全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第21卷 第4期
2009年6月
Vol. 21, No. 4
Aug., 2009
文章编号 ：1004-0374(2009)04-0560-06
收稿日期：2009-03-30；修回日期：2009-05-12
基金项目：“973”项目(2009CB521900)
*通讯作者：E-mail: anjing77@gmail.com
Let-7 家族对细胞“干性”的调控
王斯瑶1，安　靓2*
(1 南方医科大学基础医学院基础医学系，广州 510515；2 南方医科大学肿瘤研究所，广州 510515)
摘　要：Let-7 是目前研究最为广泛的microRNA 家族之一。通过转录后调控机制，let-7 可以特异性结
合到信使 RNA(mRNA)上，从而降解靶基因 mRNA 或抑制其翻译。研究表明，let-7 家族在干细胞与肿
瘤干细胞中参与多种调控机制，在维持干细胞特性(stemness)，即高增殖、低分化和自我更新能力的
过程中起到重要调控作用。本文将从干细胞与肿瘤干细胞两个方面，综述 let-7 与细胞“干性”间存
在的联系和调控机制。
关键词：let-7；microRNA；干细胞；肿瘤干细胞
中图分类号：Q813; R730.21　　文献标识码：A
Regulating function of let-7 family on cell stemness
WANG Si-yao1, AN Jing2*
(1 Basic Medicine, School of Basic Medical Science, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China;
2 Cancer Institute of Southern Medical University, Guangzhou 510515, China)
Abstract: Originally discovery indicates a class of miRNA, let-7, which binds to target messenger RNAs (mRNA)
through a post-transcription regulation and induces either translation repression or mRNA degradation, plays
a regulatory role in the stem cells /cancer stem cells self renewal, development, differentiation, metastasis and
apoptosis. Based on these findings about let-7’s function and its regulatory processes, this review will
summarizes these processes and the potential role in the stem cell and cancer stem cell. A more complete
understand of its function on stemness will thus find new solution to the research, the diagnose and therapy of
human cancer.
Key words: let-7; microRNA; stem cell; cancer stem cells
　
MicroRNA(miRNA)是一类长度为19－ 25个核
苷酸的非编码小分子 RNA，根据 2009 年 3 月更新
的数据显示，已有9 539个成熟的miRNA 在灵长类、
啮齿类、鸟类、鱼类、蠕虫、蝇科以及植物和病
毒中被发现[1](Release 13 http://microrna.sanger.ac.uk/
sequences/)。其中至少三分之一的miRNA在物种间
高度保守，具有组织特异性和发育时序性。miRNA
基因在动物基因组中约占 1% 的比例，却可能参与
调控至少30% 相关基因的表达[2]。
Lethal-7(Let-7)家族就是microRNA中研究最为
深入的家族之一，2000年首次在线虫中被鉴定，参
与发育时序性调节[3]。随后研究表明，let-7通过转
录后水平调控，干扰靶基因的表达，从而参与调控
细胞发育、分化、凋亡、肿瘤的发生及恶变等多
种生理及病理过程。
1　Let-7家族的生物合成
Let-7 的生物合成过程在miRNA 中研究较为深
入。let-7编码基因首先经RNA聚合酶Ⅱ转录出两种
具有茎环结构、5端加帽、3端加多聚腺苷酸尾的
初级转录物pri-let-7 miRNA，分别长1731 nt和890 nt，
pri-let-7 miRNA的5端具有剪切引导序列，对于成
熟let-7的产生具有重要意义[4]。两种pri- miRNA通
561第4期 王斯瑶，等：L e t - 7 家族对细胞“干性”的调控
过与核糖核酸酶Drosha(RNase-III,Drosha)和RNA配
体PASHA，即DGCR8(DiGeorge syndrome critical
region 8)结合，切割pri-let-7 miRNA上的茎环结
构，释放出65nt的precursor let-7 miRNA(pre-let-7
miRNA)[5]。之后，pre-let-7 miRNA 通过与核膜上
的RanGTP 依赖转运体exportin-5结合，离开细胞
核，在胞浆与核糖核酸酶Dicer酶结合，释放出22nt
的成熟 let -7 分子，以某种未知的形式参与形成
miRNA诱导的沉默复合体(miRNA-induced silencing
complex，miRISC)，在复合体中通过完全或不完
全的形式结合靶 mRNA 的 3UTR，降解靶 mRNA 或
抑制其翻译过程[6]。研究显示，mRNA 的 5UTR 可
能也同时存在 miRNA 的结合位点[7]。
2　Let-7家族的分类和命名
大多数miRNA的5端都存在一段长度为2—8nt
的保守序列，称为“种子序列”(seed sequence) [2,8,9]。
根据种子序列的异同，miRNA 可被划分为不同的家
族，而let-7家族就是其中之一，其家族成员的5
端都具有一段高度保守的种子序列“TGAG GTA”。
在不同的物种中let-7家族成员的数目也是不同的，
如在秀丽隐杆线虫中存在9 个成员，而果蝇中仅有
1个成员，在斑马鱼中则有11 个成员 (表１)。
Let-7 家族成员的编码基因广泛存在于线虫、
斑马鱼和高级脊椎动物的基因组中。其中一部分高
度相关的miRNA 基因常成簇排列，形成基因簇，而
来自同一基因簇的miRNAs 具有较高同源性。对于
高度同源的let-7家族成员会在let-7后加一个字母以
示区分，例如let-7的基因簇２(cluster2)就是由let-
7a、let-7d和let-7f基因组成的。另外，来自染色
体不同位置的pre-let-7 miRNA可以产生相同的成熟
let-7序列，通过在名称后加阿拉伯数字来区分 [9]。
例如，在人类基因组中存在13个pre-let-7 miRNA，
产生10个成熟的let-7家族成员，是由于其中有３
个不同的pre-let-7 miRNAs经剪切产生相同的成熟序
列let-7a。在这种情况下，可将let-7a再分为let-7a-
1、let-7a-2和let-7a-3以示其转录本的不同。另外，
２个来自染色体不同位置的pre-let-7 miRNAs产生的
相同序列let-7f，也分为let-7f-1和let-7f-2[9] 。
3　Let-7家族对干细胞的调控作用
干细胞是一类具有自我更新能力和多向分化潜
表1　不同物种中的let-7家族成员[ 9]
let-7家族 序列 线虫 果蝇 斑马鱼 人类 小鼠
let-7a T G A G G T A G T A G G T T G T A T A G T T 1 1 6 3 2
mir-48 T G A G G T A G G C T C A G T A G A T G C G A 1 - - - -
mir-84 T G A G G T A G T A T G T A A T A T T G T A 1 - - - -
mir-241 T G A G G T A G G T G C G A G A A A T G A 1 - - - -
mir-265 T G A G G G A G G A A G G G T G G T A T 1 - - - -
mir-793 T G A G G T A T C T T A G T T A G A C A G A 1 - - - -
mir-794 T G A G G T A T T C A T C G T T G T C A C T 1 - - - -
mir-795 T G A G G T A G A T T G A T C A G C G A G C T T 1 - - - -
mir1821 T G A G G T C T T A T A G T T A G G T A G 1 - - - -
let-7b T G A G G T A G T A G G T T G T G T G G T T - - 1 1 1
let-7c T G A G G T A G T A G G T T G T A T G G T T - - 2 1 2
let-7d A G A G G T A G T A G G T T G C A T A G T - - 2 1 1
let-7e T G A G G T A G T A G G T T G T T T A G T T - - 1 1 1
let-7f T G A G G T A G T A G A T T G T A T A G T T - - 1 2 2
let-7g T G A G G T A G T A G T T T G T A T A G T - - 2 1 1
let-7h T G A G G T A G T A A G T T G T G T T G T T - - 1 - -
let-7i T G A G G T A G T A G T T T G T G C T G T - - 1 1 1
let-7j T G A G G T A G T T G T T T G T A C A G T - - 1 1 -
let-7k T G A G G T A G T A G A T T G A A T A G T - - - 1 -
mir-98 T G A G G T A G T A A G T T G T A T T G T T - - - - 1
mir-202 A G A G G T A T A G G G C A T G G G A A - - 1 1 2
　注：不同的pre-let-7 miRNAs可产生相同的成熟序列，如人类的成熟let-7a是由3个不同的pre-let-7 miRNA产生，因此
let-7a 包括let-7a-1、let-7a-2 和 let-7a-3 以示区分。序列中加粗字体表示“种子序列”，“-”表示不存在该成员。
562 生命科学 第21卷
能的细胞。在生物体内存在一系列维持干细胞自我
更新、增殖和分化潜能的调节因子，包括 Oct 4、
Sox2、Nanog 和 c-myc 等。当生物体发育进入终
末阶段时，正常的干细胞会利用一套完善的反馈系
统，限制细胞“干性”以确保机体进入分化末期。
在这个过程中，一部分基因会“沉默”，而另一
部分基因则开始表达，使细胞在发育的不同阶段具
备特异性的表型。在线虫中，维持这种发育时序性
的基因，称为“异时性基因(heterochronic gene)”[10]，
如lin-4和lin-14[11,12]等 。而“异时性基因”精确
地调控了干细胞的发育时序，使细胞只有在正确的
时候才能表达“干性”。至今，已有大量的 miRNA
被证实参与了生物体时序性调节的过程，而let-7家
族就是其中重要的一员。
3.1　Let-7对干细胞发育时序性的调控　在let-7的研
究较为深入的物种秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis
elegans)中，共存在9个let-7家族成员，分别是let-7、
mir-48、mir-84、mir-241、mir-265、mir-793、
mir-794、mir-795和mir-1821[10, 13]，其中let-7、mir-48、
mir-84和mir-241参与了线虫发育的时序性调节[14]。
Reinhart等[3]的研究表明，let-7是一个异时性基因，
在线虫中，let-7 的靶基因可分为两类：一类是转
录因子；另一类是细胞信号分子。let-7 的突变可
导致具有不同分化时期特异性的表达被省略或重
复。实验利用线虫体内一种干细胞——接缝细胞
(seam cell)在分化的不同阶段所呈现的不同表型来推
测let-7 与干细胞发育的关系[3]。在线虫的幼虫时
期，接缝细胞呈不对称样分裂，而此时成熟的let-7
表达量低；然而，当线虫进入幼虫至成虫的转化时
期(larval-to-adult transition, L/A transition)，let-7则
呈高表达，促使细胞融合成多核体，并分泌一种表
皮翼素(alae)，标志着细胞进入终末分化阶段。实
验还证明，如果上调let-7 的表达，线虫在幼虫期
会表现出早熟的现象；相反，当下调let-7 的表达
时，在线虫的成虫时期会反复表达幼虫期的表型，
即细胞失去终末分化能力，并且不断重复细胞周
期，持续分裂。
Let-7在线虫发育的L3/L4期开始表达，在时序
性调节中的作用机制主要是作用在异时性基因lin-41
和lin-28的3 UTR，抑制了LIN-41和LIN-28蛋白
的表达，解除了对LIN-29 蛋白的表达抑制，使线
虫从 L4 期向成体期完成终末分化。
Letter 等[15]研究发现，人类身高与HMGA2 基
因的SNP(rs1042725)存在强关联性。而rs1042725
位于HMGA2 的 3UTR，是let-7 的下游干扰靶点，
在胚胎发育早期，let-7低表达，胚胎干细胞具有强
大的增殖潜能。而当let-7的表达随年龄上调时，人
类的增高能力即被限制。这项研究对于探索干细胞
标记物及延长干细胞功也能具有重要参考价值。
3.2　Let-7对干细胞增殖的调控　Johnson等[16]注意
到在人类肺组织中上调let-7的浓度可使处于G0/G1期
的细胞显著增加，由此推出，let-7对细胞增殖的调
控机制在于阻断细胞周期中的G1/S期，从而抑制细
胞增殖。
研究人员在HepG2和A549细胞系中上调let-7
表达，利用基因芯片检测细胞系中基因表达谱的改
变，分析得出共有629个细胞增殖相关基因表达升
高或降低(表２)。根据表达谱的改变，揭示了let-7
对细胞周期的抑制作用。let-7 结合到这些基因的
3UTR，从而干扰靶蛋白的表达。研究显示，let-7
通过直接或间接下调 CDK6、CDC25A 和 CCN D 等
细胞周期调节基因和致癌基因 RAS、HMGA 2 的表
达，参与了细胞增殖的多条通路，并且作为一个关
键的调控因子参与细胞周期的调控。
增殖潜能是正常干细胞和肿瘤干细胞共同具有
的重要特征。let-7随分化的上调，使细胞的增殖能
力逐渐下降，这也证明了let-7表达的时序性在干细
胞增殖和分化中的作用。
3.3　Let-7家族对干细胞时序性调节的机制　关于
let-7产生时序性调节的机制与let-7的成熟受到转录
后调控有关。在小鼠的胚胎干细胞(embryonic stem，
ES cells)和畸胎瘤细胞(embryocarcinoma，EC cells)
中发现，let-7的初级转录本(pri-let-7 miRNA)持续高
表达[17, 18]，而与之相应的成熟let-7却呈低表达，直
到细胞进入终末分化失去“干性”时，成熟的let-7
才逐渐升高。很明显，这种时序性现象的发生，是
由于某种物质在发育早期阻止了pri-let-7 miRNA向
成熟的转化。随后发现，这种物质是一种 Drosha
酶抑制因子，也就是胚胎干细胞特异性蛋白LIN-28
和 LIN-28B。这种因子能特异性结合在pri-let-7
miRNA上的茎环结构，在转录后水平对let-7进行调
控，抑制pri-let-7 miRNA继续发育成熟[19]。
LIN-28与成熟let-7的表达呈负相关，即在细
胞早期发育阶段let-7低表达时，LIN-28的表达高，
而随分化的进行，let-7 表达升高，LIN-28 表达则
逐渐降低。LIN-28对let-7的抑制作用也就解释了为
563第4期 王斯瑶，等：L e t - 7 家族对细胞“干性”的调控
什么let-7在细胞的终末分化期才出现。有趣的是，
有些报道指出lin-28的序列上也存在着let-7的干扰靶
点，这说明let-7与lin-28或许还存在相互抑制的作
用关系[20]。
综上所述，在干细胞的发育和增殖过程中，
let-7发挥着至关重要的作用。通过转录后调控，let-7
可以在细胞发育终末期诱导细胞有序的进入终末分
化和减少细胞增殖，并且建立有效的反馈机制，与
LIN-28 共同维持干细胞功能的平衡状态。由此推
断，如果let-7 突变或异常表达，细胞将重新表现
“干性”，而这种“干性”，有时会产生正面影
响，如损伤的修复、组织的再生、血液的自我更
新；有时又会造成严重的负面影响，比如肿瘤的发
生。
4　Let-7对肿瘤干细胞的监控作用
肿瘤干细胞学说是指肿瘤组织中存在极少量干
细胞样癌细胞亚群，它具有无限增殖的潜能，在启
动肿瘤形成和生长中起着决定性的作用。肿瘤干细
胞可能来源于干细胞，两者都具备强大的增殖能力
和自我更新能力，但也存在一些差异：干细胞的自
我更新有反馈机制调节，而在肿瘤干细胞中，这一
调节机制则不明显；肿瘤干细胞没有分化为成熟细
胞的能力，其分化程序异常，这也是与正常干细胞
本质上的不同；肿瘤细胞具有转移倾向，存在异常
的上皮细胞-间充质转化现象(epithelial- mesenchymal
transition，EMT)。
肿瘤的形成一直被认为与编码基因的表达异常
密切相关。近年来不断发现miRNA在肿瘤的形成、恶
变及凋亡中起到重要作用，例如miR-15、miR-16、
miR-143、miR145 和 let-7 等在肿瘤组织中表达下
调，而miR-21、miR-221、miR-222 等则在肿瘤中
表达上调。从Let-7 家族成员对干细胞分化与增殖
的调控中可以看出，let-7的突变可以导致细胞终末
分化的缺失和细胞增殖的失控，而这种突变也在非
小细胞肺癌的组织中被检测到[21] ，证实了let-7可
能参与了肿瘤发生发展的调控。在随后的研究中发
现，人类基因组中存在13个let-7的同源序列，分
成8 个基因簇。这些基因簇位于或接近基因组中肿
瘤相关的脆性位点，而这些脆性位点与肺癌、乳腺
癌和人类子宫颈癌等肿瘤密切相关。在恶性肿瘤中
至少存在有4簇位点的缺失，进而可以推断出let-7
在人类肿瘤中发挥了一定的抑癌作用[22]。
对于let-7对肿瘤干细胞的更深的研究，在于探
索let-7监控肿瘤干细胞的机制上。从相关文献中发
现， let-7在生物体中的突变直接导致了某些肿瘤干
细胞特有的致癌基因表达异常，这些致癌基因可以
启动多条通路，不同的通路分别影响了分化、凋
亡、增殖和 EMT 等不同的生命活动，继而肿瘤发
生。
4.1　Let-7家族与RAS的调控　RAS基因在多种人类
肿瘤中都存在突变，编码产物为小 G 蛋白，参与
小G 蛋白介导的信号转导通路，对于维持肿瘤干细
胞自我更新及转移能力具有关键作用，并且在正常
干细胞发育中也参与了调控。Johnson 等[23]发现，
在线虫中let-60/Ras基因在表皮干细胞的发育中受到
了let-7家族成员mir-84的调控。在人类基因组中也
存在多个let-60/Ras 的同源序列，分别为K-RAS、
N-RAS和H-RAS致癌基因，并且都存在3UTR的let-7
表2　Let-7过表达对细胞增殖相关基因表达的影响[16]
基因名 表达产物 功能
表达下调的基因
CDC25A Cell division cycle 25A 参与G1/S 期转化
CCN A2 Cyclin A2 参与 G 1/S、G 2/ M 期转化
CDC 34 Cell division defective 34 可降解 C D K 抑制因子C D K N 1 B
C D K 6 C D K 6 参与G1/S 期转化
AURKA/AURKB Aurora A/Aurora B G 2/ M 期及多种肿瘤中高表达
H M G A 2 Chromatin protein 参与肿瘤细胞的增殖与转移
N-RAS Ras GTPase 信号分子，在多种肿瘤中存在突变
表达上调的基因
MXI1 MAX-interacting protein1 对抗致癌基因M Y C 的转录因子
CD K N 2 B CDK inhibitor 2B 与 C D K 4、C D K 6 相互作用抑制细胞增殖
C C N G 2 Cyclin G2 在甲状腺癌中表达降低的细胞周期蛋白
564 生命科学 第21卷
互补位点，预测let-7可以通过结合到互补位点来抑
制这些致癌基因的表达。在肺癌[24]、乳腺癌[25]、结
肠癌[26]、卵巢癌[27]等多种癌症中，都证实了let-7的
突变直接造成了 RAS 家族的高表达以及肿瘤的恶
化。
在 RA S/ M E K 通路中，RA S 蛋白还通过下调
E- 钙黏蛋白及EMT相关转录因子的表达诱导了EMT
的发生，而EMT是肿瘤恶化及转移的关键过程[28] 。
由此推断，在某些let-7 突变的恶性肿瘤中，通过
提高let-7的表达理论上就可以直接阻断RAS/MEK通
路而抑制EMT 的发生，但相关结论还有待进一步验
证。
4.2　Let-7/Myc基因对肿瘤干细胞凋亡与增殖的调控
　如前文所述，在let-7参与的转录后调控通路中，
LIN-28和LIN-28B特异性结合在pri-let-7 miRNA或
前体let-7的茎环结构上抑制了成熟let-7的产生。并
且，LIN2 8 与 OCT 4、NANO G 和 SOX 2 共同作用
可使成纤维细胞转化为诱导型多能干细胞(induced
pluripotent stem cell, iPS)，而在这一过程中参与调
控的蛋白不只有LIN-28，它也可以被另一种蛋白取
代参与调控，即是 Myc 蛋白[29]。Myc 蛋白与细胞
核内蛋白 MAX 结合成 Myc-MAX 异源二聚体转录因
子，在转录水平对let-7 的表达进行调控，Myc 蛋
白可以结合到let-7a-1、let-7f-1、let-7d基因簇的启
动子或pri-let-7g miRNA而抑制成熟let-7的表达。在
伯基特淋巴瘤中[29]，过表达let-7a可以使Myc蛋白
表达降低 75%，定量 PCR 检测 My c m R N A 降低
70%，与Myc的3UTR中存在let-7的互补位点有关。
与LIN-28 蛋白在干细胞发育中发挥的作用相
似，Myc 蛋白的表达可提高肿瘤干细胞的增殖能力
及诱导凋亡，虽然“诱导凋亡”与传统的理解，
即“肿瘤干细胞凋亡能力降低”，是相互违背的，
但实际上，在肿瘤发生过程中的多个阶段，肿瘤细
胞可以对凋亡机制产生耐受，形成不仅具有高增殖
能力还抵抗凋亡的细胞群[30]。这个过程，对于肿瘤
的形成及恶化具有关键作用，也是未来治疗中的重
要靶点之一。
Boyerins等[31]研究发现致癌基因IMP1是另一个
let-7 的主要靶标，在A549 细胞中，IMP1 mRNA
的3UTR上存在let-7的互补位点，这些位点在哺乳
动物中高度保守，而IMP1 的作用是稳定MYC 蛋白
的功能。因此认为，let-7可以通过直接或间接的方
式有效地抑制MYC蛋白的表达，使MYC和 let-7 形
成了相互抑制的关系。
4.3　Let-7/HMGA2诱导肿瘤细胞产生“干性” 就
在发现let-7与致癌基因Ras和Myc的联系同时，Park
等[32]在卵巢癌细胞中发现了另一个let-7的靶标，高
度迁移性蛋白家族A2(high mobility group A2,
HMGA2)，这种致癌基因在胚胎时期和肿瘤的形成
早期表达，因此被认为与肿瘤的形成和发展相关。
H M G A 2 的表达可以促使组织去分化( d e -
differentiation)使组织恢复胚胎时期的干性，而过表
达let-7 则可以沉默HMGA2 在肿瘤中的表达，并且
使 HMGA2 mRNA 降解[33 ]。HMGA2 基因序列上存
在多个let-7的作用靶点，在let-7突变的恶性肿瘤
中，H M G A 2 的表达都出现升高，并且可以辅助
RAS/MEK 通路，上调转录因子 SNAIL，诱导 EMT
的发生[28]。
HMGA2是 cyclin A的活化剂[34]，let-7通过直
接结合到HMGA2 基因的3UTR，可间接抑制cyclin
A的表达。而近期的研究显示cyclin A可以抑制细
胞凋亡机制，指出let-7 可通过对HMGA2 的干扰作
用，间接作用在肿瘤干细胞的凋亡通路。
5　展望
以往的研究显示，let-7的正常表达可以特异且
有效地发挥反馈机制，抑制细胞的“干性”，使
机体细胞维持增殖与凋亡、分化与成熟的动态平
衡。而let-7 的表达异常，会失去对正常细胞的监
控作用，使细胞增殖活性增强，引起异常去分化、
EMT 等病理过程，并通过多种途径参与肿瘤相关信
号转导网络的调控，对其起到关键的调控作用。
由于let-7可以针对特异性靶基因参与肿瘤的发
生、增殖、凋亡和EMT等过程的调控，使let-7 被
认为是一个理想的抑癌基因而受到了广泛关注。近
年来，利用人工合成的miRNA 上调在某些肿瘤中缺
失的抑癌miRNA，在体外实验中取得了令人振奋的
结果[35, 36]。但是，目前对于let-7家族miRNA的研
究尚处于起步阶段，对于miRNA 治疗在体内的应用
仍然存在很多阻碍，例如将合成的miRNA 转入肿瘤
细胞的有效方法和靶向治疗手段都并不清楚，并且
在许多研究中，部分致癌基因可以对let-7在一段时
期后产生耐受现象，使miRNA 治疗的副作用引起了
很大的关注，实现let-7进入临床应用的目标还依赖
于对let-7 等 miRNA 作用机制的更深一步探索。
［参　考　文　献］
[1] Griffiths-Jones S, Saini H K, Van Dongen S, et al. miRBase:
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565第4期 王斯瑶，等：L e t - 7 家族对细胞“干性”的调控
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