全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第21卷 第4期
2009年8月
Vol. 21, No. 4
Aug., 2009
文章编号 ：1004-0374(2009)04-0584-05
收稿日期：2009-05-11；修回日期：2009-06-04
基金 项 目：国家 科 技 基 础 条件 平 台 建 设 项 目
(2005DKA21203)
*通讯作者：E-mail: hccb001@163.com
aac(6)-Ib-cr介导的喹喏酮类新耐药机制研究进展
孙　攀1，殷　瑜2，陈代杰3*
(1 上海师范大学生命与环境科学学院，上海 200234；2上海来益生物药物研究开发中心，上海 201203；
3上海医药工业研究院，上海 200040)
摘　要：AAC(6)-Ib是重要的氨基糖苷乙酰基团转移酶，其变异基因aac(6)-Ib-cr可同时作用于氨基糖
苷类和氟喹诺酮类两类结构不同的抗生素，是引起细菌耐药性的一种重要作用机制。该文主要对aa c
(6)-Ib-cr介导的喹诺酮类新耐药机制相关研究进行综述。
关键词：细菌耐药性；aac(6)-Ib-cr；喹诺酮类；氨基糖苷类
中图分类号：Q555; R978.1; R961　　文献标识码：A
Research on the new resistance mechanism of quinolones mediated
by aac(6)-Ib-cr
SUN Pan1, YIN Yu2, CHEN Dai-jie3*
(1 Life and Environment Science College, Shanghai Normal University, Shanghai 200234, China;
2 Health Creation Center for Biopharmaceutical R&D, Shanghai 201203, China;
3 Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200040, China)
Abstract: AAC(6)- Ib are important aminoglycoside acetyltransferases.The variable gene aac(6)-Ib-cr acts on
both quinolones and aminoglycosides, which belong to different classes of antibiotics based on their chemical
structures, leading to the bacteria resistance. This paper briefly reviews the new resisitant mechanism of
quinolones mediated by aac(6)-Ib-cr.
Key words: bacteria resistance; aac(6)-Ib-cr; quinolones; aminoglycosides
　
随着抗生素的广泛使用，越来越多的细菌对其
产生耐药性，作用机制主要有三种：⑴降低抗生素
在细菌体内的积累；⑵改变或保护药物作用靶点；
⑶酶对抗生素的修饰和灭活[1]。其中前两种机制包
括底物外排泵的过度表达、核糖体的甲基化，使细
菌可以对两类，甚至更多类抗生素产生抗性[2]，这
种耐药机制往往被认为是非特异性耐药。而第三种
机制通常只对应一类抗生素，甚至是一类抗生素中
的几种，如 β - 内酰胺酶、氯霉素乙酰基转移酶和
氨基糖苷类修饰酶的作用，这种耐药机制往往被认
为是特异性耐药。这些酶似乎随着它们所作用的抗
生素一起进化，很难出现能够作用于不同结构类别
抗生素的酶。最近却发现了对氨基糖苷类和喹诺酮
类抗生素都具有修饰作用的新氨基糖苷类修饰酶
AAC(6)-Ib-cr(ciprofloxacin resistance)[3]，该酶使细
菌对喹诺酮类抗生素具有耐药性。此发现推翻了之
前认为的AAC(6)-Ib-cr不能水解喹诺酮类抗生素的
普遍观点。本文将就细菌对喹诺酮类抗生素的新耐
药机制——耐药基因aac(6)-Ib-cr的研究进展进行
综述。
1　细菌对喹诺酮类抗生素的耐药机制与aac(6)-Ib-
cr的发现
1.1　染色体基因突变导致的耐药性　喹诺酮类抗生
585第4期 孙　攀， 等：aac(6)-Ib-cr介导的喹喏酮类新耐药机制研究进展
素可以和 DNA、DNA 促旋酶 / 拓扑异构酶 IV 形成
三元复合物，使这两种酶的构型发生变化，从而阻
断这两种酶断裂与再连接 DNA 的功能，干扰 DN A
超螺旋结构的解旋，使 DNA 复制和 mR N A 的转录
受阻，从而导致菌体死亡。过去普遍认为的耐药机
制是由于染色体基因突变而导致细菌对喹诺酮类抗
生素的耐药性，如 DNA 促旋酶的 Gyr A 亚单位和
DNA 拓扑异构酶IV 的 ParC 亚单位发生基因变异而
降低与抗生素的结合力，基因norA的表达增强使其
编码的膜转运蛋白作用增强而将喹诺酮类抗生素泵
出菌体。这些基因位于细菌染色体上，不能在细菌
之间水平传播。
1.2　aac(6)-Ib-cr介导的低水平的喹诺酮类新耐药机
制的发现　近年来，开始出现一些新的喹诺酮类耐
药机制。1998 年，在肺炎克雷伯菌中首次发现质
粒介导的喹诺酮类耐药基因qnr(现命名为qnrA)[4]，
可以引起抗药性的水平传播。类似的基因还有qnrS[5]、
qnrB[6]、qnrD[7]及 qepA[8]。
Wang等[9]对收集的E. coli J53进行qnrA研究时
发现来自同一菌株的两个接合子( 分别包含质粒
pHSHl0-2、pHSHl0-5)的 MIC环丙沙星差异较大(分别为
1 μg/mL和0.25 μg/mL)，但是接合子的qnrA的基因
拷贝数没有差异。后来，Robicsek等[3]对 pHSHI0-2
及pHSHl0-5进行更进一步研究，发现了一种可能介
导环丙沙星耐药性升高的新型氨基糖苷转移酶基
因，命名为aac(6)-Ib-cr。他们采用随机转座子插
入至Rec- E. coli DHl0B的实验方法，分析了质粒
pHSHl0-2和pHSHl0-5中引起不同水平的氟喹诺酮抗
性的遗传因素。结果显示pHSHl0-5产生两种抗环丙
沙星的表现型：A 组(MIC环丙沙星 =0.094 μg/mL)和 B
组(MIC环丙沙星=0.002 μg/mL)；pHSHl0-2产生三种抗
环丙沙星的表现型：C组(MIC环丙沙星 =0.38 μg/mL)、
D 组(MIC 环丙沙星 =0.094 μg/mL)和 E 组(MIC 环丙沙星
=0.006 μg/mL)。发生这种差异是由于A 组转座插
入的是非qnrA位置， C组转座插入的是非qnrA或
aac(6)-Ib-cr位置，它们保持了pHSHl0-2和pHSHl0-
5未敲除时的MIC。而B组和E组转座插入的是qnrA
区域，引起 qnrA 失活，对喹诺酮的抗药性是菌体
本身具有的。D组转座插入的则是aac(6)-Ib-cr内
部，抗药性是qnrA引起。为了确定aac(6)-Ib-cr是
否可以单独引起pHSHl0-2 和 pHSHl0-5 对环丙沙星
MIC的差异，又将基因aac(6)-Ib-cr克隆至pBC SK
中，发现质粒克隆在E. coli DHl0B中对环丙沙星的
MIC增加了3－4倍(由0.002 μg/mL增至0.006 μg/mL)。
将其转入包含pHSH10-2但aac(6)-Ib-cr插人失活的
细菌时，可使MIC环丙沙星升至E．coli DHl0B/pHSH
10-2的水平(由0.002 μg/mL增至0.25 μg/mL)，表
明aac(6)-Ib-cr基因可介导低水平的喹诺酮类耐药。
2　AAC(6)-Ib-cr的结构特征及其与抗生素作用的
关键位点
2.1　AAC(6)-Ib-cr的结构特征　AAC(6)是自然界中
重要的氨基糖苷类修饰酶，AAC(6)- Ib是其中最常
见的，赋予细菌抗药性[10]。自从1986 年第一次报
道aac(6)-Ib以来，已经相继发现了28种aac(6)-Ib
的变异基因。将aac(6)-Ib-cr与aac(6)-Ib及aac(6)-Ib
的八个突变体基因序列进行比较，发现aac(6)-Ib-cr
和普通的氨基糖苷乙酰转移酶的序列相似性达到
98.8%，揭示其本质也是aac(6)-Ib的一个突变体，可
以编码一个具有172个氨基酸的蛋白质AAC(6)-Ib-cr。
aac(6)-Ib-cr编码区5端的12个碱基完全不一样，
两处氨基酸发生取代：第一处为 102 位(T→C 或
T→A)，导致Trp→Arg；第二处取代发生在179 位
(G→Τ)，出现Asp→Tyr。在这个乙酰基转移酶的
三级结构中，突变氨基酸Asp179位于连接 β6和 β7
回环上，它的侧链通过水分子和氨基葡糖苷的一个
或两个位点作用。Trp102则位于连接 β3和 β7的回
环上，它与所结合的氨基葡糖苷环II、Pro178 的
侧链都能形成堆积作用，与Asp179的侧链之间也有
同样的作用[11] 。
2.2　AAC(6)-Ib-cr与抗生素作用的关键位点　根据
AAC(6)-Ib的三维复合体的结构相关数据可以模拟出
aac(6)-Ib-cr与环丙沙星的作用(图1)[11]。AAC(6)-
Ib-cr与氟喹诺酮类结合时，氟喹诺酮的哌嗪基团上
的氨基氮作用于AcCoA乙酰基团re面的同时又能作
为广义碱接近Asp115，同时氟喹诺酮结构的平面性
使氟喹诺酮环几乎垂直于AcCoA 乙酰基团的re面，
所以在AAC(6)-Ib-cr 和环丙沙星结合的模型中，哌
嗪基团的氨基氮与Asp115、乙酰基团re面的距离为
2.7 Å。β6/β7回环、α1-α2 回环和氟喹诺酮平面
之间形成堆积作用，氟喹诺酮的环丙基部分伸入至
溶液中，氟基、羰基、羧基部分则面对氨基糖苷
接合口袋。在 α1-α2 回环上，Trp49 与哌嗪基团
或喹诺酮环的氟苄基相互作用，类似于Trp49 和氨
基糖苷类的环I的作用。Gly50-Ala54是一个具有高
度柔性的区域，Gly50、Gly51可以和氟喹诺酮的吡
啶酮面之间形成有效的范德瓦尔斯交互作用。
586 生命科学 第21卷
AAC(6)-Ib-cr的双重酶活性与102位、179位
的突变有着很大的关系，使其保持了本身所具有的
对抗氨基糖苷类抗生素的活性的同时还可以和氟喹
诺酮类抗生素接合。研究发现突变侧链的构象不会
影响与氨基糖苷类的结合。这是因为突变后的Tyr179
的侧链能够填充氨基糖苷附近的空隙，Arg102 占据
与Trp102相同的空间并能与氨基糖苷结构中的环II
之间形成堆积作用。而在连接 β6 和 β7 回环上，
Asp179 的侧链不太可能对喹诺酮环提供正相互作
用。如果在相同部位上发生Tyr 突变，则Tyr 就可
以和喹诺酮环p轨道发生π-π堆积而发挥作用，由
此推测Asp179的突变导致了AAC(6)-Ib-cr对氟喹诺
酮类亲和性的增加。
Maurice 等[12]同样认为Asp179Tyr突变和氟喹诺
酮结合有关的。Robicsek等[3]的实验表明，缺乏突
变的氨基糖苷转移酶AAC(6)-Ib并不能使细菌对环
丙沙星的MIC 发生改变；单点突变(179 位)则可使
MIC 升高2 倍；而两个氨基酸同时突变后环丙沙星
MIC 较单点突变时升高 3 － 4 倍。
3　AAC(6)-Ib-cr的底物特异性
新的氨基糖苷类修饰酶AAC(6)-Ib-cr保持了本
身具有的乙酰基转移酶活性。作为一种钝化酶，它
可以连接到氨基糖苷类抗生素的氨基上，使抗生素
不能与核糖体小亚基的16S rRNA 结合而无法发挥
杀菌作用。 同样，AAC(6)-Ib-cr还可以作用于喹诺
酮类抗生素哌嗪环上的氨基氮。所以AAC(6)-Ib-cr
仅能乙酰化含有哌嗪环的喹诺酮类抗生素，如环丙
沙星和诺氟沙星。对萘啶酸、左氧氟沙星、莫替
沙星这些在合成时哌嗪环的氨基已经被氨基取代的
喹诺酮类抗生素无作用。
但是研究发现AAC(6)-Ib-cr对氨基糖苷类和喹
诺酮类抗生素的作用是不同的[11]。AcCoA 是最佳的
酰基供体，其他辅酶 A 的衍生物活性很低，甚至
没有活性。在比较AAC(6)-Ib和AAC(6)-Ib-cr作用
于氨基糖苷类和氟喹诺酮类差异的实验中，AAC(6)-
Ib-cr的存在使Kcat值增大和Km值减小， AcCoA的
V/K 值增加了15 倍，AcCoA 乙酰氨基糖苷类的V/K
是乙酰化氟喹诺酮类的100倍。AAC(6)-Ib-cr 较
AAC(6)-Ib对卡那霉素B的底物特异性降低了90%，
作用于新霉素 B 的活性更低，甚至不能显示出来。
在所有的氟喹诺酮实验中，环丙沙星和诺氟沙星显
示出乙酰化活性，诺氟沙星具有活性但是很低。
Km 可以反映酶与底物亲和力的大小，即 K m 值越
小，则酶与底物的亲和力越大；反之，则越小。从
表中可以看出AAC(6)-Ib-cr对氨基糖苷类的亲和力
远远大于氟喹诺酮类。这样aac(6)-Ib-cr介导了细
菌对喹诺酮类的低水平抗药性，并且对氨基糖苷类
的乙酰化作用强于喹诺酮类。
4　AAC(6)-Ib-cr的酶促反应动力学
Vetting等[11]根据 [Acetyl-CoA]和[环丙沙星]的双
倒数作图结果是交叉于一点的，认为AAC(6)-Ib-cr
这个双底物酶促反应动力学是序列机制的，即两个
底物必须都和酶结合后才能发生反应。为了进一步
确定序列反应动力学是通过有序反应还是随机反应
进行的，根据终端抑制剂是决定底物结合顺序的有
力工具，使用氟喹诺酮(培氟沙星)和氨基糖苷类(利
维霉素 A)抑制剂进行终端抑制实验。实验结果显
示，利维霉素A 和卡那霉素、环丙沙星是线性竞争
图1　aac(6)-Ib-cr与环丙沙星作用结构示意图
587第4期 孙　攀， 等：aac(6)-Ib-cr介导的喹喏酮类新耐药机制研究进展
性抑制，和 AcCoA 是非竞争性抑制。培氟沙星具
有和利维霉素A 相同的抑制作用。这些数据符合先
结合氨基糖苷类或氟喹诺酮类再结合 AcCoA 的顺
序。Kim等[13]报道的AAC(6)-Ib也是有序结合动力
学机制。迄今从细菌中共获得了50种氨基糖苷乙酰
转移酶，其中的大部分是随机序列动力学机制。
在确定AAC(6)-Ib-cr是稳态机制还是快速平衡
机制而进行的溶剂动力学同位素效应试验中，卡那
霉素B和环丙沙星的溶剂动力学同位素效应的V/K值
为1.28±0.05(pH 6.0)和 1.17±0.04(pH 7.7)，V值是
1.38±0.031(pH 6.0)和78±0.05(pH 7.7)。V/K值很
小，说明在卡那霉素/ 环丙沙星结合与第一个不可
逆的步骤之间没有溶剂同位素敏感步骤发生。V 值
比较大可能反映在反应步骤中的溶剂同位素置换作
用，这种作用可以通过产物的释放或构象变化发
生。溶剂动力学同位素效应的强度、V(D2O) 和 V/
K(D2O)不相等说明AAC(6)-Ib-cr是稳态酶动力学机
制。
5　aac(6)-Ib-cr耐药菌中的其他耐药机制
aac(6)-Ib-cr可增加染色体选择性突变的频率，
介导低水平的喹诺酮类抗性[14]。临床上经常发现
aac(6)-Ib-cr和质粒介导的耐药基因同时存在的菌
株，促使喹诺酮类的MIC 进一步上升。qnrA 编码
由218个氨基酸组成，属于五肽重复家族蛋白Qnr。
qnrS基因与qnrA有 59%的氨基酸同源性[5] ，位于
可转移的大小为47kb的质粒上。qnrB、qnrD 同样
编码五肽重复家族蛋白， 与qnrA有不同程度的氨基
酸同源性[6,7]。这些蛋白能够与DNA 旋转酶及拓扑
异构酶 IV 结合，对喹诺酮类作用靶位具有保护作
用，从而引起细菌对喹诺酮类的 M I C 值的增加。
Qep A 蛋白属于主要异化家族的主动外排泵蛋白，
具有14 次跨膜的二级结构，G+C 含量很高(72%)。
它通过质子驱动力为能量，并形成质子与抗生素的
反转运体，将抗生素由胞内泵至胞外，使达到作用
靶位的药物浓度明显降低而导致耐药[8]。Park等[15]
除得到aac(6)-Ib-cr的传播与患者的年龄、性别及
地位无关的结论之外，还发现qnrA、qnrB、qnrS
与aac(6)-Ib-cr共存。在313株肠杆菌科细菌中，aac
(6)-Ib-cr阳性(44株)和阴性(269株)菌株中分别有7株
和66 株检出qnr 基因。分离自动物的101株菌中，
34.7% 是质粒介导的喹诺酮耐药。19 株(18.8%)检
出aac(6)-Ib-cr，8 株(7.9%)检出qnr，16株 (15.8%)
检出qepA。aac(6)-Ib-cr 和qepA同时存在于5株
菌中[16]。因此，可以推测这些基因的出现是独立
的，可能存在于同一个质粒或整合子上、分别作
用，共同参与质粒介导的喹诺酮类抗生素的耐药机
制。
aac(6)-Ib-cr基因与编码超广谱β-内酰胺酶和
其他 β - 内酰胺酶的基因也有着密切的联系，促使
aac(6)-Ib-cr耐药菌具更广泛的多重耐药性。β-内
酰胺类抗生素竞争性地抑制了细菌细胞壁合成过程
中的酶，如抑制转肽酶对D-丙氨酰-D-丙氨酸的转
肽作用，破坏了细菌细胞壁合成的最后一步交叉连
接，使之不能形成细胞壁的基本结构，引起细菌形
态的改变，最终导致细菌被杀灭而发挥抗菌作用。
β-内酰胺酶是引起细菌对β-内酰胺类抗生素耐药性
的主要原因。β- 内酰胺类抗生素在这类酶的的作用
下，β - 内酰胺环由于水解为开环被破坏，从而失
去干扰细胞壁合成的功能。葡萄牙发现同时含有bla CTX-
M-15、blaOXA-1、blaTEM-1和aac(6)-Ib-cr的E.coli
和 K. pneumoniae。尽管没有检测到第一类整合子、
ISCR1、qnrA 和qnrB，但是产生CTX-M-15和OXA-1
的菌株含有序列为aac(6)-Ib-cr-blaOXA-1的基因盒[17]。
产CTX-M-15、OXA-1 和aac(6)-Ib-cr的E.coli菌
株A和E.coli菌株B已经在英国分离得到[18]。这两
种菌株分别有70 kb(含有 FII 和 FIA复制子)和170
kb(非相容群FII)的质粒。2008年4月，Fihman等[19]
报道在产β-内酰胺酶肠杆菌中发现了aac(6)-Ib-cr
基因。
6　结语
抗生素耐药菌的耐药问题已成为全球关注的热
点。自从2003年在中国上海第一次发现aac(6)-Ib-cr，
之后其他地区不断地有分离得到这个基因的报道，
如四川[20]、武汉[21] 和镇江[22]。越来越多的国家和
地区也相继出现aac(6)-Ib-cr介导的耐药性，这种
耐药性已经在全球广泛流行，特别是在欧洲(如法
国[23]、丹麦[24])、亚洲(如中国)和北美洲(如美国、
加拿大[25])。aac(6)-Ib-cr的出现补充了细菌对喹诺
酮的耐药机制，为细菌耐药的分子机制的研究开辟
了一条崭新的途径。aac(6)-Ib-cr作为质粒可以在
细菌间进行水平转移，如果环境中再存在有利于耐
药性诱导及耐药基因转移的条件，耐药性就会迅速
扩散，必将加重细菌的耐药性传播。aac(6)-Ib-cr
和其他抗药基因以整合子、转座子的形式存在还会
介导细菌的多重抗药性。变异的氨基糖苷乙酰基转
移酶AAC(6)-Ib-cr的出现使我们认识到了微生物的
588 生命科学 第21卷
强适应能力。AAC(6)-Ib-cr能很好地利用抗生素选
择压力，特变是在临床环境中。食用动物中的抗性
决定因子可以通过食物链传递给人类[26]。因此，我
们应该开阔思路，考虑现存耐药基因的进化趋势，
防止这类抗性决定因子向人类扩散。
[参　考　文　献]
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