全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 18 卷 第 2期
2006年 4月
Vol. 18, No. 2
Apr., 2006
基因倍增研究进展
李鸿健，谭　军*
(重庆邮电学院生物信息学院，重庆 400065)
摘　要：基因倍增是指 DNA 片段在基因组中复制出一个或更多的拷贝，这种 DNA 片段可以是一小段
基因组序列、整条染色体，甚至是整个基因组。基因倍增是基因组进化最主要的驱动力之一，是产
生具有新功能的基因和进化出新物种的主要原因之一。本文综述了脊椎动物、模式植物和酵母在进化
过程中基因倍增研究领域的最新进展，并讨论了基因倍增研究的发展方向。
关键词：基因倍增; 大片段基因组倍增；串联倍增；功能趋异
中图分类号：Q 75 3；Q 59 3　　文献标识码：A
Progress on gene duplication research
LI Hong-Jian, TAN Jun*
(School of Bioinformatics, Chongqing University of Posts and Telecomm, Chongqing 400065, China)
Abstract: Gene duplication is defined as segment of DNA, which may be a small genome sequence, whole
chromosome, even whole genome, duplicating one or more copies. Around 15% of genes in the human genome
are believed to arise from duplication events, whereas gene duplicates account for 8%~20% of the Drosophila
melanogaster, Caenorhabditis elegans, and Saccharomyces cervisiae genomes. The rates of gene duplication
in these model species are estimated at between 0.2% and 2% per gene per million years. Gene duplication is one
of the primary driving forces in the evolution of genomes and genetic systems. The diversification of gene
functions during evolution requires prior gene duplication, gene duplication is very important in the evolution.
Gene duplication is believed to be a major mechanism for the establishment of new gene functions and the
generation of evolutionary novelty. This paper summarized the research results on gene duplications in the
genomes of vertebrates, plants and yeasts during their evolution.
Key words: gene duplication; segmental duplication; tandem duplication; functional divergence
文章编号 ：1004-0374(2006)02-0150-05
基因倍增是基因组进化的一种重要机制，是基
因功能多样化的前提，也是物种进化的主要推动
力。基因倍增有两种模式：串联基因倍增和大规模
基因倍增，两种基因倍增过程均产生大量基因家
族。串联基因倍增是DNA分子复制出一个或多个邻
近拷贝的过程，其通过高频率的基因产生和死亡实
现基因家族的进化；大规模基因倍增是染色体中大
片段基因组倍增，甚至全基因组倍增，其发生频率
较低，且倍增基因通常大量流失，存留下来的倍增
基因积聚突变或者获得新的功能，或者退化成没有
功能的假基因。基因功能在具备多样化之前，必需
先发生基因倍增，由此可见基因倍增在进化中的重
要性。基因倍增是基因组进化最主要的驱动力之
一，是产生具有新功能的基因和进化出新物种的主
要原因之一。
基因倍增现象广泛存在，据估计，人类基因
组中大约有 15% 的基因由基因倍增产生，而在果
蝇、线虫和酵母基因组中有 8%~20% 的基因由此产
收稿日期：2005-09-22；修回日期：2005-11-09
基金项目：重庆市科委自然科学基金项目(2005BB5053)
作者简介：李鸿健(1 98 1 —)，男，硕士研究生；谭 军(1 97 2 —)，男，博士，教授，硕士生导师，* 通讯作者。
151第2期 李鸿健，等：基因倍增研究进展
生，模式生物的基因倍增率大约为每个基因每百万
年倍增 0.2%~2%[1]。
在基因倍增的研究中，存在大量对应同源基因
的两个片段被称为同线性(synteny)区域，通过寻找
这些片段并结合片段中丢失的基因来判断大规模基
因倍增的范围；利用同源基因的平均同义置换率估
计基因倍增的年代，结合系统发育分析来研究基因
倍增和物种分化的前后顺序。基于以上的理论和方
法，近年来对基因倍增研究发现脊椎动物、模式植
物、酵母等中存在不同程度的大规模基因倍增，有
的甚至是全基因组倍增。
尽管对基因倍增有广泛的研究，然而在研究进
展中仍然存在一些问题：(1)基因起源的争论(大规模
基因倍增或是连续的小规模基因倍增); (2)由于倍增
基因的流失，基因积聚突变发生了更大的变异，基
因组中存在隐藏的倍增区域，在探测大规模基因倍
增时，仍然难以确定基因倍增发生的程度；(3 )用
基因之间的同义置换率估计基因倍增年代并非完全
稳定可靠，因此，在估计基因倍增的年代时存在差
异；(4)目前新的基因测序数据不断涌现，迫切需
要发展新的方法，新的思路来研究基因倍增过程。
1　脊椎动物基因倍增研究进展
1.1　二轮(2R)基因组倍增学说　Ohno[2]于20世纪70
年代提出了基因倍增学说，即在脊椎动物进化历程
中发生过一次或多次的全基因组倍增，Holland等[3]
将其修正为二轮的基因组倍增，即二轮(2R)基因组
倍增学说，该学说提出时被广泛接受，并引发后来
对基因倍增研究的热潮，随着近年来对基因倍增进
行广泛和深入的研究，该学说却引起了越来越多的
争论。
2R基因组倍增学说提出时并没有足够的数据可
为其提供证明，支持该学说主要有两点理由：一是
无脊椎动物，如节肢动物、海胆和头索动物文昌
鱼，都只有一个 Hox 基因簇，而脊椎动物除鱼类有
7 个 Hox 基因簇外，其余都具有 4 个 Hox 基因簇[4];
二是不同物种的基因组不同区域内有许多结构、功
能和排列次序相似的基因形成的同线性区域。随着
脊椎动物基因组数据的不断增长，研究者开始对2R
学说进行数据测试。对脊椎动物基因进行系统进化
分析的结果并不支持 2R 学说，认为早期脊椎动物
的基因进化并不能用简单的模型2R描述，由此引发
了对 2R 学说的一系列争论[5]。Wang 和 Gu[6]分析了
49 个产生于脊椎动物进化早期的脊椎动物基因家
族，通过估计具有三个基因成员的26个基因家族前
两次基因倍增的年代T1和T2，得到的结果与 2R学
说在较大程度上一致。然而分析具有四个基因成员
的 23个基因家族的基因倍增年代却仅有 5个基因家
族与 2R 学说一致，说明对于一些复杂的基因家族，
早期脊椎动物基因倍增模式比预想的2R学说模式更
加复杂。
近年来对 2R基因组倍增学说的争论越演越烈，
其中2003年几篇重要文献最具有代表性，争论的焦
点主要有两点：一是脊椎动物基因倍增的模式(全
基因组倍增模式或串联倍增模式); 二是全基因组倍
增的次数和年代。随着人类全基因组测序计划的完
成，为研究者提供了更多可供分析的序列数据。为
了分析人类基因组的全基因组倍增，使用基于作图
的方法寻找到的种内(paralogous)同源序列超过人类
基因组的 40%，对其进行系统进化分析，结果表明
脊椎动物进化中在350～650百万年前之间发生过一
次全基因组倍增[7]。而通过比较人类和无脊椎动物
的基因家族大小，结果表明脊椎动物和无脊椎动物
基因家族的成员数目之比并非之前提出的 4∶1，同
时系统进化分析也不支持 2R 学说，基因倍增的年
代在进化历史上广泛分布，并不集中于某个时间范
围，该研究彻底否定了 2R 学说，提出脊椎动物基
因倍增是串联倍增[8]。大规模脊椎动物基因家族的
系统进化分析结果对 2R学说提出新的质疑，从 749
个脊椎动物基因家族的系统进化分析中标注了1 739
个基因倍增事件发生的年代，结果表明由串联倍增
产生的基因占 30%~52%，并提出一种新的解释模
型：mR+C，即 m 轮全基因组倍增加上连续的串联
倍增，该理论修正了 2R 学说的一些不足[9]。因此，
全基因组倍增和串联倍增都对脊椎动物早期进化过
程起了重要的作用。
综上所述，脊椎动物的基因倍增模式并不象
2R基因组倍增学说那样单一，串联基因倍增占有相
当大的比例，因此，两种混和的倍增模式对于解释
其进化过程更为合理，该研究使我们对脊椎动物早
期基因的进化有了更深入的了解。
1.2　脊椎动物基因倍增的证据　虽然脊椎动物的基
因倍增不能完全由 2R 学说来解释，然而基因倍增
现象在脊椎动物中广泛存在。对文昌鱼、线虫、果
蝇、酵母单拷贝的种间(orthologous)同源基因、大
肠杆菌的 E S Ts、小鼠和人类的基因进行比对分
析，在人类染色体中探测到 485 个倍增片段，这些
片段中的基因在线虫、果蝇和酵母中具有种间同源
基因，其中 331 个片段在小鼠基因组中发生过倍
增，并且存在于小鼠和人类基因组的同线性区域
中，由此表明：较大部分基因倍增发生在小鼠和人
152 生命科学 第18卷
分化之前，而且在脊椎动物起源时期至少发生过一
次全基因组倍增，而在鸟类和哺乳动物分化时期附
近发生过一些串联基因倍增[10]。分析 49 个具有人
类、小鼠、鸡、非洲爪蟾、斑马鱼和河豚鱼的种
间同源基因，并在斑马鱼基因组中找到10个倍增区
域，这些倍增区域具有 2~5 个种内(paralogous)同源
基因，系统进化分析和共线性数据说明斑马鱼和河
豚鱼具有共同的祖先，而且鱼类的进化经历了一次
全基因组基因倍增[11]。最近的研究延续着对基因倍
增模式的讨论，并对大片段基因倍增和基因表达趋
异进行了深入讨论。人类基因组的 4% 是大片段基
因组倍增，而 24 个染色体之中，大片段基因组倍增
所涵盖的比率为1%~14%。在 15 个染色体中，染色
体内的倍增比染色体间的倍增普遍[12]。此外，人类
基因组中种内同源序列占人类基因组的 44%[7]。小
鼠基因组中约1.2%的序列的产生与最近一次大片段
基因组倍增有关，这个倍增率低于人类基因组(约
4%)的大片段基因组倍增率[13]。我们还可以找到更
多的脊椎动物基因倍增，在此不再一一列举，脊椎
动物进化过程中发生过大规模基因倍增这一事实已
经毋庸置疑。
2　模式植物的基因倍增研究进展
2.1　拟南芥基因倍增　双子叶模式植物拟南芥基因
组中存在大量的基因倍增区域，不同的研究者提出
了从一次到多次可能发生过的基因倍增事件[14~16]。
Lynch 和 Conery[14]发现多数拟南芥基因的倍增发生
在 6 500 万年前，由此表明拟南芥发生一次基因倍
增事件。Blanc 等[15]利用蛋白质序列相似性搜索来
探测在基因组中的倍增区域，并分析基因倍增发生
的年代和邻接倍增区域的重叠度，结果表明拟南芥
至少经历了两次截然不同的基因倍增事件：一次是
大约发生在比先前估计的年代更久远的多倍化事
件，在拟南芥和芸苔分化之前，大约地球上出现十
字花科的时期(24~40 百万年前); 另一次更古老的倍
增发生在单子叶和双子叶植物分化之后[15]。分析拟
南芥基因组中一个严重退化的倍增区域表明形成这
个双子叶植物模式生物的基因组很可能是三次多倍
化事件 [ 16 ]。
研究拟南芥倍增片段发现其中大部分基因丢
失，大约有 28% 的倍增基因保留下来[17]，虽然基
因倍增后严重的基因丢失减少了拟南芥基因组中的
同线性区域，但拟南芥基因组仍然包含大量的倍增
染色体片段，以上研究由于采用不同的方法导致基
因倍增的年代和规模的不同解释，在今后研究拟南
芥基因组倍增的年代和规模中，运用恰当的方法和
新的基因组注释数据变得更加重要。此外，最近的
研究发现，在拟南芥中，伴随一次基因组倍增事件
存留下来的副本基因在接下来的基因倍增中将有大
于 50%，甚至更大的可能性继续存留下来[18]，该
研究将引发研究者对其他物种基因组是否存在同样
或类似的规律的讨论。
2.2　水稻基因倍增的研究　水稻具有较小基因组，
能更好的理解遗传和进化问题。早在70多年前便有
研究者第一次提出水稻是一个多倍体，但水稻基因
组的多倍性起源却长期没有证据支撑。2002年水稻
基因组测序完成后，有许多文献报道水稻基因组中
存在大量的基因倍增，主要根据水稻基因倍增的年
代与范围的不同来研究水稻的多倍性起源。
如表 1 所示水稻基因倍增研究比较表明：较多
的研究趋向于水稻基因倍增年代在 70mya，在基因
倍增范围上，随着基因数据的完善，最近的研究多
数也支持水稻的全基因倍增。以上关于水稻基因组
倍增的年代和范围的不同结果，我们仍然认为是由
于不同的方法或者数据造成的不同的解释。
3　酵母基因倍增研究进展
3.1　酵母基因组内的比对研究　基因倍增在脊椎动
物和植物中广泛存在，其在酵母基因组中的存在状
况成为近年来研究的热点。事实上，在酿酒酵母基
因组中存在大量的副本基因，早在 1993 年 Lalo 就
发现酿酒酵母染色体 II和XIV之间存在大量的倍增
现象，该发现为酵母基因组倍增提供了第一个证
据。此后更深入和详尽的研究不断揭示其基因倍
表1　水稻基因倍增研究比较
水稻亚种 倍增年代 倍增程度 作者 结论 发表年代
japonica 40~50 mya 59% Goff等[19] 全基因组倍增 2002
japonica 70 mya 15% Vandepoele等[20] 非整倍体 2003
japonica 70 mya 20% Simillion等[21] 非整倍体 2004
japonica 70 mya 61.9% Paterson 等[16] 多倍体 2004
indica 66~70 mya 45% Wang等[22] 两次全基因组倍增 2005
indica 55~70 mya 65.7% Yu 等[23] 全基因组倍增 2005
　m ya：百万年前
153第2期 李鸿健，等：基因倍增研究进展
增。Wolfe 和 Shields[24]研究表明酿酒酵母基因组中
的基因倍增与 Ohno 的全基因组倍增学说一致，并
提出酿酒酵母是由一次全基因组倍增产生的退化的
四倍体，仅仅有小部分副本基因在基因倍增后保留
下来。Seoighe 和 WoHe[25]通过计算机仿真实验研究
酵母基因组倍增的范围，酿酒酵母的多数染色体倍
增区域被认为是由发生在 100 百万年前的全基因组
倍增产生，计算机仿真表明 8% 的原始基因在基因
倍增后保留在副本基因中。Achaz 等[26]在核酸序列
水平上研究酿酒酵母染色体内的倍增，通过寻找每
条染色体上较长的近似的重复序列(30~3 885 bp)，
发现正向重复和反向重复序列表现出不同的特征：
正向重复的两个拷贝基因比反向重复的基因更长并
且更相似；与反向重复序列相比，大量的正向重复
序列间隔更小。
以上酵母基因组内部序列的比对研究说明了酵
母基因组内存在着基因倍增。
3.2　酵母基因组之间的比对研究 　近年来，随着
基因数据飞速增长，通过不同物种基因组序列之间
的比对来揭示基因组进化成为有力工具，以下综述
由基因组之间比对来研究酵母基因倍增的最新成
果 。
Kell is 等[27]将最近定序完成的克鲁雄酵母菌
Kluyveromyces waltii的基因组与已被研究多年的模式
生物酿酒酵母比对，发现两者是 1∶2 对应的同线
性关系，即 K. waltii 基因组的每一区段均对应于酿
酒酵母的两个区段。Kellis等[27]在K. waltii和酿酒酵
母的基因组中找寻到 253 个同线性区域，涵盖了
K.waltii 全部基因的 75% 以及酿酒酵母全部基因的
81%，由此认为酵母基因组经历了全基因组倍增。
由于每一 K. waltii 的基因组区段，在酿酒酵母均有
两个对应区段，则酿酒酵母的基因组大小应为 K.
waltii 两倍，而基因数目也应为两倍。事实上两者
基因组的大小和基因数目相差不大，研究认为这个
差距是由于大量的基因流失所造成， 同线性区域中
88%的同源基因流失[27]。Dietrich等[28]完成一种细丝
状子囊菌Ashby gossypii基因组的定序并注释其所含
的基因。A. gossypii 基因组的 90% 可以在酿酒酵母
上找到对应区段，而且 A. gossypii 的一个区段也对
应于酿酒酵母的两个区段，正如前述酿酒酵母与K.
waltii 的对应关系；而两个酿酒酵母的区段合并起
来，其基因内容与基因顺序与 A. gossypii 的对应区
段完全相符。由 A. gossypii 与酿酒酵母 1∶2 对应
的同线性区域，推断在两者分化之前有一个带有 7
个或 8 个染色体的共同先祖 [28]。Dujon 等[29]选择了
半子囊菌纲内的四种酵母，通过定序其基因组序列
及定义其基因，并与酿酒酵母相比较，揭示了酵母
的演化过程。由于现在已知的酵母种类超过 7 0 0
种，今后更多种类的酵母会完成基因组定序，整个
的演化进程将更为清楚[29]。
综上所述，基因倍增在脊椎动物、植物和酵
母基因组中广泛存在，其在生物进化中的重要性不
言而喻。
4　展望
4.1　基因倍增建模　综上所述，基因倍增现象在
生物基因组进化中广泛存在，基因组经过漫长的进
化后变得非常复杂。简单的模型(如 2R假设学说)不
能够解释其复杂的倍增过程，更精确的模型的研究
将成为下一步研究的方向，而目前只有少量文献报
道通过数学模型来研究基因数量进化的情况。
Lynch 和 Conery[14]第一次研究了全基因组中基因倍
增和基因丢失的程度，发现倍增年代对应的倍增基
因数量关系曲线呈现 L形状，他们提出一个随机模
型来动态刻画基因数量的增长过程，由此推断基因
倍增和流失的比例。Lynch 和 Conery 提出的模型没
有考虑大规模基因倍增的情况，最近 Maere 等[30]提
出一个能够模拟基因倍增过程的进化模型，该模型
不但考虑到了小规模的串联倍增事件，也考虑到大
规模基因倍增的影响。该模型应用于拟南芥基因组
倍增取得了较好的效果，然而由于生物的多样性，
不同基因组倍增过程各不相同，针对不同的基因组
对象，需要建立不同的倍增模型，并通过模拟仿真
验证其可靠性。
4.2 功能趋异的研究　最近，许多研究者致力于研
究倍增基因的进化和功能趋异，而之前也有一些研
究者运用数学统计模型来研究功能趋异系数，寻找
导致功能趋异的重要位点 [31~32]。因为多数基因是基
因家族的成员，所以研究倍增基因之间功能的趋异
和基因家族中基因的冗余功能具有重要意义。1970
年Ohno预测倍增基因的突变会选择性的中性化，或
者将该基因变成没有功能的假基因，或者将倍增基
因变成一个具有新的功能的基因，该学说引起了广
泛的争论，主要因为没有证据表明基因通过这种途
径产生新功能，因此研究基因倍增后的功能趋异有
助于我们理解基因进化的过程。
4.3　新技术方法的研究　在新的数据条件下研究基
因倍增，有效挖掘信息需要不断开发新的工具，尤
其是自动测定基因倍增及功能趋异的软件将会大幅
度提高基因倍增研究的水平。目前也有一些研究大
规模基因倍增的工具，如DAGchainer[33]和MUMmer[34]
154 生命科学 第18卷
是利用同源序列矩阵寻找大片段基因组倍增的软
件。Chapman 等[35]也提出一种测定全基因组倍增的
系统比较法，然而在新数据不断增加的情况下，基
因倍增分析工具越来越显得匮乏。如何将数学模型
和计算机方法更好的引入到基因倍增研究方法中，
开发更有效的信息挖掘工具变得十分迫切。
[参　考　文　献]
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