全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第17卷 第1期
2005年2月
Vol. 17, No. 1
Feb., 2005
骨髓基质细胞与神经损伤和神经退行性疾病
赵玉勤1*，胡军祥2
（1嘉兴学院医学院，嘉兴 314000；2浙江大学生命科学学院，杭州 310012）
摘　要：骨髓基质细胞(bone marrow stromal cells, BMSCs)又名成纤维细胞样克隆形成单位(fibroblast colony-
forming units, CFU-F)、间质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)、间质祖细胞(mesenchymal progenitor
cells, MPCs)。本文统一用BMSCs这一概念，对其生物学特性及其神经损伤修复作用进行综述。
关键词：骨髓基质细胞；基因治疗；神经损伤；神经退行性疾病
中图分类号：R742; Q25　　文献标识码：A
Bone marrow stromal cells and neural injury and
neurodegenerative disease
ZHAO Yu-Qin1*, HU Jun-Xiang2
(1 Medical College of Jiaxing University, Jiaxing 314000, China;
2 College of Life Science, Zhejiang University, Hangzhou 310012, China)
Abstract: Bone marrow stromal cells(BMSCs) which are the important components to the differentiation and
proliferation of blood stem cells are also called fibroblast colony-forming units(CFU-F), mesenchymal stem cells
(MSCs) and mesenchymal progenitor cells(MPCs).This review focuses on the bio ogical charact r stic and the
effect of BMSCs on the repairing of injuried nerve function.
Key words: BMSCs; gene therapy; neural injury; neurodegenerative disease
1　BMSCs的生物学特性
BMSCs是骨髓内的非造血干细胞，属于造血
干细胞分化增殖微环境的重要组成部分。自1976年
Freidenstein等[1]发现在塑料培养基上BMSCs能分化
为骨和软骨以来，Prockop等[2~3]又研究发现体外培
养的BMSCs能克隆扩增并具有广泛的分化潜能。
BMSCs具有与其他干细胞一样的特性：具有自我更
新的能力和多向分化潜能，处在不同的微环境中能
分化成多个细胞系，形成多种间充质细胞，包括成
骨细胞、纤维细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌肉
细胞及内皮细胞等，并在多种因子的诱导下能够分
化为神经细胞[4~5]。BMSCs还具有易于获得、培
养、增殖，多次传代后仍保持干细胞特性并能定向
文章编号 ：1004-0374(2005)01-0030-04
收稿日期：2004-05-08
基金项目：浙江省自然科学基金（397045）资助
作者简介：赵玉勤(1977—)，男，硕士研究生，*通讯作者；胡军祥(1956—)，男，副教授。
分化为所需的神经细胞或胶质细胞，移植入体内能
长期存活，诱发的免疫反应较弱等特点；具有促进
胚胎干细胞(embryonic stem cell, ESC)和神经干细胞
(neural stem cell，NSC)增殖、分化的作用，在神
经损伤修复、基因治疗、造血重建等实验和临床研
究中皆具有良好的应用前景。
1.1　BMSCs促进ESC和NSC分化为神经细胞的研
究　BMSCs作为饲养层能诱导ESC大量分化为神经
元，Kawasaki等[6]研究发现从头骨BMSCs来的 PA6
细胞，在与小鼠ESC共培养时，90%的ESC分化
为NSC，其中52%可分化为神经元，BMSCs还能
定向诱导ESC分化为多巴胺能神经元[7]。此外，
BMSCs还能直接诱导NSC分化为神经元，娄淑杰
31第1期 赵玉勤，等：骨髓基质细胞与神经损伤和神经退行性疾病
等[8]采用细胞共培养方式和免疫化学染色方法，发
现体外培养的中脑NSC在与成年大鼠BMSCs共培养
7d后，在NSC后代中神经元的比例明显高于自然
分化组(38.6%±10.8%∶20%)，提示BMSCs提供
的微环境可明显促进NSC分化为神经元。BMSCs提
高NSC后代中神经元的比例不仅是由于促进NSC的
分化，而且还能增加分化后神经元的存活率，这是
BMSCs分泌可溶性因子作用于NSC所致，细胞表
面分子并没有参与BMSCs对NSC的分化作用[9]，但
也有人提出，BMSCs与NSC的直接接触也有利于
NSC的分化。
1.2　BMSCs分化为神经细胞的研究　BMSCs在体
内外均可诱导分化为神经细胞，这无疑是对其特性
认识并将其应用于临床的一个重要方面。BMSCs被
移植入鼠脑后能分化为神经元、星型细胞和少突胶
质细胞。1999年，Kopen等[10]将BMSCs输注入新
生小鼠脑内后，发现BMSCs能迁移到整个前脑和小
脑，分化为星型胶质细胞和神经元。BMSCs在成
年小鼠的脑内也能被诱导分化成星型胶质细胞、小
胶质细胞和大胶质细胞[11]。在患PD的小鼠或大鼠
纹状体内移植BMSCs[12~13]，结果表明BMSCs在脑
内可存活较长时间，随着时间的延长，迁移范围扩
大，并在脑内表达神经丝蛋白(neurofilament,NF-M)、
神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase,
NSE)、胶质原纤维酸性蛋白(glial fibrillary acid
protein, GFAP)以及多巴胺能蛋白酪氨酸羟化酶
（tyrosine hydroxylase,TH），PD大鼠或小鼠的异
常行为均有所缓解，说明BMSCs是治疗PD的种子
细胞。将BMSCs移植到局部缺血的大鼠脑内，同
样发现损伤神经的修复和部分功能的恢复[14]。2002
年，娄晓辉等[15]的实验也证实了这一点，即在脑缺
血的情况下，采用静脉移植人BMSCs能治疗缺血性
脑梗塞，这与单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoa-
ttractant protein-1, MCP-1)利于BMSCs迁入局部缺血
的脑组织微环境有一定的关系[16]。
把BMSCs在体外事先诱导分化为神经细胞，
然后进行移植，是BMSCs促进损伤神经的结构和功
能恢复的又一重要途径。研究者在如何提高BMSCs
分化为神经元的比例等方面进行了研究。 2000年，
Woodbury等[4]将BMSCs充分分离后，经过体外诱
导，发现有典型的神经元胞体和轴突长出，并表达
NSE、神经元特异性核蛋白(NeuN)、 F-M和tau
蛋白等，证明B M S C s在体外能转变为神经元。
Sanchez-Ramos等[5]将BMSCs在含维甲酸(RA)、脑
源性神经生长因子(BDNF)的培养基内诱导7~14d
后，发现有0.5%和1%的细胞表达NeuN和GFAP。
戴宜武等[17]采用bFGF、EGF作为增殖因子，成功
地使 B M S C s在体外得以扩增，并应用R A、
BDNF、胶质源性神经生长因子(GDNF)等作为促进
BMSCs向神经细胞方向分化的诱导因子，成功地使
BMSCs在体外转化为NSC和成熟的神经细胞，从
而提高了BMSCs分化为神经元的比例。黄芩甙
(Baicalin)对成年大鼠BMSCs具有诱导分化的作
用[18]，但主要是诱导其向神经细胞方向分化，而
不是神经胶质细胞。
BMSCs除移植入中枢神经系统以增加组织再生
和功能恢复外，对外周神经系统的神经损伤也有恢
复作用。Cuevas等[19]对大鼠进行单根坐骨神经横
断，然后用BMSCs移植，其结果与对照组相比，
功能恢复的程度至少增加36%(18d)和78%(33d)，
并且没有出现任何的脚趾自割、感染以及浮肿现
象，因而提出可能的机制是BMSCs通过产生神经营
养因子及其他相关分子促进神经组织损伤后的组织
修复和功能恢复。
2　BMSCs对神经损伤修复的临床应用研究
神经性疾病，如儿童常见的颅脑外伤、新生
儿缺氧缺血性脑病、脑损伤及脑性瘫痪，老年人常
见的中风(偏瘫)、帕金森病(Parkinson’s disease，
PD)、老年性痴呆症(Alzheimer’s disease，AD)等，
目前尚无有效的治愈方案。近年来通过细胞移植疗
法，如NSC、ESC移植，已经证实对这些神经性
疾病有一定的治疗效果；但是由于脑组织来源有
限，并且ESC和NSC的活化增殖和分化活动等又
受到诸多因素的调控，移植时所出现的免疫不相容
及在宿主内的存活和伦理道德等问题，限制了脑组
织移植技术的临床应用。若能从BMSCs衍生获得
NSC系或直接获得神经细胞，将克服脑组织移植治
疗神经性疾病中细胞来源的有限性。近年来研究表
明，通过BMSCs移植可在患者自身体内分化增殖，
并通过体外扩增，使患者自身能够成为神经细胞的
捐献者，从而弥补NSC和ESC移植存在的细胞来源
及免疫排斥等局限性，并取得了较好的治疗效果。
BMSCs 是细胞和基因治疗的理想靶细胞[20]，其作用
的可能机制包括结构上的修复和通过分泌一些细胞
因子促进神经功能的恢复。
2.1　BMSCs移植治疗　BMSCs移植疗法近年来已成
32 生命科学 第17卷
为治疗多种神经性疾病的新策略，其目的是替代、
修复或加强受损的神经组织或器官的生物学功能。
该疗法主要是通过激活内源性NSC使其增殖、分化
并成熟，进行自我修复；或通过体外扩增、在多
种因子的诱导下分化为神经细胞后移植，替代丢
失、缺损的神经组织细胞；或通过移植后产生的一
系列生长因子(如BDNF、NGF、HGF、VEGF、
bFGF)起到神经保护或促进血管发生作用[21]，如
Zhang等[22]对体外局部缺血的海马模型进行研究，
发现BMSCs能促进神经突从海马上长出并减少细胞
破损，这种神经保护作用可能是通过分泌神经营养
因子介导的。BMSCs移植疗法主要用于治疗病变比
较局限的神经退行性疾病，如PD、Huntington舞
蹈症等。
2.2　BMSCs基因治疗　BMSCs作为基因治疗的靶细
胞在国内外相关领域日益受到重视。基因治疗的途
径主要有两种：活体直接转移(in vivo)和在体转移
(ex vivo)。在体转移途径，即将目的基因通过载体
导入靶细胞，进行基因修饰和培养，筛选出有目的
基因转入并表达的细胞，再输入病人体内，已有人
用NSC和雪旺细胞(Schwann’s Cell, SC)作为转基因
的靶细胞进行实验，证实这种方法的可行性。
Akerud等[23]将表达转基因GDNF的NSC移植到纹状
体，可以持续分泌GDNF达4个月之久，NSC整
合到宿主神经系统，并分化产生神经元、星形胶质
细胞和少突胶质细胞。Sayers等[24]利用BDNF、NF-3
的逆转录病毒载体转染SC，再利用SC 移植治疗脊
髓损伤，结果发现，大量分泌BDNF、NF-3的SC
可促进运动和感觉神经纤维的再生。
目前用BMSCs进行基因治疗神经性疾病主要是
在体转移途径，体内移植BMSCs对Fabry病、甘
露糖贮积病、Krabbe病、糖原贮积病Ⅱ型等都有
一定程度的治疗作用，这与BMSCs移植后能改变体
内相应酶的含量有关。基于BMSCs体内移植后能改
变与某些神经性疾病相关的限速酶含量，人们在基
因水平上做了一些研究，提出将相应的基因(如神
经营养因子、凋亡抑制因子、某些代谢酶等的基
因)转入BMSCs，然后移植这些细胞到脑内，使其
在脑内表达，发展BMSCs－基因治疗，这是一种
可行的治疗神经性疾病的方法，它主要用于治疗病
变比较弥散的神经变性病或以中枢神经系统为主要
病损部位的遗传性代谢疾患。
BMSCs易于外源基因的转染和表达，如逆转
录病毒、腺病毒可介导多种外源目的基因整合到
BMSCs基因组中，能长期表达，移植到体内后免
疫原性较弱，BMSCs和ESC均表达组织相容性复合
物Ⅰ，而缺乏组织相容性复合物Ⅱ[25~26]，并能定位
于相应的组织。Schwarz等[27]应用逆转录病毒作为
载体将酪氨酸羟化酶(TH)和鸟苷三磷酸环化水解
酶Ⅰ(GTPCHⅠ)基因联合转入BMSCs，并将其移植
入PD模型的大鼠纹状体内，能检测到左旋多巴及
代谢产物，大鼠的旋转行为得到改善。PD病人，
除了多巴胺能神经元受损外，DA受体的功能也有
一定程度的缺陷，尤其到了晚期，纹状体区多巴胺
D2受体(DAD2R)的水平明显下降。因此，除了
TH、GTPCHⅠ外，DAD2R、多巴脱羧酶(AADC)、
BDNF和GDNF都是基因治疗PD的目的基因。对
于脑缺血疾病的治疗，除了用BMSCs进行细胞移植
疗法外，还研究了几种基因治疗方法，包括使用生
长因子、抗程序性死亡分子和增加神经递质，如导
入能表达神经元程序性死亡抑制蛋白(NAIP)的基
因，能降低大鼠海马缺血的程度。
体外筛选能够稳定表达治疗基因的BMSCs，
扩增鉴定后进行移植，既可以克服基因治疗中随机
插入可能引起的基因突变等副作用，又保证了目的
基因在BMSCs中表达的持久性和稳定性，可以达到
保护和修复宿主神经通路以及重建新的神经功能目
的，代表着这一研究领域的一个新的发展方向，是
临床治疗神经性疾病的一条新途径。
3　问题和展望
研究BMSCs的分离纯化和生物学特性以及应用
BMSCs进行神经性疾病治疗是目前该研究领域的热
点之一。 BMSCs治疗神经变性疾病具有诸多的优
点：取材、移植方便，易于被外源基因转染，可
进行自体移植减少免疫排斥反应等，而且BMSCs移
植治疗PD等神经变性疾病已经在动物实验和初期临
床实验中取得良好的结果，但是要将BMSCs真正应
用于临床治疗并取得稳定的疗效还有很多问题有待
解决：(1)关于BMSCs分化各阶段细胞的标志物还
有待进一步的研究，而且如何提高BMSCs分化为神
经细胞的比例也还缺少有效的方法。 (2)采用BMSCs
进行基因治疗还涉及到靶向性、转染效率、转染后
能否持续表达以及基因表达的可控性等问题。 (3)尽
管研究者从不同层面对BMSCs的生物学特性进行了
大量的研究，但对BMSCs的生物学表型起重要作用
的基因和蛋白质以及鉴别诱导其分化为特定细胞类
33第1期 赵玉勤，等：骨髓基质细胞与神经损伤和神经退行性疾病
型的分子信号的研究还处于刚开始阶段。(4)关于
BMSCs与NSC的相互作用及调控机制也待于进一步
研究。
总之，目前BMSCs治疗神经性疾病取得了很
大的进展，尽管也存在一些理论和应用上的问题，
但综合BMSCs的诸多特点以及细胞治疗和基因治疗
的优势，利用BMSCs进行神经性疾病治疗是以后临
床研究的一个趋势。
[参　考　文　献]
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