全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 22卷 第 6期
2010年 6月
Vol. 22, No. 6
Jun., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)06-0506-09
收稿日期：2010-04-07
基金项目：国家重点基础研究发展计划(“973”计划)
(2007CB512404)
*通讯作者：E-mail: changyou_wu@yahoo. com
记忆性 T 细胞的形成、维持和功能
刘　昀，吴长有*
(中山大学中山医学院免疫学教研室，广州 510080)
摘　要：免疫记忆是指机体在对某一抗原产生特异性识别及应答的同时，记住该抗原，当再次遭遇同
一抗原时，能发生快速和强烈的免疫应答。树突状细胞吞噬病原微生物后，通过主要组织相容性复合
体分子提呈抗原短肽段，与 T细胞相互作用。在 T细胞抗原受体信号和共刺激信号的协同作用下，抗
原特异性 T细胞增殖，收缩，小部分细胞作为记忆细胞长期存活。免疫记忆 T细胞在表型特征和功能
上都存在多样性。深入研究机体记忆性 T细胞的特征，不仅能指导新型疫苗的设计，而且可望帮助治
疗疾病。
关键词：T 细胞；记忆性；细胞因子
中图分类号：R392.12 文献标识码：A
Generation, maintenance and function of memory T cells
LIU Yun, WU Chang-you*
(Department of Immunology, Zhongshan School of Medicine, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510080, China)
Abstract: Immunological memory is the ability to make a second and more effective immune response to an antigen
that encountered previously. Antigen is processed to short peptides and presented by DCs on MHC molecules
to initiate the responses of T cells. A TCR signal with co-stimuli leads to clonal expansion of antigen-specific T
cells and follows a phase of contraction, in which most short-lived antigen-specific effector T cells die. Some of
these cells survive and form long-lived memory cells. Memory cells are heterogeneous in phenotype and
function. Understanding the properties of memory T cells will help in the design of vaccines and the immuno-
therapy for diseases.
Key words: T cells; memory; cytokine
免疫记忆是机体免疫应答的主要特征之一，即
机体在对某一抗原产生特异性识别及应答的同时，
记住该抗原，当再次遭遇同一抗原时，能发生快速
和强烈的免疫应答。因此，免疫记忆在体内可以防
止同一疾病的再次发生或减轻疾病的严重程度。有
关免疫记忆现象的记载可以追溯到两千多年前的古
希腊，Thucydides在描述瘟疫时这样写到：同一
个人一般不会受到同一疾病的两次攻击。但直至 19
世纪末，人们才真正地认识到传染病是由病原微生
物引起的，而机体的免疫系统可以抵抗病原微生物
的入侵并形成免疫记忆。众所周知，在未经抗原刺
激时机体中抗原特异性细胞数量很少, 但经抗原刺激
后，初始细胞活化、克隆扩增、分化而成为效应
细胞；当抗原被清除后，大多数效应细胞死亡，
只有少数细胞分化为记忆细胞。与初始细胞相比，
记忆细胞无论在数量上还是在功能方面均发生了质
和量的变化，如数量的增加、反应速度的加快和反
应功能的增强等等。
免疫记忆的维持机制可以分为两大类，即抗原
依赖性与非抗原依赖性。周期性反复接触同一种病
原微生物是维持高水平免疫应答的一种有效方式，
这种接触或感染通常无症状或只产生轻微的临床症
507第6期 刘　昀，等：记忆性 T 细胞的形成、维持和功能
状，属于抗原依赖性的免疫记忆维持机制。而在实
际中，更重要的是需要了解在没有抗原持续存在或
微生物持续感染的情况下, 非抗原依赖性的免疫记忆
能够维持多久。研究表明在没有再次接触同一病原
微生物的情况下，人体对黄热病病毒的保护性免疫
记忆可以维持 75年，对麻疹病毒和脊髓灰质炎病
毒的免疫记忆可分别维持 65年和 40年。在过去的
十几年中，利用小鼠的感染模型和非感染性模型也
证明在缺乏抗原持续刺激的情况下, 体内确实存在着
记忆性 B细胞和记忆性 T细胞，是非抗原依赖性
的免疫记忆维持机制的佐证。免疫记忆是疫苗学的
基础，探讨影响记忆细胞生成和维持的机制，对于
疫苗的研究与开发和疫苗效果的评价具有十分重要
的意义。这方面的研究已成为近年来免疫学研究的
热点之一，并已取得了很大进展。现拟就免疫记忆
T细胞的研究进展做一综述。
1　免疫应答的起始
机体尚未接触抗原时，初始 T细胞(na ive T
cells)富集在次级淋巴器官(如脾脏，淋巴结等)，通
过血液循环和淋巴循环执行免疫监视功能。当机体
遭遇抗原后，非成熟的树突状细胞(dendritic cell,
DC)在感染部位吞噬抗原后，迁移至淋巴结，通过
主要组织相容性复合体(major histocompatibility
complex, MHC)Ⅱ或MHCⅠ类分子提呈抗原短肽
段，与 CD4+ 和 CD8+ T细胞相互作用。通过 T细
胞抗原受体(TCR)的第一信号和共刺激分子第二信号
的协同刺激激活细胞[1,2]。许多病原微生物都含有
LPS、CpG、dsRNA等病原相关分子模式，它们
通过固有免疫细胞表达的模式识别受体，如 TLRs
等激活DC细胞，表达共刺激分子，如CD40、CD80
和 CD86，这些分子分别与 T细胞表达的 CD154、
CD28和 CD152相互作用，提供 T细胞活化的第二
信号[3,4]。同时，DC和其他固有免疫细胞也产生细
胞因子和趋化因子(第三信号)，共同作用于 T 细
胞。这些信号的共同作用决定了 T细胞的分化和功
能。
2　T细胞的增殖
T细胞与APC接触后，在T/APC接触部位形成
免疫突触，突触的形成使与肽 /MHC复合物结合的
TCR迅速簇集，胞内信号，如 LCK、LAK、PCK
等被激活，诱导细胞的增殖和细胞因子的合成，使
细胞分化为细胞毒性 T淋巴细胞(cytotoxic lympho-
cyte, CTL)和 T辅助细胞[5-7]。
CD4+和 CD8+ T细胞的增殖能力不同。体外刺
激 24 h的 CD8+ T细胞转输至无抗原宿主，至少可
以分裂 7次，并获得效应和记忆细胞功能。而短期
抗原刺激只可诱导CD4+ T细胞有限次数的分裂，持
续的抗原刺激对 CD4+ T细胞的增殖和分化很重要。
而且 CD4+ T细胞较之 CD8+ T细胞频率更低，形态
更小。在细胞扩增阶段，大约有 50%的 CD8+ T细
胞是针对病毒的单一抗原表位，而只有 10%左右的
CD4+ T细胞对某一病毒发生反应。
3　T细胞的收缩期和记忆细胞的形成
当抗原进入机体 1~2周后，T细胞的增殖到达
高峰，T细胞开始进入收缩期。绝大多数抗原特异
性效应 T细胞凋亡，只有大约 5%~10%细胞作为记
忆细胞长期存活[8,9]。那么，是什么因素决定着细
胞成为效应或记忆细胞；在记忆 T 细胞形成过程
中，哪些因素起重要作用；哪些因素决定细胞的存
活或凋亡；记忆 T 细胞是如何维持的。我们将围
绕这几个关键问题进行阐述。
3.1　决定细胞分化为效应或记忆细胞的因素
目前有几种分化假说可以帮助我们了解效应和
记忆T细胞的形成:
第一种假说，就是最简单的一种模型：效应
T细胞和记忆T细胞是从不同亚群的初始T细胞分化
而来。但是，与此理论相悖的是：当过继转输同
一初始 CD8+ T细胞后，可以形成效应和不同亚群
的记忆 T 细胞。由于利用的是转基因 T 细胞，所
以此结论是否在所有情况下都成立还未可知。
第二种假说：“一个细胞，多种命运”。这
个理论是由 Reiner研究组提出来的。他们发现激活
的 CD8+ T细胞第一次分裂是不对称分裂，分别具
有分化为效应和记忆 T细胞潜能[10]。最近有文献报
道，利用OT-1-TCR点突变的转基因小鼠模型，发
现 TCR的 βTMD的点突变使记忆 CD8+ T细胞的分
化和功能大大降低，而效应 CD8+ T细胞的分化和
功能不受到影响。进一步研究发现，突变的 T细胞
不能使TCR聚集，在免疫突触部位不能传导NF-κB
信号。这说明效应和记忆 CD8+ T细胞的分化在免
疫应答的起始——免疫突触的形成时就已经决定了，
效应和记忆 T细胞的分化需要二套不同的信号传导
通路[11]。Wu等[12]实验结果证明，在经过抗原免疫
后，生成的 IFN-γ+ TCR Tg 效应 CD4+ T细胞过继
转输至宿主后，不能长期存活；而 IFN-γ-TCR Tg
508 生命科学 第22卷
可成为长期记忆细胞，并在再次刺激时，产生 IFN-γ。
这表明，有一部分激活的初始 T细胞可以不经过效
应细胞阶段，而直接成为记忆细胞。
第三种假说：所用细胞都经过了早期的效应阶
段，终末分化的细胞发挥效应后凋亡。在免疫应答
的后期，由于抗原逐渐被效应细胞清除，携带抗原
进入淋巴结的DC减少，与 T细胞的作用不足以使
其到达表达末分化，死亡信号不完全或可逆，使其
得以存活而成为记忆细胞。而在此过程中，“效应
样”分子(如 CD4+ T细胞的 IFN-γ和 CD8+ T细胞
的GranzymeB)相关基因的表达起着重要的作用。
最近有两篇报道证明，IFN-γ+ 效应 CD4+ T细
胞具有与IFN-γ-效应CD4+ T细胞一样的分化为记忆
细胞能力，甚至能更好地分化为记忆细胞[13,14]。激
活的初始 T细胞可能在分化为产生细胞因子的效应
细胞后，小部分细胞转化为记忆细胞。
以上第二、三两种假说可能都参与了记忆细胞
的形成，在免疫应答起始和发挥效应阶段，都有记
忆细胞的形成。
第四种假说：所有的 CD8+ T细胞都将到达终
末分化阶段，其中少数细胞在收缩期再分化为具有
长期存活和增殖能力的记忆细胞。支持这一模型的
实验证据有：从效应细胞到记忆细胞的分化过程
中，细胞的增殖能力逐渐提高，IL- 2、Bcl- 2 和
CD62L表达增加。
3.2　影响记忆T细胞形成的因素
3.2.1　抗原
抗原和疫苗初次进入机体诱导特异性T细胞扩增
的程度，决定着抗原特异性CTL的频率和数量[15,16]。
在LCMV感染小鼠模型中，在免疫反应的高峰期有
5%~10%的细胞将转变为记忆细胞。在流感病毒的
小鼠模型中，特异性记忆CTL细胞的数量也直接与
在初次感染时诱导CD8+T细胞的数量有关。抗原特
异性CTL的频率似乎与最初接触抗原的量和微生物
性抗原的持续存在相关。通常活病毒或减毒活疫苗
比非复制性载体、DNA疫苗或蛋白质亚单位疫苗诱
导更多数量 CTL。此外，具有复制性的疫苗与非复
制性的疫苗相比诱导的 CTL具有本质的不同。
3.2.2　非 r-链细胞因子的作用
前面已经提到，初始T细胞的激活不仅需要肽-
MHC复合物(第一信号)，还需要共刺激信号(第二
信号)。佐剂通过 PRRs，除了诱导第二信号外，同
时还刺激细胞因子的表达，如Ⅰ型 IFNs，IL-12和
IFN-γ。这些细胞因子通过促进DCs的成熟，从而
增强 CTL作用。这些细胞因子还可以直接作用于T
细胞，对T记忆细胞的生成起着非常重要的作用(第
三信号)。
IL-12、IFN-γ和Ⅰ型 IFNs可以增强效应 CD8+
T细胞扩增能力和细胞毒性作用。IL-12可以诱导
Bcl-3的表达，从而增强效应CD8+ T细胞的扩增[17,18]。
除了增强效应细胞的作用外，这些细胞因子还限制
记忆细胞的形成。IL-12-/- 缺失小鼠感染Listeria 后，
记忆 CD8+ T细胞频率增加。而且，IL-12还剂量
依赖地诱导激活CD8+ T细胞T-bet表达[19,20]; 而高表
达T-bet被认为与KLRG1high IL-7Rlow 短期效应细胞的
形成有关。IFN-γ的作用仍需要研究，有文献报道
IFN-γ可以下调 IL-7R的表达，但也有报道，IFN-γR
在记忆 CD8+ T细胞的形成中是必须的[21,22]。
除了以上因子外，最近发现 IL-10对 CD8+T细
胞应答也有影响。在 IL-10缺失小鼠，即使在感染
后 24 h应用抗生素，CD8+ 记忆 T细胞数量下降[23]。
相反地，IL-10的负调控作用也有报道，在将 IL-10R
缺失的抗原特异性 CD8+ T细胞转输后，在 Listeria
模型中发现高频率的记忆细胞[24]。
3.2.3　r-链细胞因子的作用
研究最多的影响记忆T细胞形成的细胞因子是
IL-7和 IL-15。IL-7对初始和记忆细胞的存活至关
重要。IL-7R高表达于静息 T细胞，当 T细胞被激
活后，IL-7Rα迅速下调，并重新表达于小部分效
应细胞上。在 CD8+T细胞已经证明，IL-7R的表达
对检测记忆细胞前体很有作用，但 IL-7在效应细胞
向记忆细胞分化的阶段并不是必须的。与CD8+T细
胞不同，IL-7对CD4+T记忆细胞的形成起了至关重
要的作用。在 IL-7-宿主和 IL-7R表达突变的宿主，
不能形成 CD4+T记忆细胞[25,26]。Sun等[27]报道，在
反应的高峰增强 IL-7信号，可以促进 TCR转基因
效应 CD4+T细胞的增殖以及 Bcl-2的表达上调，从
而阻止其收缩；但当所有效应细胞都表达GM-CSF/
IL-7R嵌合体受体而增强 IL-7R信号时，在 LCMV
感染中并没有增强记忆细胞的形成，说明只有 IL-7
信号对于记忆细胞的形成并不足够。
最近， IL-2对 CD8+ 记忆 T细胞形成影响也有
研究。在 T细胞收缩期注入 IL-2、IL-7或 IL-15都
可以使 CD8+ T细胞收缩的程度下降[28-30]。在收缩期
体内注入 IL-2或 IL-15后，主要是积聚 KLRG1hi
CD127lo 短期存活效应和记忆细胞，而 IL-7主要是
509第6期 刘　昀，等：记忆性 T 细胞的形成、维持和功能
积聚KLRG1lo CD127 hi 长期存活记忆细胞。
3.2.4　细胞内信号的影响
T-bet、Id2、Blimp-1等转录因子对记忆 T细
胞的形成也有影响。
T-bet是 Th1细胞分化的转录因子，现在发现
T-bet和 eomesodermin (eomes)有广泛的作用。T-bet
可以增强效应 CD8+ T细胞的作用，并抑制 CD127
的表达，影响记忆 CD8+ T细胞的形成。前文已经
提到，IL-12诱导 T-bet表达，而下调 eomes的表
达。高表达 T-bet被认为与KLRG1hiIL-7Rlo 短期效
应细胞的形成有关，低表达T-bet与KLRG1loIL-7R hi
记忆细胞前体细胞形成有关。
Id2是在淋巴细胞发育和维持中起着重要的作用
的转录因子。感染后，Id2缺失的 CD8+ T细胞快
速应答，但是效应细胞数量下降，经过收缩期后，
记忆细胞的数量下降了 80%~90%。Id2缺失的CD8+
T细胞增殖能力没有改变，而是诱导了效应细胞的调
亡，从而使记忆细胞减少[31]但其机制仍不清楚。
Blimp-1在成熟效应细胞的生成中起重要作用。
Blimp-1与 Id2相似，高表达在效应细胞，低表达
在初始细胞和记忆细胞，Blimp-1缺失可以增强抗原
特异性效应细胞和记忆细胞的存活。提示Blimp-1可
能负调控T细胞记忆的生成。Blimp-1调控B细胞和
T细胞 Bcl-6的表达，Bcl-6缺失小鼠在牛痘病毒感
染时，CD8+ 记忆 T细胞频率和数目下降，进一步
研究表明，Bcl-6主要是对中央型记忆细胞的生成，
以及其在再次抗原入侵时的反应有影响。
3.2.5　T细胞代谢状态的影响
T细胞的代谢在长期存活记忆细胞的形成中起
着很大的作用。T细胞要从效应细胞的合成代谢向
记忆细胞的分解代谢转化。如果此转化被阻止，记
忆 C D 8 + T 细胞则不能形成 [ 3 2 , 3 3 ]。在此过程中，
mTOR是一个关键的分子。mTOR的抑制剂雷帕霉
素，有利于效应细胞分化为记忆 CD8+T细胞[32,33]。
机体也存在平衡，如果封闭mTOR，则初始 T细胞
将无法激活和增殖。而为什么少数的细胞会发生者
两种代谢的转化，而其它细胞不发生，仍然是一个
需要探讨的问题。
3.3　影响细胞存活或凋亡的因素
3.3.1　Bim 和 Fas
绝大部分效应细胞在免疫应答的后期凋亡，而
一部分细胞存活，许多诱导凋亡分子和抗凋亡分子
在这一过程中起重要作用。抗凋亡分子 Bcl-2，在
活化T细胞中表达下调，从而在收缩期发挥作用[34]。
在对研究 Bcl-2的作用中发现，在 Bim+/- Bcl-2-/- 小
鼠，初始 T细胞严重受损，而 LCMV-特异性记忆
CD4+T细胞的数量微有下降，但这些CD4+T细胞表
现出淋巴球减少症诱导的增殖，在转输至正常小鼠
后，迅速消失。这表明 Bcl-2在维持 CD4+T记忆细
胞的存活中具有很重要的作用。同时，诱导凋亡分
子 Bim(Bcl-2-interacting mediator of death)在收缩期
也发挥着作用。Bim可能是限制了分化为记忆细胞
的细胞数量，从而维持 T 细胞内环境的稳定。在
Bim-/- 小鼠，大部分效应细胞存活向着记忆细胞分
化，但是 Bim- 记忆 CD4+ T细胞并没有延长寿命，
表明除了 Bim外，机体仍存在着其他的自稳机制。
虽然早期认为 Fas/Fas-L在感染后 CD8+ T细胞
收缩期的作用很小，但最近的研究表明，在急性
LCMV和慢性MHV感染中，Fas和Bim在收缩期共
同起作用[35-38]。
3.3.2　FOXO3a 和 Noxa
由于转录因子 FOXO3a的关闭和 STAT5a的激
活抑制了 Bim和 Fas的转录，从而影响着 CD4+T记
忆细胞的存活。当沉默了HIV患者 FOXO3a的激活
后，CD4 +T记忆细胞的存活得以增强。
另一个凋亡分子Noxa也被认为与T记忆细胞的
生成相关。Bim1调控Noxa的表达，缺失 Bim1的
CD4+T细胞可以增殖并分化为效应细胞，但继续分
化为记忆细胞的能力严重受损。Bim1-效应细胞的
死亡可能是由于Noxa表达的增高所致。从而推断
Bim1促进CD4+T记忆细胞的生成是通过抑制了Noxa
基因的表达。
3.4　维持记忆T细胞的因素
3.4.1　记忆 CD8+ T细胞的维持
3.4.1.1 细胞因子和抗原 以往认为记忆细胞的维持
需要与体内一定量的抗原接触，但现在已经清楚，
在急性感染的病原或抗原被清除后，记忆CD8+ T细
胞的维持都是不依赖MHC分子的，而是依靠 IL-7
和 IL-15共同维持[39-42]。
IL-7R突变小鼠的初始CD8+ T 细胞可以分化为
抗原特异性 CD8+ 记忆 T 细胞，但由于缺少 IL-7的
信号，这群细胞逐渐消失。封闭成熟 CD8+ T 细
胞的 IL-7R的信号或使小鼠 IL-7R突变后，不能激
活 STAT5和诱导Bcl-2的表达。而过表达Bcl-2，可
以逆转细胞的死亡，表明 I L - 7 主要是通过激活
STAT5，上调 Bcl-2的表达来发挥作用。IL-15敲
除小鼠也可以产生抗原特异性 CD8+ 记忆 T 细胞，
但这群细胞不能增殖，最后逐渐消失。这表明，抗
510 生命科学 第22卷
原特异性 CD8+ 记忆 T 细胞的稳定需要依靠 IL-7和
IL-15共同维持，IL-7主要维持细胞存活，IL-15维
持其增殖。 由于抗原特异性 CD8+ 记忆 T 细胞的数
量是维持不变的，那么，就需要它的增殖和死亡达
到平衡。了解细胞因子在这个过程中的调节机制对
疫苗的应用很重要。
相反，在慢性感染中, CD8+ 记忆 T 细胞的表
型和功能都有部分的改变。Barber等[43]报道，持续
感染小鼠的 CD8+ 记忆 T 细胞表达 PD1(programmed
cell death 1)，使其功能耗竭。封闭 PD1后，CD8+
记忆 T 细胞清除 LCMV感染功能增强。另外，有
报道认为在慢性感染中产生的 IL-10也抑制了CD8+
记忆 T 细胞的抗病毒功能[44,45]。重要的是，从持续
感染的小鼠分离出的 CD8+ 记忆 T 细胞转输至无抗
原小鼠体内后，CD8+ 记忆 T 细胞不能存活。这表
明，慢性感染的 CD8+ 记忆 T 细胞的维持需要抗原
的持续刺激，而 IL-7和 IL-15对慢性感染中CD8+ 记
忆 T 细胞的维持没有作用[46,47]。慢性感染模型中生
成的CD8+ 记忆T 细胞比急性感染后产生的CD8+ 记
忆 T 细胞增殖更快，但只是有限次数的分裂，推
断在这种情况下，最终抗原特异性 CD8+ 记忆 T 细
胞将被清除；但是相反的是，抗原特异性 CD8+ T
细胞并没有被完全清除，近来有报道认为是新产生
的 CD8+ T 细胞的激活将维持记忆细胞的长期存在。
总之，急性感染和慢性感染产生的 CD8+ 记忆
T 细胞维持因素和功能特征都存在很大差别。而在
慢性感染中，记忆 CD8+ T细胞功能的耗竭是对病
原还是宿主有利，仍然需要探讨。
3.4.1.2 CD4+ T细胞对记忆CD8+ T细胞的辅助 早期
用非感染物质免疫动物后发现，抗原特异性CD4+ T
细胞通过 CD40/CD40L与DC相互作用，使DC作
用于 CD8+ T 细胞，诱导有效的 CTL反应[48-50]。在
慢性病毒如 LCMV、HIV感染中，CD4+ T细胞减
少或缺失，CTL反应也受到损害。而在病毒或细菌
急性感染时，病原相关分子模式如 L P S、C p G
DNA、dsDNA、ssRNA、鞭毛蛋白等通过模式识
别受体激活DC或其他细胞，诱导 CTL反应，无需
CD4+ T细胞的辅助。最近研究表明，在某些感染
模型中, 如 LCMV, VSV 或 Listeria，CD4+ T细胞缺
失虽然对初次反应CD8+ T 细胞的扩增没有影响，但
记忆细胞却没有功能，在第二次刺激时不能发生再
次应答[51-53]。Castellino等[54]证明 CD4+ T细胞和DC
相互作用后，可以产生趋化因子,趋化 CD8+ T 细胞
到达存在向记忆细胞分化信号的位置，从而分化为
CD8+ T 记忆细胞。
在 CD4+ T细胞缺失时，初次刺激后，CD8+
T细胞高表达死亡受体 TRAIL，再次刺激时，CD8+
T 细胞发生活化诱导的凋亡[55]。在 LCMV感染模型
中，无 CD4+ T细胞存在时，TRAIL表达缺失可以
使 CD8+记忆 T 细胞在感染后 60 d中与正常对照组
仍无差别，但最终也将完全失去其功能。这提示
CD4+ T细胞(至少在一些环境下)在 CD8+ T 细胞反应
的起始就辅助其发挥作用，并维持其记忆细胞功
能。Intlekofer等[56]研究表明，绝大多数无辅助的
CD8+ T 细胞高表达T-bet。当敲除T-bet，在无CD4+
T细胞情况下，CD8+ T 细胞生成中央型记忆细胞
(CD62LhiCCR7hi)的能力可以恢复。T-bet与TRAIL表
达之间的关系需要进一步的研究。
以上和其他许多研究都已证实CD4+ T细胞对维
持 CD8+ T记忆细胞的数量以及功能非常重要。在
CD4+ T细胞缺失的环境中，CD8+ T记忆细胞在再
次刺激时，IFN-γ和 IL-2产生降低，低表达 IL-7Rα、
CD62L 和 CD122。IL-2可能是辅助 CD8+ T 记忆细
胞发挥功能的一个重要因子。IL-2 R 高亲和力链
(CD25)表达缺失小鼠的 CD8+ T 细胞的扩增、收缩、
和记忆细胞的生成都是正常的，但是再次反应却是
异常的[57]。推测 IL-2可能在 CD8+ T 细胞从效应细
胞向记忆细胞的生成这一过程中起重要作用。
现在研究认为，CD4+ T细胞在 CD8+ T 记忆细
胞的维持起着重要作用，但是其中的信号通路和机
制仍不明了。这一领域的研究进展对制备更好的疫
苗以及制定更好的免疫策略都是非常关键的。
3.4.2　CD4+ T记忆细胞的维持
3.4.2.1 细胞因子 维持 CD4+ T记忆细胞稳定的条件
非常复杂。最近关于抗原特异性 TCR 转基因和多
克隆记忆 CD4+T细胞的研究表明，与 CD8+ T记忆
细胞相似，CD4+ T记忆细胞的维持是不依赖MHC
分子的，而是依靠 IL-7和 IL-15共同维持[58,59]，但
IL-7在维持CD4+ T记忆细胞存活的作用上远远要比
IL-15重要。两者对细胞的增殖则具有同等重要的
作用。由于 IL-15的受体(CD122)在 CD4+ T记忆细
胞的表达要远低于 CD8+ T记忆细胞和NK细胞，所
以 IL-15对CD4+ T记忆细胞的作用要小于CD8+ T记
忆细胞和 NK 细胞。
3.4.2.2 TCR与MHC II分子的相互作用 大部分的记
忆性CD4+ T细胞都是由抗原特异性细胞组成，但有
511第6期 刘　昀，等：记忆性 T 细胞的形成、维持和功能
一小部分记忆表型CD4+ T细胞增殖非常迅速，而此
增殖是依赖于 TCR与MHC II分子的相互作用，而
不需要 IL-7和 IL-15。这表明，TCR- MHCⅡ信号
对CD4+ T记忆细胞的维持也有作用。抗原特异性记
忆CD4+ T细胞的增殖都比较缓慢，这群分裂迅速的
细胞的功能以及其分裂机制仍然不清楚。
4　免疫记忆细胞的多样性
传统上根据 CD45亚型的表达与否，将人的 T
细胞分为初始 T 细胞( C D 4 5 R A +)和记忆 T 细胞
(CD45RA-); 但是，一些 CD8 TEM 也表达 CD45RA
(TEMRA)，并含有大量的穿孔素。某些研究结果还表
明活化早期的 CD8+ T 细胞表达 CD27，而分化晚期
的、穿孔素阳性的 CTL不表达 CD27，提示 CD27
表达的丢失可能是效应和记忆CD8+ T细胞的一种标
志 [ 6 0 ]。
根据归巢特点和效应功能将记忆T细胞至少分
为中央型记忆细胞(central memory cells ,TCM)和效应
型记忆细胞(effector memory cells, TEM)[61,62]。TCM 表
达 CD45RO、CCR7和 CD62L，可以通过高内皮静
脉进入淋巴器官。当再次接触抗原刺激时，TCM 主
要表达 IL-2，并能迅速分裂，补充周围器官中的效
应 T细胞。TEM表达 CD45RO，不表达 CCR7和
CD62L，而表达其它趋化因子受体和黏附分子，使
其游走至感染组织。与 TCM相比，TEM在 TCR刺激
后，增殖较慢，但迅速释放细胞因子，C D 4 + 和
CD8+T细胞都在短时间内产生 IFN-γ、IL-4和 IL-5。
CD8 TEM 还释放穿孔素，发挥杀伤功能。但最近
有文献报道，在反复免疫后，TEM 扩增较 TCM 还要
明显。
关于 TCM 和 TEM 亚群是怎样形成的，两者的形
成是互相依赖关系还是来源于不同亚系，目前仍然
不清楚。有三种分化模型被提出：(1 )体外的研究
表明，TCM 能够失去 CCR7发挥效应功能，提示TCM
直接转变为 TEM；(2 )两者来源于不同细胞系；(3 )
TEM转变为 TCM。在低频率前提细胞的情况下，TEM
不能转变为 TCM，而在高频率的 TCR转基因细胞
中，T EM 可以转变为 T C M。
根据趋化因子受体和其他标志的不同， TCM 和
TEM 还可以分为不同亚群。一群 TCM 表达 CXCR5，
存在于扁桃体中，被定义为滤泡辅助 T细胞。它们
在活化后产生 IL-2和少量 IL-10，通过表达 CD40L
和 ICOS，辅助 B细胞。TEM则根据它所表达的 TH1
或 TH2 细胞因子和趋化因子受体将其分为不同亚
群。CXCR3和CCR4分别表达在TH1和TH2细胞上，
同时也表达于不同的 TEM 亚群，代表前效应细胞(前
TH1或前 TH2细胞)。
记忆 T细胞除了归巢淋巴结能力不同之外，还
具有组织特异性。从肠系膜淋巴结而来的 T细胞更
倾向于向肠道迁移；从外周淋巴结而来的 T细胞，
更倾向于向外周器官迁移。这是由于不同部位淋巴
结的DC在与 T细胞相互作用时，上调了 T细胞的
归巢受体所致。同时，表达 CLA和 CCR4的 T细
胞被认为是归巢皮肤的 T细胞；表达 CCR9的 T细
胞被认为是归巢肠道的 T细胞。一些归巢皮肤和肠
道的 T细胞也表达 CCR7，说明他们可以归巢至淋
巴器官和非淋巴器官。
5　初始细胞与效应和记忆细胞的差异
初始细胞与效应和记忆细胞在许多方面都存在
差异: (1)反应的速度：实验证明，当用抗原再次刺
激时，中央型记忆细胞比初始细胞进入细胞周期、
合成细胞因子、分化为CTL以及迁移至非淋巴组织
等器官的滞后时间都要短，而且更不依赖于共刺激
信号。相反，效应型记忆细胞存在于非淋巴组织
中，处于活化状态，在体内持续合成细胞因子和发
挥 CTL功能。当再次遭遇病原时，迅速发生保护
性免疫应答。 (2)细胞的数量：虽然在初次免疫结束
后，T 细胞大量死亡，但是由于细胞的扩增，存
活的抗原特异性记忆细胞所占数量和比例都要高于
初始T细胞中的抗原特异性细胞(大约 1000倍)。 (3)
反应的强度：存活的抗原特异性记忆细胞的频率高
于初始细胞中抗原特异性细胞的频率是再次反应的
强度大大高于初次反应的最主要原因。 (4)组织的分
布：初始 T细胞主要集聚在次级淋巴器官, 如脾、
淋巴结等, 并通过血循环和淋巴循环在淋巴器官之间
游走。激活的效应 T细胞可以分布在各个非淋巴器
官，包括肝脏、肠道、肾脏和唾液腺，还可游走
至骨髓和胸腺髓质。在淋巴器官和非淋巴器官的效
应 T细胞在 2~3周内死亡，一些细胞存活成为记忆
细胞。 (5)基因的变化：当初始 T 细胞分化为记忆
细胞后，它的基因表达会发生了变化。例如，初
始 CD8+ T细胞不编码 IFN-γ，穿孔素和颗粒酶 B，
但是在效应和记忆 CD8+ T细胞中持续表达。当接
触抗原后，则迅速地释放这些因子。由于记忆细胞
具有高水平的信使 RNA转录，记忆 CD8+ T细胞比
初始 CD8+ T细胞产生这些蛋白更快。
512 生命科学 第22卷
6　免疫记忆与疫苗设计
疫苗的发现与应用是人类在医学领域里最伟大
的发明。众所周知，天花在地球上被消灭, 是由于
长期和广泛地使用牛痘疫苗的结果，这是人类历史
上第一个使用疫苗消灭的传染病。疫苗的应用，虽
然在很大程度上降低了传染病的死亡率，并控制了
传染病的发生和传播，但传染病至今仍然是世界上
导致死亡的主要原因。目前所应用的疫苗, 大多数
是诱导机体产生记忆性B淋巴细胞，持久产生抗体,
以保护机体免受病原微生物的感染。相反, 对某些
细胞内感染的传染性疾病，如艾滋病、结核病、乙
型肝炎和疟疾等，虽然抗体在防止感染中起着一定
的作用，但是 T淋巴细胞所介导的细胞免疫反应起
着更为重要的作用。
调控CD4+ 和CD8+ 效应和记忆T 细胞的分化和
维持因素，与疫苗的设计密切相关[63,64]。如在设计
需要 Th1细胞应答来抵御疾病的疫苗时，首先，要
考虑这种疫苗必须可以直接诱导初始CD4+ T细胞分
化为 Th1细胞；其次，它能长期维持 Th1细胞在
体内的应答。结核分枝杆菌和利什曼原虫感染机体
后，产生的 Th1 和 CD8+ T 细胞具有相当持久的维
持记忆应答和强有力的效应功能，因此，针对这些
病原体的疫苗应该能够同时诱导产生Th1 和CD8+ T
两种细胞。由于 T细胞的应答在高峰之后减弱，此
时 90 %以上的效应 T细胞死亡，所以限制免疫应
答减弱期细胞的死亡，可能会增强记忆性免疫应
答。
近年来，在对小鼠实验和人体免疫的研究中发
现, 疫苗的保护效果和患者的预后及转归与多功能性
T细胞的数量和质量密切相关[65]。以往仅仅检测某
种或少数几种效应T细胞的功能, 远远不能代表机体
的特异性免疫状态。在单个细胞水平上, 同时产生
两种或以上效应功能，包括细胞因子、趋化因子及
杀伤功能的细胞被称为多功能性 T细胞。多功能性
T细胞与疾病的保护效果密切相关。为此，多功能
性 T细胞的检测, 能更准确、完整地反映机体特异
性细胞免疫应答, 尤其对于疫苗的设计和保护效果评
价具有十分重要的意义。因此，深入研究机体记忆
性 T细胞的特征，并据此开发的新型疫苗，不仅能
诱导机体产生特异性体液免疫反应，而且也诱导机
体产生特异性持久的细胞免疫反应, 既可预防疾病，
又可望用于治疗疾病，这将是疫苗研究与开发的目
标和方向。
[参　考　文　献]
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