全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第10期
2010年10月
Vol. 22, No. 10
Oct., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)10-0965-06
收稿日期：2010-04-07；修回日期：2010-04-23
基金项目：中国科学院知识创新工程重大项目
(KSCX1-02-2) ；国家科技重大专项(2009ZX09302-
001)
*通讯作者：E-mail：wangmw@mail.shcnc.ac.cn; Tel：021-
50801313-201
胰高血糖素样肽-1及其类似物抗胰岛 β 细胞凋亡作用及
机制的研究进展
高炜炜，王明伟*
(中国科学院上海药物研究所，国家新药筛选中心，上海201203)
摘　要：胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)及其类似物通过提高增殖、减少凋亡, 从而
有效地保护 β 细胞数量及功能。该文综述了GLP-1 及其类似物能够对抗引起 β 细胞凋亡的多种有害因素
——如细胞因子(IL-1β、TNF-α 和IFN-γ 等)、高游离脂肪酸血症、高血糖或低血糖等——进而降低胰岛
β 细胞的凋亡率，并探讨了相关的作用机制。
关键词：胰高血糖素样肽 1 ；胰岛 β 细胞；凋亡
中图分类号：R587.1; R977.15 文献标识码：A
Effects and mechanisms of glucagon like peptide-1(GLP-1) and its mimetics
on the apoptosis of β cells
GAO Wei-wei, WANG Ming-wei*
(The National Center for Drug Screening, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinses Academy of Sciences, Shanghai
201203, China)
Abstract: Glucagon-like peptide-1(GLP-1) and its mimetic exhibit positive effects on β cell mass by both inceasing
proliferation and decreasing apoptosis. Here we review the effects of GLP-1 and its mimetics on apoptosis caused
by increased cytokines, glucose inbalance and lipotoxicity shown in both type 1 and type 2 diabetes. Studies in
rodents, cell lines and isolated β cells are also analyzed in order to understand the mechanisms associated with
the effects.
Key words: glucagon like peptide-1; β-cells; apoptosis
糖尿病是一种多病因的代谢性疾病，特点是慢
性高血糖，伴随因胰岛素分泌和(或)作用缺陷引起
的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。无论是1 型还是2
型糖尿病，胰岛 β 细胞数量和功能都对其临床进程
起着重要作用。
胰岛 β 细胞数量是由其复制、新生和凋亡共同
决定的。糖尿病患者 β 细胞复制和新生与非糖尿病
患者相比并无显著差异，但凋亡率显著升高[1]。所
以，凋亡在糖尿病的发病机制中显得尤为重要。
胰高糖素样肽-1(glucagonlike peptide-1, GLP-1)
是肠道L 细胞分泌的一种肽类激素，因其具有血糖
依赖性的促胰岛素分泌、抑制胰高血糖素生成、延
迟胃排空、抑制食欲等生理功能，从而在2 型糖尿
病的治疗中显示了较好的疗效。
现有的糖尿病治疗方法多以控制血糖为主，而
未以胰岛 β 细胞保护作为主要方向。如果我们能够
逆转 β 细胞的衰退，那么就能从根本上转变2 型糖
966 生命科学 第22卷
尿病的临床进程。目前已有大量的研究表明，GLP-1
及其类似物除了具有血糖依赖性的促胰岛素分泌作
用(降糖)外，还能对胰岛的功能状态和细胞数量产
生直接影响，如刺激胰岛 β 细胞增殖和新生、抑制
凋亡、诱导前胰岛素基因的转录、促进胰岛素的成
熟和分泌等。GLP-1 及其类似物对胰岛 β 细胞数量
的调节是学术领域的研究热点，以下就GLP-1 抗凋
亡作用及相关机制的研究情况做一综述。
在糖尿病状态下，由于胰岛 β 细胞长期暴露在
高糖、高游离脂肪酸以及高细胞因子的环境中，导
致凋亡加剧。目前已有大量证据表明，激活GLP-1
受体不但能产生保护胰岛生存环境(如降低血糖、降
低血脂、降低细胞因子等)的积极作用，而且还可直
接对抗有害因子对 β 细胞产生的损伤，抑制凋亡。
1　在整体动物模型上的作用
β 细胞凋亡率在正常情况下非常低，所以要评
价GLP-1 受体激动剂的抗 β 细胞凋亡作用必须选用
合适的胰腺内分泌损伤模型。
在自发性2型糖尿病ZDF(strepto-zotocin)模型鼠
上，Farilla等[2]使用GLP-1治疗鼠2 d后，发现治
疗使 β 细胞凋亡降低72.2%，Ki-67阳性细胞提高了
1.4 倍，细胞量增加了1.6 倍。
Li等[3]用低剂量STZ造成的β细胞损伤模型来检
验Exendin-4(Ex-4)对于 β 细胞凋亡的效果，发现
STZ+ E x - 4 组糖耐量明显优于对照组。而敲除了
GLP-1 受体的小鼠，即使未用STZ，胰岛 β 细胞凋
亡水平也要高于STZ/野生型，说明内源性GLP-1是
一个非常重要的保护因子。
近期，Maida 等[4]也在 STZ 模型小鼠上证实使
用Ex-4能够控制血糖、提高胰岛素水平并降低β细
胞凋亡，效果明显优于 GIP 受体激动剂。
2　在细胞模型上的作用及相关机制
迄今为止，有大量的体外实验模拟体内糖尿病
状态，将胰岛 β 细胞暴露在活性氧簇、高糖、高
游离脂肪酸以及高细胞因子等环境下，观察GLP-1
受体激活后对凋亡过程产生的干预作用，并研究可
能参与其中的机制。
2.1　对抗氧化剂诱导的凋亡
氧化应激与糖尿病的发生、发展密切相关。各
种因素导致的活性氧簇(ROS)的过度表达，可使 β
细胞内出现化学反应，从而诱导DNA和蛋白质损伤
修复以及脂质过氧化，导致 β 细胞凋亡和坏死。
Hui等[5]用 MIN6细胞系研究了GLP-1对抗活性
氧自由基致凋亡的作用：将细胞提前与GLP-1 孵育
16 h，H2O2 导致的凋亡减少。经过对此现象的机制
研究发现，GLP-1 介导的抗活性氧簇作用均需通过
PI3K 和 cAMP 途径，但与 MAPK 途径无关：PI3K
的抑制剂 LY294002 及 cAMP 抑制剂 Rp-cAMP 都能
显著减少GLP-1 的效应，但MAPK 抑制剂PD098059
则无此作用。Farilla等[6]另一项研究发现，在孵育
3～5 d的人类胰岛中，GLP-1 能降低Caspase 3 活
性并增加Bcl-2 表达，同时增强单个 β 细胞对胰岛
素的反应性，以及提高胰岛素mRNA 水平和促进糖
刺激胰岛素分泌。
刘礼斌等[7]发现 Ex-4 可抑制叔丁基过氧化氢
(t-BHP)诱导的β细胞凋亡，Ex-4预处理较单独t-BHP
处理，其凋亡率减少约67％。Ex-4同时减少NO水
平的增高，并抑制t-BHP 诱导的NF-κB p65 活化及
iNOS 蛋白表达水平。推测Ex-4 可能通过抑制细胞
内NF-κB 活化和胞浆iNOS表达来抑制NO水平，最
终减轻氧化损伤诱导的 β 细胞凋亡。
2.2　对抗糖脂毒性诱导的凋亡
糖尿病患者体内存在糖脂代谢紊乱，胰岛细胞
长期暴露在高糖和高游离脂肪酸的环境中，通过改
变葡萄糖、游离脂肪酸代谢过程中的关键酶的活性
或表达水平，使胰岛甘油三酯含量增加，GLUT-2
表达下降，β 细胞分泌功能缺陷，最终凋亡。
Buteau等[8]研究了高糖高脂状态下GLP-1对人
类胰岛的保护作用。将人胰岛细胞在高糖和高饱和
脂肪酸条件下孵育24 h，如果同时与GLP-1 孵育，
则GLP-1 能完全对抗糖脂毒性。在此实验中，他们
着重研究了PI3K/PKB途径在GLP-1抗 INS832/13细
胞凋亡中的机制：PKB 显性失活的INS832/13 细胞
完全失去了GLP-1 介导的抗糖脂诱导凋亡的作用，
相反，如PKB 活性形式过表达，则可完全对抗糖脂
毒性。PKB 的下游目标靶点是NF-κB/Rel 转录因子
家族，NF-κB 被磷酸化而激活，随后进入细胞核
内作为转录因子调节Bcl-2和Bcl-xL等相关基因的
转录[9]。NF-κB 抑制剂BAY 11-7082 能提高葡萄糖
糖和棕榈酸诱导的凋亡[8]，也能阻断GLP-1 保护胰
岛素分泌细胞的功效。
因此，Buteau 等[8]得出结论：NF-κB在胰岛素
分泌过程中起了很重要的作用。然而，NF-κB 究竟
是介导还是防止细胞因子导致的 β 细胞死亡还有待
于进一步的考证。Cnop等[10]提出营养物质和细胞因
子是通过两种不同的途径发动凋亡的，营养物质
967第10期 高炜炜，等：胰高血糖素样肽-1 及其类似物抗胰岛 β 细胞凋亡作用及机制的研究进展
(如葡萄糖与FFA)是通过引起内质网应激诱发凋亡，
此途径并不依赖于NF-κB。Cunha 等[11]从高游离脂
肪酸导致内质网应激这个角度考察了GLP-1 受体激
动剂抗β细胞凋亡的作用，Ex-4和Forskolin都能通
过上调ER监护蛋白BiP和抗凋亡蛋白JunB保护β细
胞免受FFA所致的脂毒性伤害，同时Ex-4和Forskolin
也能使Caspase-12失活并上调Bcl-2和 XIAP蛋白，
从而抑制由内质网应激引发的经线粒体途径介导的
细胞凋亡。
2.3　对抗氨基葡萄糖诱导的凋亡
近来，Kim等[12]在 INS-1 细胞和原代大鼠胰岛
细胞上发现高剂量的氨基葡萄糖可以导致 β 细胞凋
亡。氨基葡萄糖能够抑制由 AMPK 激活的糖摄取，
与此同时，P70S6K 磷酸化和S6 核糖体蛋白亦随之
降低。而用GLP-1 预处理可以减轻氨基葡萄糖抑制
的糖摄取、磷酸化P70S6K 和 S6 核糖体蛋白减少。
使用腺苷酸环化酶抑制剂MDL12330A 会阻断GLP-1
的这种保护作用，而使用PKA 抑制剂H89 不会影响
GLP-1 保护作用的发挥。这些数据说明，GLP-1 能
够以cAMP 依赖的方式恢复糖摄取能力，从而阻断
氨基葡萄糖的毒性。
2.4　对抗细胞因子诱导的凋亡
细胞因子水平升高与1型及2型糖尿病发生和发
展密切相关。IL-1β 和TNF-α 这两个细胞因子在免
疫应答过程中由T 细胞和巨噬细胞释放，已证实能
导致 β 细胞损伤。
Tews等[13]研究发现，INS-1细胞与IFN-γ+IL-1β
共育后，Caspase-3的活性提高3倍，而Ex-4可以
令此增长降低 6 0 %。细胞因子诱导后活性氧簇
(ROS)大量产生，而经 Ex-4 预孵，可以将 ROS 的
升高完全抑制。线粒体蛋白质组学研究发现：细胞
因子会损伤电子传递链蛋白，如将细胞色素bc1复
合亚基 I 以及ATP合酶 β 亚基水平下调30%～40%。
经Ex-4预孵的线粒体蛋白质图谱与对照组有很大的
差异。推测是由于Ex-4 能阻止蛋白的减少，减轻
氧化压力，从而发挥抗凋亡作用。
Natalicchio等[14]报道Ex-4可以阻止TNF-α诱
导的INS-1 细胞和 MIN6 细胞凋亡。TNF-α 诱导激
活JNK，并使胰岛素分泌细胞的IRS/Akt 信号通路
受阻。而当用 Ex-4 预处理细胞后，降低了 JNK 和
IRS-1/2的丝氨酸磷酸化水平，使Caspase-3和Bcl-
2 蛋白水平恢复正常，导致TNF-α 诱导的凋亡减少
50%。当使用PKA 抑制剂H89 时，Ex-4 的保护作
用消失。推测Ex-4 抑制TNF-α 诱导的JNK 磷酸化
是以PKA依赖的方式进行的，并通过逆转TNF-α 对
IRS/Akt 信号通路产生的损伤而发挥抗凋亡作用。
2.5　对抗免疫抑制剂诱导的凋亡
胰岛细胞移植目前已经被公认为是治疗1型糖
尿病的临床选择，成功的胰岛移植可以达到正常或
接近正常的血糖控制和糖化血红蛋白水平。不足之
处是单纯胰岛移植使接受者因服用免疫抑制剂而
承受许多不良反应。已经证实免疫抑制剂，如
Sirolimus、Mycophenolate及FK506等可引起胰岛细
胞凋亡，其对胰岛细胞的毒性具体表现在：细胞质
膨胀、空泡化以及分泌泡的丧失等。D’Amico 等[15]
在 MIN6 细胞中用前胰高血糖素基因片段转染使之
表达GLP-1，从而对抗三联免疫抑制剂诱导的 β 细
胞凋亡：在不表达GLP-1 的 MIN6 细胞中，观察到
坏死、凋亡、Caspase-3 水平和前凋亡标志物PARP
和Smac/Diablo的水平等等都随着三联免疫抑制剂的
使用而提高，而表达GLP-1的细胞也a高表达Bcl-2，
从而抵抗了免疫抑制药物的作用。Froud等[16]临床试
验发现，胰岛移植前用Ex-4处理或移植后持续使用
Ex-4，可以抵抗免疫抑制剂导致的糖刺激胰岛素释
放的减少，减少凋亡，提高胰岛移植的成功率。
2.6　对抗糖皮质激素诱导的凋亡
糖皮质激素是另一类众所周知的影响胰岛素分
泌的药物，它会升高血糖，导致类固醇性糖尿病。
以前并不知道这类药物是否能引起急性 β 细胞死
亡，Ranta等[17]的研究显示地塞米松作用于INS-1细
胞导致凋亡增加。而Ex-4能够对抗地塞米松引起的
凋亡，同时，Forskolin 也能够抑制地塞米松的致
凋亡作用，说明cAMP 在其保护机制中起了很重要
的作用。实验使用H89 和 KT5720 抑制PKA，证实
Ex-4抗细胞凋亡必须依赖PKA。Epac激活剂8CPT-
Me-cAMP 没能模拟出Ex-4 的效果。这表明起作用
的是 cAMP/PKA 途径，而非 Epac2。
综上所述，已证实GLP-1及其类似物能够在整
体动物和细胞水平，对抗引起 β 细胞凋亡的多种因
素——如细胞因子(IL-1β、TNF-α和IFN-γ等)、高
游离脂肪酸血症、活性氧自由基、高血糖或低血
糖、免疫抑制剂以及糖皮质激素等——进而降低胰
岛 β 细胞的凋亡率。
3　GLP-1及其类似物抗凋亡机制
细胞的抗凋亡作用是机体为了适应环境变化，
维持生理平衡的一种主动的自我保护行为，凋亡或
抗凋亡均是多样性、耦联性、多途径的信号转导过
968 生命科学 第22卷
程。目前，GLP-1 抑制 β 细胞凋亡的机制尚不完全
清楚，根据已有的报道推测，GLP - 1 可能是通过
cAMP/PKA 通路，以及PI3K/PKB/Akt 和 PI3K/PKCζ/
PDX-1 等信号转导途径来介导其抗凋亡作用的，如
图 1。其中有一些关键的因子，如 cAMP 反应元件
结合蛋白(CREB)、胰腺十二指肠同源异型盒基因
(PDX-1)、胰岛素受体底物2(IRS2)硫氧还蛋白作用蛋
白(TXNIP)等，与GLP-1的抗凋亡效应密切相关，现
分述如下：
3.1　CREB
GLP-1 以 PKA 依赖的方式激活 CREB，从而影
响胰岛 β 细胞的凋亡。Jhala 等[18]用 β 细胞转基因
CREB阴性鼠证实了GLP-1受体和Forskolin激活AC
后，下游cAMP/CREB 对 β 细胞存活的重要性。最
初他们用CREB阴性的MIN6细胞证明了GLP-1 受体
激活上调IRS2转录必须依靠CREB。他们发现IRS2
启动子包含CREB 的结合域(TGACG)。此外，体内
研究发现，c A M P / C R E B 对细胞存活十分必要，
CREB 阴性转基因小鼠出现 β 细胞面积下降，胰岛
中 β 细胞以外部分的Caspase-3和-6的染色增多。
3.2　PDX-1
它对胰腺发育和胰岛素转录的调节具有重要作
用。PDX- 1 的表达、它在细胞内的位置并与 DNA
的结合都与葡萄糖在 β 细胞内的代谢相关。PDX-1
关键的作用是介导GLP-1 受体激动剂在 β 细胞中的
增殖、分化、新生等效应，同时与凋亡也密切相
关。PDX-1 杂合基因表达小鼠的细胞凋亡程度提高，
Caspase-3 活性增加[19]。Li等[20]研究发现，GLP-1
受体激动剂Ex-4可以刺激PDX-1+/+小鼠β细胞的增殖
BrdU标记阳性的细胞数明显增多，而 β 细胞凋亡数
则无明显变化。这种情况在PDX-1-/- 小鼠中没有发
现，但 β 细胞凋亡数明显增加，用 Ex-4 治疗并不
能发挥其抗凋亡作用，进一步证实了PDX-1 基因在
胰岛细胞的增生和凋亡中至关重要。
3.3　IRS2
IRS2-/-小鼠在生长过程中呈现渐进的胰岛素抵
图1 GLP-1抗凋亡机制
969第10期 高炜炜，等：胰高血糖素样肽-1 及其类似物抗胰岛 β 细胞凋亡作用及机制的研究进展
抗、代偿性 β 细胞增生减少、凋亡升高，从而发展
为糖尿病。Kushner等[21]研究发现PDX-1在IRS2-/-小
鼠严重减少，推测这是 β 细胞量减少的关键因素。
当IRS2-/-小鼠与表达多拷贝PDX-1启动子的小鼠杂
交后，PD X- 1 表达增加，β 细胞面积恢复，糖尿
病减轻。Park等[22]认为IRS2在Ex-4介导的抗凋亡
作用中起关键作用。给予敲除了IRS2 基因的小鼠
Ex-4并未阻止 β 细胞进行性丧失。这个实验提示必
须依靠一个完整的IRS2信号级联才能发挥GLP-1受
体介导的 β 细胞保护作用。
3.4　FoxO1
GLP-1 诱导的PDX-1 的核移位机理与叉头转录
因子(Fox)家族中O 亚类中被称为FoxO1 的蛋白相
关。FoxO1 通过与PDX-1 启动子中的Foxa2 结合位
点结合来抑制PDX-1启动子的活性。β细胞内FoxO1
经 PI3K/PKB 途径被磷酸化而失活，FoxO1 磷酸化
状态存在于细胞质中，PDX-1 与 FoxO1 在细胞核中
互相排斥。Buteau等[23]研究发现，GLP-1通过反式
激活表皮生长因子，使FoxO1 被 PI3K磷酸化失活，
不再抑制 PDX-1 转录或核转位。
3.5　TXNIP
T X N I P 是一个已被证实的 β 细胞前凋亡因
子[24]，Chen 等[25]报道 Ex-4下调TXNIP。INS-1 细
胞用Ex-4 处理后能够降低TXNIP mRNA，同时降
低caspase-3 和 Bax转录水平。另外，用病毒介导
TXNIP在 INS-1细胞中过表达，降低了Ex-4对双氧
水诱导的凋亡的保护作用。经过Ex-4一周治疗，小
鼠胰岛中 TXNIP 转录量显著降低。
3.6　胰岛素样生长因子1受体IGF-2/IGF-1R的自
分泌环
Cornu 等[26]发现 GLP-1 抗凋亡作用是通过激活
IGF-2/IGF-1R自分泌环而发挥的。通过对机制的研
究发现：GLP-1 通过PKA 依赖的翻译控制机制上调
了IGF-1R 的表达，另外，当使用异丁基甲基黄嘌
呤导致更高的cAMP胞内聚集，也能提高IGF-1R 转
录与翻译[27]。说明 GLP -1 诱导 IGF- 1R 表达和
IGF-2/IGF-1R 自分泌环激活是cAMP/PKA 依赖性
的。且当Igf-1r基因失活或敲除时，GLP-1诱导的
原代胰岛细胞增殖被抑制。
综上所诉，GLP-1 受体激活不但发挥保护胰岛
生存环境的间接作用，而且还能够直接对抗有害因
子对 β 细胞的损伤，抑制凋亡。GLP-1 抗凋亡的机
制非常复杂，目前尚有许多疑问需要解答，深入研
究GLP-1 及其类似物的抗胰岛 β 细胞凋亡作用及其
机制，无疑对糖尿病的治疗有着极其重要的意义。
[参　考　文　献]
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