全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第21卷 第4期
2009年8月
Vol. 21, No. 4
Aug., 2009
文章编号 ：1004-0374(2009)04-0579-05
血吸虫基因操作研究进展
陈　晶， 林矫矫，蔡幼民，程国锋*
(中国农业科学院上海兽医研究所，农业部动物寄生虫学重点开放实验室，上海 200241)
摘　要：近年来，血吸虫基因组、转录组、蛋白质组和分泌组研究广泛开展，迫切需要针对单个分
子功能深入研究。开展血吸虫基因操作研究不仅可在虫体内深入研究基因功能，对进一步理解血吸虫生
长发育机理和寄生生活特征具有重要意义，还可建立抗血吸虫候选疫苗和药物靶标筛选的重要平台。为
此，本文总结基因操作技术在血吸虫学中的应用并分析其现状。
关键词：血吸虫；基因操作；疫苗；药物靶标
中图分类号：S85; R18　　文献标识码：A
Advances in genetic manipulations of schistosomes
CHEN Jing, LIN Jiao-jiao, CAI You-min, CHENG Guo-feng*
(Key Laboratory of Animal Parasitology, Ministry of Agriculture, Shanghai Veterinary Research Institute, Chinese
Academy of Agricultural Sciences, Shanghai 200241, China)
Abstract: There is a great need for deeply understanding the functions of single molecule of schistosomes in vivo
due to the accumulated information from schistosome genomics, transcriptomics and proteomics. The studies
on genetic manipulations of schistosomes not only provide the techniques for further investigating gene
functions of schistosomes in vivo, which could help not only to understand the mechanism of schistosome
growth and development as well as parasitic characters, but also establish the platform for screening novel
vaccine candidates and/or drug targets for controlling schistosomiasis. Therefore, we reviewed the advances in
genetic manipulations of schistosomes, its application, and its current status.
Key words: schistosome; genetic manipulation; vaccines; drug targets
　
日本血吸虫病人畜共患，危害严重，是我国
最重要的公共卫生问题之一，与艾滋病、肝炎、结
核病一道被列为当前我国优先防治的重大传染病。
虽然半个多世纪来，我国血吸虫病防治取得了重大
成就，但防治形势仍然很严峻[1]。2007年我国仍有
血吸虫病患者约 52 万，受威胁人口 6 735 万，局
部地区疫情呈现回升趋势。因此，血吸虫病防治仍
是一项长期且艰巨的任务。目前，血吸虫病治疗高
度依赖化学药物——吡喹酮，但药物治疗并不能控
制重复感染，且吡喹酮的大量使用可能诱导耐药虫
株的产生[2]。利用血吸虫辐射致弱尾蚴或童虫免疫
动物可诱导高达60% － 80% 的保护效果，提示发展
血吸虫疫苗是可行的。但因血吸虫虫体大，生活史
复杂，无论是早期的虫体抗原苗、辐射致弱童虫
苗，或近十多年来研制的现代生物技术疫苗尚不宜
在现场推广应用，或诱导的保护效果不甚理想，亟
待开拓新途径。
利用现代分子生物学技术，已经完成了血吸虫
多个发育期的转录组[3]和蛋白质组[4]分析，基因组
测序也已完成，这些研究结果不仅对深入理解血吸
虫生长发育机理和寄生生活特征机理具有重要意
收稿日期：2009-04-14；修回日期：2009-06-01
基金项目：国家重点基础研究发展计划“97 3”项目
(2007CB513108)
*通讯作者：E-mail: chenggfeng@yahoo.com.cn; Tel: 021-
34293659
580 生命科学 第21卷
义，而且为筛选有效抗血吸虫候选疫苗和药物靶标
提供了新信息。深入研究一些具有潜在重要功能的
分子，并阐述它们在血吸虫发育、进化以及与宿主
寄生关系中的功能，对探寻并发现高效的疫苗抗原
和药物靶标具有重要意义。因此，开展血吸虫基因
操作技术研究尤显得重要。虽然血吸虫生活史复
杂，体外全生活史培养难以实现，但经过有关学者
的努力，目前已实现了对其进行转基因和基因敲降
(knock down)操作，为深入进行基因功能研究奠定
了基础。目前，用于血吸虫基因操作方法主要有基
因枪法、电穿孔法和病毒介导的转基因法，本文就
当前血吸虫基因操作研究进展及其应用作一简要综
述。
1　血吸虫转基因研究进展
1999 年，Davis 等[5]利用基因枪将携带编码荧
光素酶报告基因的DNA导入到血吸虫成虫体内，并
检测到荧光素酶的表达，首次实现了血吸虫体内表
达异源基因的操作。随后，包括电转法和病毒介导
的转基因等技术都在血吸虫中得以成功应用。
1.1　基因枪法　基因枪法基本原理是利用高压冲击
波，将 DNA 或 R NA 包被的金属微粒(钨、铜和金
颗粒等)加速去穿透细胞膜，从而使吸附到微粒上
的DNA 和 RNA 进入细胞并整合到靶染色组中[6]，此
方法目前被广泛应用到动植物等多种细胞生物的转
基因研究中。根据动力来源不同，基因枪可分为火
药式、气动式和电动式三种，目前在血吸虫转基因
研究中主要为气动式基因枪。
在Davis等[5]利用基因枪将编码萤火虫荧光素酶
的DNA导入血吸虫成虫体内后，类似研究报道相继
出现在血吸虫中。Wippersteg等 [7]首先检测了另一
种报告基因——绿色荧光蛋白(green fluorescent
protein, GFP)在血吸虫中表达情况，他们利用基因
枪将热休克蛋白70(heat shock protein 70, Hsp70)启
动子驱动的编码GFP 基因的DNA 转入到曼氏血吸虫
成熟雄虫和孢蚴体内，观察表明GFP在成虫体表表
达，并应用 RT-PCR 和免疫印迹进行了验证分析。
Heyers等[8]利用基因枪法将血吸虫Hsp70启动子驱动
的编码增强型绿色荧光蛋白 (enhanced green fluores-
cent protein, eGFP) 基因的DNA转入曼氏血吸虫毛
蚴体内，并将毛蚴感染中间宿主(光滑扁卷螺)，观
察结果表明，毛蚴不仅可在螺体内发育成母孢蚴，
还在感染10 d后的扁卷螺中检测到了eGFP mRNA，
该研究首次尝试使转基因虫体在宿主体内进入下一
发育时期并追踪检测报告基因的表达情况。
Beckmann等[9]也利用基因枪将曼氏血吸虫肌动蛋白
(Actin)启动子驱动的编码GFP报告基因的DNA转入
到毛蚴体内，并将毛蚴感染中间宿主(钉螺)，在母
胞蚴和子胞蚴中均观察到报告基因的表达，并可检
测到 G F P 的 m R N A，结果表明，转基因血吸虫经
过无性繁殖仍可将外源报告基因传给下一发育阶
段。Wippersteg 等[10, 11]利用基因枪将半胱氨酸蛋白
酶(ER60)启动子驱动的编码GFP基因的DNA转入雄
虫体内，应用激光共聚焦显微镜观察表明GFP在排
泄上皮中表达，利用Texas Red-BSA 共定位证明
ER60 启动子的激活转录具有组织特异性，这是首
次利用基因操作分析血吸虫基因元件的报道。
基因枪法虽然能将外源基因高效地导入到血吸
虫多个发育时期体内，并可传给子代，但此方法需
要特殊装置，且设备较昂贵。携带外源基因或其他
生物小分子的微粒(比如金、铜颗粒等)在强压条件
下易对虫体造成一定的物理损伤，降低虫体存活
率。
1.2　电穿孔法　电穿孔法基本原理是将细胞置于高
强度的电脉冲下，引起细胞局部短暂的屏障失稳，
细胞膜在扰动中形成微孔，对环境中的外源分子表
现高通透性，从而有利用于细胞吸收 D N A、R N A
或其他大分子物质[12]。
Correnti等[13]首次利用电穿孔法将编码荧光素酶
的RNA 导入到曼氏血吸虫童虫体内，并检测到荧光
素酶表达，利用免疫组化并对其表达进行了定位。
Beckmann 等[9]也利用电穿孔法比较了几种不同启动
子在血吸虫中表达荧光素酶基因的情况，结果表
明，曼氏血吸虫肌动蛋白启动子比曼氏血吸虫反式
剪切引导序列启动子要好，而应用SV40启动子并不
表达。袁小松等[14]也利用电穿孔法将Cytomegalovi-
rus (CMV)启动子驱动的编码eGFP质粒导入到日本
血吸虫童虫和成虫体内，观察结果表明，eGFP 主
要在童虫虫体前端的皮层和副皮层表达，而在成虫
的表达主要集中在皮层、口吸盘和尾部。Cheng 等
[15]比较了基因枪和电穿孔两种方法在血吸虫不同时
期虫体的基因导入效率，并鉴定了一种分泌型荧光
素酶报告基因，与其他荧光素酶比较发现该报告基
因在血吸虫中的表达量高，且能分泌到培养基中，
易于检测，可作为血吸虫基因功能研究的新工具。
1.3 　病毒介导的转基因法　病毒介导的转基因法原
理是将外源基因插入到人工改造的病毒基因组中，
581第4期 陈　晶， 等：血吸虫基因操作研究进展
制成高滴度的重组病毒粒子，然后将重组病毒感染
细胞，表达外源基因。按病毒基因组遗传物质不
同，病毒载体可分为DNA 病毒(腺病毒、腺病毒相
关载体等)和 RNA 病毒(逆转录病毒和慢病毒等)载
体。目前，在血吸虫中已成功地应用逆转录病毒载
体进行基因转移，其根本原理是逆转录病毒经宿主
表面受体蛋白识别后进入宿主细胞，然后在自身基
因组编码的反转录酶作用下，以基因组RNA为模板
反转录为 DNA，双链基因组能整合到宿主染色体，
实现外源基因的稳定表达[16]。
Kines等[17]首次利用莫洛尼鼠白血病逆转录病毒
(moloney murine leukemia retroviral，MMLV)载体将
编码eGFP 或荧光素酶报告基因转到曼氏血吸虫胞
蚴、童虫和成虫三个时期虫体内，证实携带外源报
告基因的病毒能有效整合到虫体基因组中。随后，
他们进一步研究表明逆转录病毒可将报告基因整合
到血吸虫染色体中[18]，应用此方法将来有可能建立
稳定的转基因血吸虫虫株。
总之，基因枪、电穿孔和病毒介导的转基因三
种方法在血吸虫多个发育时期中均成功地得以初步
应用。基因枪和电穿孔为物理方法，特别是基因枪
法，对虫体具有较大的损伤。这两种方法都具有转
基因效率高，操作相对简便等优点。病毒介导的转
基因法虽能将外源基因整合到虫体基因组中，但存
在重组虫体筛选困难、工作量大等缺点，还存在重
组后目的基因沉默、虫体内源基因功能丧失等潜在
问题。目前包括肌动蛋白、Hsp70 和反式剪切引导
序列启动子等数个血吸虫自身启动子已应用于血吸
虫转基因的研究，但这些启动子存在转录效率差，
导致报告基因表达量低，不易检测等困难。利用新
鉴定的分泌型荧光素酶报告基因(gaussia luciferase)并
选择更高效启动子，建立简便易行的报告基因表达
评估方法，可望为最终建立稳定的转基因血吸虫虫
株建立良好的技术平台。
2　血吸虫基因敲降技术
在过去三十年中，随着现代分子生物学和遗
传学的发展，数种方法已成功地应用于多种生
物的基因敲降，有的方法已经成为对人类某些
疾病治疗的新手段，它们包括反义核酸(antisense
oligodeoxynucleotides)、适配体(aptamers)、核酶
(ribozyme 和 DNAzymes)和 RNA 干扰技术(RNA
interference, RNAi)。虽然上述方法已在锥虫、疟原
虫和利什曼原虫等寄生虫中得以较广泛的应用，而
在血吸虫中，反义核酸技术仅限于对反义核酸分子
的分布和稳定性情况进行研究的报道，实现基因敲
降主要依赖于 RNAi 技术。
2 . 1　反义核酸技术　反义核酸技术是指利用与
mRNA 特异性互补的 DN A 或 RN A 分子，阻断或封
闭某些基因的表达，使其低表达或不表达。虽然目
前在血吸虫中还没有应用反义核酸技术对其基因进
行敲降的研究报道，但早在1995年，Tao等[19]已对
硫代寡核酸分子(oligodeoxynucleotide phosphorothioate)
在曼氏血吸虫体内的分布和稳定情况进行了研究，
表明硫代寡核酸主要分布在虫体体被膜，且具有较
高的稳定性。
2. 2　RNAi 技术　RNAi 技术是一种外源 dsRNA
(double stranded RNA, dsRNA)导入生物体内引发同
源mRNA 降解，是通过转录后调控基因表达的一种
方式[20]。由于血吸虫基因敲降的实现主要依赖RNAi
技术，因此，本节主要介绍 RNAi 技术在血吸虫基
因功能研究和治疗血吸虫病方面的新进展。
Skelly等[21]首次利用RNAi技术抑制了体外培养
6 d 的曼氏血吸虫童虫组织蛋白酶B基因(cathepsin
B, SmCB)的表达，免疫组化和酶活性分析表明使组
织蛋白酶B基因的表达降低。Boyle等[22]在曼氏血吸
虫的胞蚴中也成功地应用此项技术在体外培养处理
6 d的虫体中使葡萄糖转移酶和三磷酸甘油醛脱氢酶
的转录降低了70% － 80%。其中针对葡萄糖转移酶
基因的干扰表明能使葡萄糖的摄入降低40%，干扰
的效果可以持续28 d。但该干扰只对毛蚴转化到胞
蚴时期作用有效，对发育成熟胞蚴则效果不明显，
提示在血吸虫的两个生活时期可能其dsRNA 的干扰
效果不同。
RNAi技术在日本血吸虫中也已经成功地应用，
作者所在实验室根据日本血吸虫抱雌沟蛋白 mRNA
(gynaecophornal canal protein gene, GCP)序列设计了
小干扰RNA分子(small interference RNA, siRNA)，
并化学合成了该分子，然后通过体表渗透法成功地
沉默SjGCP 的表达，并证明此干扰特征是剂量依赖
型[23]。进一步利用荧光标记的siRNA分析体表渗透
法导入的siRNA 在虫体内分布，结果表明siRNA 在
虫体内广泛分布，而且主要在口吸盘和复吸盘[24]。
为进一步提高siRNA的干扰效果，Krautz-Peterson
等[25]以组织蛋白酶B1(cathepsin B1, SmCB1)为靶基
因，通过比较体表渗透法与电穿孔法以研究最优的
曼氏血吸虫 RNAi 条件，结果表明电穿孔法比体表
582 生命科学 第21卷
渗透法能更好地导入siRNA，从而获得更好的基因
沉默效果。除了应用化学合成的小 siRNA 外，血
吸虫RNAi也可通过重组载体表达发夹状RNA (short
hairpin RNA, shRNA)得以实现，Zhao 等[26]利用哺乳
动物RNA polIII启动子表达shRNA干扰血吸虫Mago
nashi基因的表达，他们利用电穿孔法将Mago nashi
shRNA 的表达载体转到日本血吸虫童虫体内，分别
在电转化后的1、3、5 d 后用RT-PCR 和 Western
blotting 检测靶基因的转录和表达。结果表明载体表
达的shRNA 特异性地沉默了Mago nashi 基因表达。
R N A i 技术已用于血吸虫基因功能的研究。
Correnti 等[27]利用电穿孔法代替体表渗透法导入
siRNA 分子到曼氏血吸虫中以干扰SmCB1 的表达，
研究结果表明干扰SmCB1 的表达可抑制血吸虫的发
育，提示SmCB1参与血吸虫发育。Nabhan等[28]利用
脂质体将siRNA 导入到尾蚴体外转化的曼氏血吸虫
童虫中以干扰26S蛋白酶体的功能，结果表明干扰
亚基的转录水平降低 80%，虫体成活率降低 78%，
提示 26S 蛋白酶体在血吸虫的发育中发挥重要作
用。Cheng 等[24]利用 siRNA 沉默sjGCP 基因，结果
表明雌雄虫合抱受到明显抑制，提示sjGCP 具有影
响血吸虫雌雄虫合抱的功能。
RNAi 在血吸虫还可应用于信号转导通路的研
究。Osman 等[29]利用基因枪将曼氏血吸虫转化生长
因子β受体II型(transforming growth factor β type
receptor II, TGF-βRII)的特异性siRNA导入血吸虫
成虫体内，发现原来宿主转化生长因子β(transforming
growth factor β, TGF-β)诱导SmGCP的转录发生改
变，提示宿主 TG F - β 通过虫体 TG F - βR I I 调控
S m G C P 的表达。
近几年，RNAi 技术正发展成为治疗某些疾病
的新途径[30 ]，有关研究在血吸虫病动物模型已尝
试，并取得令人鼓舞的结果。Pereira等[31]注射次黄
嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine
phosphoribosyltransferase, HGPRTase)特异性siRNA
到曼氏血吸虫感染的小鼠体内，6 d 后剖杀小鼠，
发现小鼠虫载量减少了27%。Cheng 等[24]利用尾静
脉动态注射技术将SjGCP 特异性的siRNA 导入到感
染血吸虫的小鼠体内，经过7 d 注射，剖杀小鼠，
发现血吸虫雌雄合抱抑制率达52%，宿主虫载量降
低27%。作者所在实验室还比较了2-O-甲基化修饰
和未修饰的siRNA 在动物体内干扰血吸虫GCP的情
况，发现2-O-甲基化修饰的siRNA可显著提高干扰
效果，其中抑制血吸虫雌雄虫合抱率 74%。经过5
次注射，在感染后32 d小鼠体内可抑制血吸虫雌雄
合抱达38%，并降低宿主虫载量达35%，提示RNAi
可能成为治疗血吸虫病的新途径[24]。
总之，利用脂质体、电穿孔、基因枪和体表
渗透法等多种方法导入siRNA在血吸虫多个发育时
期已成功地应用并沉默靶基因。不同方法各具千
秋，脂质体通常会对血吸虫特别是体外培养的童虫
造成一定的毒性，影响虫体培养的存活率。电穿孔
和基因枪法导入siRNA 虽具有转染效率高，基因沉
默效果好等优点，但两者多会对虫体造成应激和物
理损伤，特别是对某些基因沉默后的生物表型观察
造成影响。无论化学合成的 siRNA 还是载体转录
shRNA 在血吸虫中都可发挥作用，但靶基因沉默是
瞬时的。利用2-O-甲基化修饰的siRNA可显著提高
基因沉默的时效，提示siRNA 基因沉默效果可能与
siRNA 或 shRNA 稳定性有关。发展操作简便、性
状稳定的干扰分子，甚至可诱导长效表达干扰分子
的重组载体将是血吸虫基因功能研究和血吸虫病治
疗的新需求。
3　结语
血吸虫生活史复杂，中间宿主和终末宿主转
换，有性生殖和无性繁殖交替。血吸虫基因组为
270 Mb，由7对常染色体和1对ZW性染色体组成，
预测编码1.5 万－2 万个基因。对其转录组和蛋白
质组的研究表明，不同发育时期或性别虫体均存在
大量差异表达的基因和蛋白，甚至某一个基因在不
同发育阶段也具有表达的特异性，提示血吸虫生长
发育的复杂性。目前，仍没有发现高效的血吸虫疫
苗候选抗原和药物靶标，迫切需要对血吸虫生长发
育机理和其寄生生活特征进行深入探讨，为筛选抗
血吸虫疫苗或药物靶标提供理论支撑。因此，结合
血吸虫基因组、蛋白质组和转录组研究成果继续深
入开展血吸虫基因操作研究，不仅可为深入探讨血
吸虫生长发育机理和寄生虫生活特征等研究提供理
论基础，还可发现高效的抗血吸虫疫苗抗原或药物
靶标，具有重要的现实意义。
[参　考　文　献]
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