全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 20卷 第 4期
2008年 8月
Vol. 20, No.4
Aug., 2008
病毒利用UPP逃避抗病毒反应的研究进展
赵　朴，贾贝贝，王宪文，刘兴友，郑玉姝*
（河南科技学院动物科学学院，新乡 453003）
摘　要：泛素 - 蛋白酶体途径是溶酶体外蛋白降解的主要系统，在许多细胞功能中发挥重要作用。越
来越多的证据表明病毒参与泛素 -蛋白酶体途径，干扰 IFN信号通路和免疫受体表达、凋亡抑制及介导
病毒潜伏。深入理解病毒利用泛素 -蛋白酶体途径逃避宿主抗病毒反应的策略，有助于揭示病毒的致病
机理和鉴定抗病毒药物新靶标。
关键词：病毒；泛素 - 蛋白酶体途径；逃避；抗病毒反应
中图分类号：Q939.91　　文献标识码：A
Research progress in the UPP used by viruses to
escape antivirus response
ZHAO Pu , JIA Bei-bei , WANG Xian-wen, LIU Xing-you , ZHENG Yu-shu*
(Department of Animal Science and Technology, Henan Institute of Science and Technology, Xinxiang 453003, China)
Abstract: The ubiquitin-proteasome pathway (UPP), a major intracellular system for extralysosomal protein
degradation, plays an important role in a wide variety of cellular functions.More and more evidences indicate
that viruses are involved in the UPP for interfering with IFN signalling pathways and expression of
immunoreceptors, apoptosis suppression and mediating viral latency. A better understanding of the strategies
used by viruses for evading antivirus response offers an immense opportunity not only to reveal the mechanism
of viral pathogenesis, but also to identify novel molecular targets for developing antiviral reagents.Therefore,
the latest progress in the UPP used by viruses to escape antivirus response are reviewed in the paper.
Key words: virus; UPP ; escaping ; antivirus response
文章编号 ：1004-0374(2008)04-0638-03
泛素 - 蛋白酶体途径(ub iqui tin-proteasome
pathway, UPP)是广泛存在于真核生物细胞的降解短
寿命蛋白和一些异常蛋白的普遍途径，它通过 2个
连续的过程参与蛋白质降解：(1)泛素化，泛素共
价结合到靶蛋白底物上；(2)UPP介导的降解，随着
泛素的再循环，泛素化蛋白由 U P P 降解 [ 1 ]。
Glickman和 Ciechanover[1]指出UPP在抗原加工和细
胞凋亡等方面起着重要作用；而许多病毒或者编码
泛素连接酶E3功能域或者改变宿主E3连接酶底物特
异性，在泛素蛋白连接酶水平上调控UPP[2]，从而
逃避宿主的免疫防御。对病毒利用UPP进行抗病毒
反应逃避的深入理解，将有助于揭示病毒的致病机
理，为我们进行药物设计提供新的分子靶标。因
收稿日期：2008-01-20；修回日期：2008-02-29
基金项目：河南科技学院博士启动基金(6002)
*通讯作者：E-mail：yszheng2003 @163.com
此，本文综述了病毒利用UPP逃避宿主抗病毒反应
的最新进展，以供参考。
1　逃避天然免疫的策略
干扰素（interferon, IFN）是一种天然的非特
异性抗病毒防御因子，具有广谱的抗病毒作用，在
抑制病毒复制，阻止病毒向周围扩散及免疫调节方
面起着重要作用。但许多病毒都具有干扰 IFN信号
的本领来逃避宿主的 IFN反应，其中有些病毒就是
利用UPP。诱导 I型 IFN的关键调节因子——IFN调
639第4期 赵　朴，等：病毒利用 UP P 逃避抗病毒反应的研究进展
节因子(interferon regulatory factor, IRF) 7，由于结
合卡波济(氏)肉瘤相关疱疹病毒(Kapos’s sarcoma-as-
sociated herpesvirus, KSHV)编码的极早期(immediate-
early)核转录因子RTA被靶向降解。研究表明与RTA
共转染，以UPP依赖方式促进 IRF7泛素化和降解，
从而阻断 IRF7介导的 IFN-α和 IFN-β mRNA产生。
在体外无细胞试验中添加 RTA也促进 IRF7多泛素
化，进一步表明RTA自身作为泛素E3连接酶[3]。这
说明KSHV RTA转录因子通过调控IRF7的稳定性和
功能而逃避宿主的 IFN抗病毒反应。近来，Bibeau-
Poirier等[4]研究表明仙台病毒感染能引起 IRF3多泛
素化而降解。
麻疹病毒感染的单核细胞中脂多糖(LPS) 诱导即
Toll样受体(Toll-like receptor，TLR) 4介导的转录因
子NF-κB和AP-1激活被抑制。麻疹病毒抑制细胞
特异性炎症应答具有逃避宿主免疫系统的潜能。进
一步研究发现，麻疹病毒磷蛋白能间接与泛素修饰
酶A20基因启动子内的负调节基序相互作用，并解
除 A20转录抑制，从而引起病毒感染单核细胞内
NF-κB的宿主负反馈调节因子A20表达显著上调，
导致TLR信号抑制。与此相一致，通过小干扰RNA
(small interfering RNA，siRNA)抑制A20表达，恢
复了病毒感染单核细胞中 LPS诱导信号[5]。
2　逃避获得性免疫的策略
2.1　干扰MHC I类分子表达　CD8+细胞毒 T细胞
反应(cytotoxic T lymphocyte, CTL)是控制病毒感染
的有效机制，而它仅识别主要组织相容性复合体 I
(major histocompatibility complex class I, MHC I)类分
子呈递抗原肽。为了到达细胞表面，MHC I类分
子必须正确折叠和形成由重链、β 2 微球蛋白和
MHC I类抗原呈递途径产生8－10个氨基酸残基的
抗原肽组成的三聚体。内质网分子伴侣促进折叠和
装配过程。内质网质控系统监测错误装配或折叠的
MHC I类分子重链，并运到胞质由 UPP降解。该
途径特异提取细胞内环境样品并将信息呈递给
CTL，这使得 CTL能快速识别和清除病毒感染合成
非我蛋白的细胞。为了逃避 CTL的识别，病毒通
常采用不同的策略在不同的阶段抑制细胞表面MHC I
类分子限制的病毒肽呈递。值得注意的是，病毒能
利用UPP来干扰MHC I类分子装配系统，抑制MHC I
类分子表达。
人巨细胞病毒(human cytomegalovirus, HCMV)感
染细胞中，合成 4个病毒蛋白US2、US3、US6和
US11, 它们能在不同的步骤独立地抑制MHC I类抗原
呈递[6]。US3引起MHC I类蛋白在内质网中贮留；
US6结合内质网中抗原加工相关转运体，并变构影
响它的ATP酶活性，以至于不能获得肽进行MHC I
类分子装配；US2和 US11诱导MHC I类分子从内
质网到细胞浆的错位，在细胞浆MHC分子被UPP多
泛素化和快速降解，使得HCMV避免 CTL识别[7]。
Barel等[8]研究表明β2微球蛋白缺陷细胞系中US2 和
US11都靶向未装配的重链进行降解，这说明US2和
US11都在MHC I类复合物形成早期起作用。
泛素连接酶环指(RING-finger)结构域的病毒蛋
白引发MHC I类产物在细胞质或溶酶体内降解。
PHD (plant homeodomain)基序，与环指结构域密切
相关，发现于许多病毒蛋白，包括人疱疹病毒 8
型、KSHV蛋白 K3和 K5及鼠疱疹病毒 68 MK3。
这些病毒蛋白在破坏MHC I类分子中起关键作用[9,10]。
K3 和 K5蛋白充当 E3连接酶，特异地靶向宿主胞
质膜上MHC I进行泛素化，导致它的内吞溶酶体降
解。MK3是一个 III型内质网膜蛋白，它的氨基末
端 RING-CH结构域具有泛素 E3连接酶活性，并能
特异性地靶向新生MHC I 重链进行快速降解[11]。
2.2　干扰MHCII类分子表达　MHCII类分子在外源
性抗原呈递和激活 CD4+ T细胞中发挥着关键性作
用，而活化的CD4+ T细胞能溶解细胞或者产生抗病
毒细胞因子与调控抗感染免疫反应，是细胞免疫和
体液免疫产生的中心环节。因此，病毒干扰MHC
II类分子表达也不足为怪。
HCMV编码的US2、US3、US6和US11，除
能抑制MHC I类抗原呈递外，US2和US3能协同抑
制MHC II类抗原呈递，导致人白细胞抗原DR-α和
DM-α降解并阻止 CD4+ T细胞识别[6]。在内质网中
新合成的MHC II α/β异二聚体结合恒定链，并在
恒定链氨基端信号下α/β/恒定链复合物向MHC II 类
区室(MHC II loading compartment, MIIC)运输。在
向MIIC运输过程中，恒定链被部分降解，并且在
MIIC中, 恒定链的一个片段置换结合于 α/β肽结合
凹槽的抗原肽。这个肽运输过程被人类白细胞抗原
(human leukocyte antigen, HLA)- DM促进。US2导
致源自内质网的 II类蛋白DR-α和DM-α快速逆行
移位，接着由 UPP介导降解，以至于只有很少的
新合成 II类蛋白被呈递。US3以一种新机制抑制
CD4+ T对抗原的识别。在内质网中 US3结合于 II
类 α/β复合物，减少它们相关的恒定链。在US3表
达细胞中 II类分子从内质网到高尔基体正常迁移，
但是不能有效地分选，结果负载抗原肽的 II类复合
640 生命科学 第20卷
物形成下降。此外，Odeberg等[12]研究表明HCMV
pp65可使HLA-DR的α链在溶酶体中聚集，并被降
解，导致在膜表面表达降低。因此，HCMV 通过
抑制MHC II类途径导致病毒感染细胞不易被 CD4+
T细胞识别，从而逃避 CD4+ T细胞的监测。
3　抑制凋亡
凋亡或细胞死亡在病毒感染晚期可以促进子代
病毒释放。然而，过早的细胞死亡会降低宿主细胞
中病毒复制的能力。因此，不同的病毒已经进化出
了不同的策略来抑制或延缓病毒感染细胞过早凋
亡，来提供足够的时间生产大量子代病毒。肿瘤抑
制蛋白 p53是个重要的转录因子，通过调节凋亡和
DNA复制进程在控制细胞生长中起关键作用。此
外，研究表明 p53干扰好几种病毒复制，如HIV-1、
SV40、HBV和疱疹病毒，因此 p53是多种病毒复
制的共同障碍。为此，许多病毒能通过UPP将 p53
降解。人乳头瘤病毒 E6蛋白与细胞泛素连接酶 E6
相关蛋白相互作用，形成复合物，将 p53靶向多泛
素化并通过UPP降解而阻止凋亡[13]。KSHV潜伏相
关核抗原能分别通过其氨基端和羧基端结构域结合
关键肿瘤抑制因子VHL和 p53，直接模拟并作为特
异性 E3泛素复合物受体分子，激活VHL和 p53的
泛素化和降解[14]，这说明KSHV通过潜伏相关核抗
原调节肿瘤抑制因子可能给KSHV感染肿瘤细胞增
殖提供了适宜的环境。
4　结语
泛素由 76个氨基酸组成, 高度保守, 普遍存在
于真核细胞内, 故名泛素。共价结合泛素的蛋白质
能被UPP识别并降解, 这是细胞内短寿命蛋白和一些
异常蛋白降解的普遍途径。 UPP是存在于所有真核
生物细胞的调控系统，在多种生物学过程中发挥着
重要作用，包括抗病毒免疫。病毒是宿主细胞的专
性寄生物，与宿主共进化百万年以上，选择了在宿
主细胞和机体抗病毒应答下仍能生长的病毒，因此
病毒利用细胞信号途径的能力，几乎已经遍布细胞
功能的每一个方面。但是，对病毒直接利用或破坏
UPP进行免疫逃避的认识还是比较新的发现。在病
毒生活周期的不同阶段，病毒产物能在不同水平上
与UPP相互作用并进行精细调控，从而逃避宿主的
抗感染免疫。理解病毒这些逃避抗病毒反应的策
略，开辟了跨越基础细胞生物学到病毒感染及其相
关癌症干预治疗的研究新领域，不仅有助于理解病
毒的致病机制和发现新的靶标设计抗病毒药物，而
且有助于设计新的策略来避免病毒的免疫逃避。
[参　考　文　献]
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