶通路，从而激活
转录因子 Elk-1；磷酸化的 Elk-1可以直接结合到
Zc3h12a启动子区域从而启动其转录。然而，即使
Zc3h12a启动子序列上缺少 Elk-1二聚体结合位点
后，其活化也不会完全被阻断，Zc3h12a启动子上
还有两个 NF-κB结合位点，这解释了为什么 ERK
信号抑制剂可以明显减低但不会阻断 Zc3h12a的转
录 [38]。Zc3h12a第二个内含子中具有一个响应元件，
该区域含有 4个功能性 NF-κB结合位点，可在
IL-1β刺激后作为增强子传递 Zc3h12a转录激活信
号 [36]，故 Zc3h12a的基因表达可被启动子和增强子
活化诱导其表达。
Iwasaki等 [24]考虑到 MCPIP1在 mRNA降解
方面的重要作用，将 MCPIP1重新命名为调节性
RNA酶 1 (regulatory RNase 1, regnase-1)，且阐明该
蛋白可被 IKK复合体磷酸化，从而引起其自身泛素
化，引起降解。该小组进一步研究发现，IRAK1和
IRAK2与MCPIP1的磷酸化相关，且该过程对其调
控细胞因子 mRNA稳定性至关重要。该小组观察
到在缺失MCPIP1的巨噬细胞中，IL-6 mRNA含量
李　敏，等：单核细胞趋化蛋白诱导蛋白-1的研究进展第10期 1019
比正常巨噬细胞高 5倍以上，这提示在炎症发生处
Zc3h12a基因需要在一定程度上受到抑制；而随着
机体炎症反应的加剧，则需上调该基因的表达，从
而抑制炎性细胞因子的过度分泌。研究发现，在
IL-1R或 TLR受体活化后，MCPIP1快速降解，而
在 TNF信号响应时则不会。这种快速降解对于接
下来 IL-6 mRNA水平快速升高非常重要。在 TLR
或 IL-1R通路活化后，MCPIP1 mRNA会在 4 h再
次表达。此外，MCPIP1蛋白也会降解其自身mRNA
水平。因此，作者提出一种解释，IKK复合物不仅
可磷酸化 IκBα，激活编码细胞因子的基因转录，也
可磷酸化MCPIP1 抑制某些细胞因子 mRNA的升
高，如 IL-6 mRNA。此外，编码MCPIP1的基因表
达也可被 NF-κB调控。
4　MCPIP1的临床应用前景
有关 MCPIP1临床应用方面的研究才刚刚起
步。MCPIP1缺陷小鼠产生较多的抗核抗体和抗双
链 DNA抗体 [5]，这提示MCPIP1可能在严重自身
免疫性疾病中起到一定的防治作用。在有关 Sjögren
综合征的相关研究中，通过基因芯片筛选确定了在
该疾病中具有差异性表达的一系列凋亡相关的基
因，Zc3h12a基因也在其中，且该基因座位在基因
组微卫星筛查中发现也与 Sjögren综合征相关基因
表达相关 [39]。最近有文章报道确定，Sjögren综合
征抗原 B (SSB)/La作为 pre-miRNA结合蛋白参与
调控体外 miRNA的合成过程，其含有 3个结合
pre-miRNA的基序 (LAM、RRM1和 RRM2)，可识
别 miRNA茎环结构，从而稳定 pre-miRNA，拮抗
核酸酶，如 MCPIP1介导的降解 [40]，这也提示
MCPIP1有可能在该疾病中有一定功能。此外，基
因组微卫星筛查也发现，1号染色体 34~36位也与
早发性心肌梗死相关 [41]，而 1号染色体 33位与多
发性硬化症 [42]以及 Graves病 (原发性甲状腺功能
亢进 ) [43]相关。早期研究发现MCPIP1与人冠状动
脉性心脏病相关，并发现在缺血性心脏疾病中
MCPIP1表达较高 [1]。此外，小鼠肝脏细胞的基因
组学研究也提出，通过 MCPIP1调控 mRNA稳定
性有可能是调控炎症反应中一些前炎症因子，如
IL-17等基因表达的假说 [44]。此外，可诱导MCPIP1
表达的分子，如 MCP-1、IL-1β等或者由 MCPIP1
所调控的炎性分子，如 IL-6、IL-12p40或 TNF-α等
与临床疾病的关系已经被广泛研究，如心血管疾病、
高血压、风湿性疾病、系统性红斑狼疮等。
MCP-1信号通路与一些疾病治疗干预相关，
如类风湿关节炎 (RA)，研究也提示在 RA患者中特
异性阻断趋化因子通路有可能减轻患者炎症。RA
动物模型研究显示，通过特异性靶向趋化因子或其
受体可减缓 RA滑膜炎症过程 [45]。此外，2009年，
Suhrbier 和Mahalingam [46]报道，靶向MCP-1通路
可以减缓病毒性关节炎进程，因为它可清除过多的
炎症过程，但不引起过度的抗病毒免疫反应。此外，
由于MCPIP1对炎症过程有重要的负向调控作用，
针对其负向调控某些炎症疾病相关的临床应用也已
经开始有所报道。Blazusiak等 [47]检测了人外周血
单核细胞来源的巨噬细胞在各种 TLR激动剂活化
下所诱导的MCPIP1的表达情况，结果显示在不同
激动剂刺激下所诱导的MCPIP1 mRNA和蛋白质表
达水平具有明显不同。在细菌、病毒以及真菌感染
的情况下，MCPIP1会明显上升，属于炎性早期应
答基因；然而，在金黄色葡萄球菌感染较长时间内，
MCPIP1均维持在较高水平，因此可以将其作为控
制炎症的干预点 [47]。此外，MCPIP1另一个可能的
应用方向是移植医学。已有研究证明，MAPK激酶
介导的MCP-1炎症反应过程参与脑损伤引起的肾
损伤，改变MAPK激酶活性对于早期预防肾移植
后供者出现肾损伤可能是一个治疗方向。
总之，MCPIP1调控两大主要的前炎症细胞因
子 IL-1β和 IL-6以及其他炎性因子，如 IL-12p40
的 mRNA稳定性，也可调控其自身转录本的降解。
此外，MCPIP1负向调控 NF-κB信号通路活化，故
其不仅与免疫紊乱疾病相关，也可能与其他多种疾
病，如糖尿病或癌症等相关。因此，该分子作为炎
性过程的重要负向调控者，在不久的将来会成为一
种有效的临床疾病综合治疗的靶分子。
5　结论
MCPIP1分子作为重要的负向调控分子的研究
主要集中在两个方面，其一，作为 RNA酶降解细
胞因子 mRNA；其二，可作为去泛素化酶负向调控
NF-κB通路活化。大量研究显示，MCPIP1分子参
与多种细胞过程，包括细胞凋亡、细胞分化、脂肪
形成等。考虑到其重要的调控炎症及在 MCP-1/
CCR2通路中的作用，靶向调控MCPIP1可能是治
疗慢性炎症性疾病或癌症的方向之一。
尽管近年来有关MCPIP1结构和功能方面的研
究具有突破性进展，但还有许多相关问题亟待探讨。
目前尚不能确定单独的MCPIP1分子其两个重要酶
生命科学 第25卷1020
功能——RNase和 DUB在体内某种环境中究竟是
哪方面起着什么更主要的作用，且迄今尚无有关该
分子两种功能相互作用的相关报道。目前也很难评
估MCPIP1在体内的抗炎作用。虽然还存在各种未
解答的问题，但是目前已经确定MCPIP1是炎症过
程中重要的负向调控者，考虑到其作用的复杂性和
重要性，研究探讨如何在各个水平上调控MCPIP1
的表达或者如何直接调控其酶活性，以及寻找与该
分子相互作用的其他蛋白质等，具有重要的基础研
究及临床应用的意义。
[参　考　文　献]
Zhou L, Azfer A, Niu J, et al. Monocyte chemoattractant [1]
protein-1 induces a novel transcription factor that causes
cardiac myocyte apoptosis and ventricular dysfunction.
Circ Res, 2006, 98(9): 1177-85
Liang J, Wang J, Azfer A, et al. A novel CCCH-zinc finger [2]
protein family regulates proinflammatory activation of
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