全 文 ：第23卷 第4期
2011年4月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 23, No. 4
Apr., 2011
文章编号：1004-0374(2011)04-0342-06
NK细胞和NKT细胞发育的转录调控
张秀凤1,2，周翠红2，高鸿翔2，张　岩2 *，袁金铎1
(1 山东师范大学生命科学学院，济南 250014；2 中国科学院上海巴斯德研究所，
中国科学院分子病毒学与免疫学重点实验室，上海 200025)
摘　要：自然杀伤 (natural killer，NK)细胞和自然杀伤 T(natural killer T，NKT)细胞是参与机体抗病毒免疫
和肿瘤免疫的两群淋巴细胞亚群，是介导先天性免疫 (innate immunity)应答和调节适应性免疫 (adaptive
immunity)应答的重要效应细胞。近年来，随着对 NK细胞和 NKT细胞及其转录调控因子研究的不断深入，
NK细胞和 NKT细胞的发育机制逐步被阐明，这将为提高 NK细胞和 NKT细胞的抗病毒和肿瘤免疫疗效
提供新的策略。
关键词：自然杀伤细胞；自然杀伤 T细胞；发育；转录因子
中图分类号：Q25；R392；R730.51 文献标识码：A
Transcriptional regulation of natural killer cell and natural killer T cell
development
ZHANG Xiu-Feng1,2, ZHOU Cui-Hong2, GAO Hong-Xiang2, ZHANG Yan2*, YUAN Jin-Duo1
(1 College of Life Sciences, Shandong Normal University, Ji’nan 250014, China; 2 Key Laboratory of Molecular Virology
& Immunology, Institut Pasteur of Shanghai, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences,
Shanghai 200025, China)
Abstract: Natural killer (NK) cells and natural killer T (NKT) cells are two subsets of lymphocytes that play critical
roles in anti-tumor and anti-viral immunity. And NK cells and NKT cells are the important effector cells in innate
immunity and adaptive immunity. Recent progress have begun to reveal the transcriptional regulation of NK and
NKT cells development, and will benefit the clinical application of NK and NKT cell based therapeutic strategies
against tumor and viral infections.
Key words: natural killer cell; natural killer T cell; development; transcription factor
收稿日期：2011-01-05；修回日期：2011-03-01
基金项目：国家自然科学基金项目(30971672)
*通讯作者：E-mail: yan_zhang@sibs.ac.cn; Tel: 021-
54653078
1　NK细胞亚群
自然杀伤 (natural killer, NK)细胞是参与机体
抗病毒免疫和肿瘤免疫的重要免疫效应细胞，是先
天性免疫的第一道天然防线 [1]。NK细胞主要在骨
髓中发育成熟，其分布具有组织特异性。在外周血
中， NK细胞占淋巴细胞总数的 5%~10%。此外，
淋巴结、骨髓、脾脏、肝脏和肺脏中均有 NK细胞
分布 [2]。NK细胞具有细胞毒性，无需抗原预先致
敏即可发挥细胞毒作用杀伤靶细胞，并可以分泌多
种细胞因子及趋化因子，调节其他免疫细胞的功能。
NK细胞不仅参与先天性免疫应答，还参与适应性
免疫的免疫应答，在抗病毒免疫、肿瘤免疫，以及
清除异己细胞中均发挥重要作用 [2]。
2　NKT细胞亚群
自然杀伤 T(natural killer T，NKT)细胞是一群
细胞表面既有 T细胞受体 (TCR)又有 NK细胞受体
的淋巴细胞亚群 [3]。NKT细胞的分布与 NK细胞分
布相似，也具有组织特异性，在各组织，如肝脏、
骨髓、脾脏、淋巴结、外周血、肺脏和胸腺中所占
张秀凤，等：NK细胞和NKT细胞发育的转录调控第4期 343
比例各不相同 [4]。NKT细胞表面的 TCR可以识别
由胸腺细胞表面的 CD1d分子 (非经典MHCⅠ类
分子 )所提呈的糖脂类抗原，并能够分泌大量细胞
因子，参与机体的先天性免疫和适应性免疫 [5]。
NKT细胞在抗病毒免疫、肿瘤免疫，以及自身免
疫性疾病中也发挥着重要作用。NKT细胞可分为 3
个亚群 [3]：(1) Type I：恒定型 NKT细胞 (iNKT，
invariant NKT cell)亚群，表达恒定的TCR受体 (α链：
小鼠中是 Vα14-Jα18，人中是 Vα24- Jα18；β链：
小鼠中是 Vβ8.2、Vβ7或 Vβ2，人中是 Vβ11)，可
以结合胸腺细胞表面的 CD1d分子所递呈的半乳糖
苷基神经酰胺 (α-GalCer)类糖脂类抗原；(2) Type
II：CD1d依赖的 NKT细胞亚群，含有不同的非
Va14 TCR亚基；(3) Type III：CD1d不依赖的 NKT
细胞亚群，含有不同的 TCR重排亚基。大部分的
NKT细胞是 Type I型 NKT细胞，故本文主要是介
绍 Type I型 NKT细胞。
3　NK细胞和NKT细胞发育的转录调控
3.1　NK细胞发育的转录调控
NK细胞的发育，可分为 3个阶段 [2]，如图 1
所示：(1)NKp(NK cell precursors)阶段，其分子表
面标志为 CD122+和 NKG2D+；(2)iNK(immature NK
cells)阶段，其分子表面标志为 CD122+、NKG2D+、
NK1.1+、CD94+、Ly49+和 NKp46+；(3)mNK(mature
NK cells)阶段，其分子表面标志为CD122+、NKG2D+、
NK1.1+、CD94+、Ly49+、DX5+、CD27-、CD11b+ 和
CD43+。
在 NK细胞发育过程中，存在参与调控 NK细
胞发育的多种转录因子，如作用于 CLP(common
lymphoid progenitors)至 NKP阶段的转录因子 Ets-
1、PU.1、Ikaros和 Id2，作用于 NK至 iNK阶段的
转 录 因 子 Gata3、T-bet、IRF-2、E4BP4 和 TOX，
作用于 iNK至 mNK阶段的转录因子 MEF、MITF
和 CEBP-γ。下面分别介绍各转录因子在 NK细胞
发育分化中的功能。
Ets-1，是 Ets转录因子家族的成员，它含有一
个保守的 DNA结合区 (Ets区 )，该区与靶基因启
动区结合后调节基因转录 [6]。Barton等 [6]研究发现，
Ets-1-/-小鼠的许多组织如骨髓、脾脏和淋巴结中
NK细胞数量显著减少，表明 Ets-1在 NK细胞的发
育过程中起到重要作用。此外，缺失 Ets-1后的 NK
细胞的细胞杀伤能力和产生细胞因子的能力也有严
重缺陷。
PU.1，是 Ets家族中另外一种重要的转录因子。
与 Ets-1相似，PU.1蛋白的 C末端结合区域也含有
保守的DNA结合区进而调节基因转录。Colucci等 [7]
研究发现，PU.1参与了 NK前体细胞的发育调控，
当将 PU.1-/-的胚肝细胞 (含有造血干细胞 )移植入
Rag2/γc-/-免疫缺陷小鼠进行造血系统重建时，产生
NKP细胞的数目显著减少，但是 PU.1-/-NK细胞的
细胞杀伤能力却不受影响。
Ikaros，属于 Ikaros锌指蛋白转录因子家族
(Ikaros zinc-finger family)。Boggs等 [8]发现，在体
外 Ikaros-/-胚肝细胞无法有效地分化成有功能的
NKP细胞。然而关于 Ikaros是作用于 NKP阶段还
是 NK细胞发育和分化的其他阶段 (iNK stage、
mNK stage)，仍然不十分清楚。利用 Ikaros-/-胚肝
细胞进行造血系统重建，进而检测 NK细胞的发育，
将会有助于回答这一问题。
图1 NK细胞发育转录调控示意图
生命科学 第23卷344
Id2(inhibitor-of-DNA-binding-2)，属于 DNA结
合抑制因子家族成员，具有 4个高度保守的螺旋—
环—螺旋 ( helix-loop-helix，HLH)结构域。Yokota
等 [9]研究发现，Id2主要是通过 HLH结构域形成二
聚体，从而抑制 E蛋白转录因子 (如 E2A、E2-2和
HEB)的活性。他们通过分析 Id2-/-小鼠，发现其骨
髓中 NKP细胞的数目明显减少。然而，Boos等 [10]
的研究却发现，Id2的缺失并不影响骨髓中 NKP细
胞的数量，而是引起 mNK细胞数量的减少。Id2对
NK细胞发育的影响是通过对 E蛋白活性的调控实
现的。
Gata-3，属于 GATA转录因子家族成员，含有
2个 GATA型锌指结构的 DNA结合结构域，以高
亲和力结合于共同序列进而调节基因转录。Samson
等 [11]研究发现，尽管 Gata-3缺失后并不直接影响
NK细胞的发育，但 NK细胞表现得相对不成熟。
有趣的是，虽然 Gata-3-/-NK细胞的细胞杀伤毒性
表现正常，但其产生 γ 型干扰素 (IFN-γ) 的能力
显著降低，无法有效控制李斯特杆菌 (Listeria
monocytogenes)的感染。此外，Gata-3缺失后，NK
细胞向肝脏的归巢 (homing)能力也减弱。
T-bet(T-box expressed in T cells)，属于 T-box转
录因子家族成员，含有 T- box结构域。Townsend
等 [12]发现，T-bet对 NK细胞的成熟起着重要的促
进作用。T-bet-/ -小鼠外周淋巴组织中成熟 NK细胞
显著减少，与此同时 T-bet缺失的 NK细胞的增殖
与凋亡都显著增加。此外，造血系统重建实验的结
果显示，T-bet缺失后造成的 NK细胞的异常是由细
胞内的缺陷所致，而非由于环境的原因。
IRF-2(interferon regulatory factor-2)，属于干扰
素调节因子家族成员。Lohoff等 [13]与 Taki等 [14]的
研究均发现虽然 IRF-2-/-小鼠 NK细胞发育异常，
IRF-2-/-小鼠骨髓中的 NK细胞较多地表达 mNK细
胞的表面标志物，这种异常也是由细胞内的缺陷所
致，而非由于环境造成。此外，Taki等 [14]还发现
IRF-2-/-的 NK细胞产生 IFN-γ的能力显著降低。不
同的是，Lohoff等 [13]发现 IRF-2-/-的 NK细胞的细
胞杀伤毒性有严重缺陷，然而 Taki等 [14]的结果却
显示 IRF-2-/-NK细胞的细胞杀伤毒性并无改变 [14]。
MEF(myeloid ELF1-like factor)，也是 Ets家族
中最重要的转录因子，含有一个保守的 DNA结合
区 (Ets区 )，该区与靶基因启动区结合后调节基因
转录。Lacorazza等 [15]研究发现，MEF-/-小鼠脾脏
中 NK细胞的数量显著减少，而且其细胞杀伤毒性
也显著降低。MEF还可以结合到穿孔素 (perforin)
的启动子区域，从而调节 NK细胞中穿孔素的表达，
最终影响 NK细胞的细胞杀伤毒性。
MITF(microphthalmia-associated transcription
factors)，即小眼畸形相关转录因子，通过碱性螺
旋—环—螺旋亮氨酸拉链 (basic helix-loop-helix-
leucine zipper，bHLH-Zip)结构域调控基因表达。
通过对一种含有MITF天然突变小鼠品系 (mi小鼠 )
的分析，Ito等 [16]发现MITF通过调节 NK细胞中
穿孔素的表达，从而影响 NK细胞的细胞杀伤毒性。
CEBP-γ(CCAAT/enhancer-binding protein-γ)，
属于亮氨酸拉链转录因子家族成员，该家族含有一
个高度保守的亮氨酸拉链结构域。Kaisho等 [17]通
过对 CEBP-γ-/-小鼠的研究发现，CEBP-γ缺失后
NK细胞数量没有显著的变化，但是 NK细胞的细
胞杀伤毒性和产生 IFN-γ的能力显著减弱。
Gascoyne等 [18]与 Kamizono等 [19]几乎同时发
现了一类锌指蛋白家族转录因子家族成员
E4BP4(NFIL3)参与了 NK细胞发育的调控。E4BP4-/-
小鼠的脾脏、骨髓和外周血中 NK细胞数量显著减
少，同时 E4BP4-/-小鼠 NK细胞的杀伤毒性与产生
IFN-γ的能力也显著减弱。Gascoyne等 [18]进一步的
研究发现，E4BP4作用于 Id2的上游，在 E4BP4-/-
的骨髓造血干细胞中过表达 Id2可以重新诱导 NK
细胞的生成。
Aliahmad等 [20]发现转录因子 TOX(thymocyte
selection–associated high-mobility group box protein)
也参与了对 NK细胞发育的调控。在 TOX-/-小鼠的
骨髓中，尽管 NKP的数量正常，但 iNK和 mNK
细胞的数目，尤其是 mNK的数目显著减少。与此
同时，TOX-/-小鼠的 NK细胞的杀伤毒性显著减弱。
上述参与调控 NK细胞发育的转录因子，往往
也参与了对其他多种细胞发育的调控。是否存在只
参与调控 NK细胞发育的特异性的转录因子目前尚
不清楚。
3.2　NKT细胞发育的转录调控
NKT细胞的发育，可分为 4个阶段 [5](如图 2
所示 )：(1) stage0阶段，其分子表面标志为 CD24hi、
CD44lo和 NK1.1-；(2) stage1阶段，其分子表面标
记 为 CD24lo、CD44lo 和 NK1.1-；(3) stage2 阶 段，
其分子表面标记为 CD24lo、CD44hi和 NK1.1-；(4)
stage3阶段，其分子表面标记为 CD24lo、CD44hi和
NK1.1+。此外，在 NKT细胞发育的 stage2~stage3
阶段，胸腺中 stage2阶段的 NKT细胞有胸腺内
张秀凤，等：NK细胞和NKT细胞发育的转录调控第4期 345
(intra-thymus)和外周 (periphery)两种发育途径 [4,5]。
NKT细胞的发育和成熟依赖于胸腺，许多调
控胸腺 T细胞发育的转录因子同时也参与了对
NKT细胞发育的转录调控；另外，一些调控 NK细
胞发育的转录调控因子也参与了 NKT细胞的发育
调控。尽管如此，依然存在能够相对特异性地调控
NKT细胞发育的转录因子。总之，在 NKT细胞发
育过程中，存在参与调控 NKT细胞发育的多种转
录因子，如作用于 stage0阶段之前的转录因子有
HEB、RORγt、c-Myb、Runx1、TOX 和 Fra2；作
用于 stage0至 stage1阶段的转录因子有 c-Myc、
Egr2、Gata-3、NF-κB和 ThPOK；作用于 stage1至
stage2阶段的转录因子有 c-Myc、NF-κB和 PLZF；
作用于 stage2至 stage3阶段的转录因子，胸腺内发
育阶段有 c-Myc、NF-κB、T-bet和 BATF，外周发
育阶段有 c-Myc、NF-κB、T-bet、Gata-3、Id2和BATF。
HEB，属于 E蛋白家族转录因子成员，具有碱
性螺旋—环—螺旋 (basic helix-loop-helix，bHLH)
结构，在 stage0阶段高表达，在 stage1~3阶段表达
减弱。通过分析条件型 HEB基因敲除小鼠，D’Cruz
等 [21]发现 HEB缺失后，NKT细胞 TCR的 Vα14-
Jα18无法发生重排，其发育被阻断在 stage0阶段。
当引入 Vα14-Jα18或者 Bcl-xL转基因后，HEB基
因缺失的 NKT细胞的发育可以恢复。
RORγt(retinoid-related orphan receptor gamma
t)，即维甲酸受体相关孤儿受体 γt，它对 NKT细胞
发 育 早 期 阶 段 有 重 要 作 用。RORγt 缺 失 后，
DP(CD4+CD8+)阶段的 Vα14-Jα18的 TCRα的重排
受到抑制，进而影响 NKT细胞的发育 [22,23]。此外，
Bezbradica等 [22]认为，当引入 Vα14-Jα18或者 Bcl-xL
转基因后，RORγt基因缺失的 NKT细胞的发育可
以恢复。
c-Myb，属于Myb家族成员，含有 DNA结合
蛋白结构域。Hu等 [24]分析条件型 c-Myb基因敲除
小鼠，发现 c-Myb为 DP(CD4+CD8+)阶段的 TCRα
的重排所必需。Bcl-xL转基因可以恢复 c-Myb基因
敲除小鼠胸腺中 DP(CD4+CD8+)阶段的 TCRα的重
排，但是无法恢复 NKT细胞的发育，Vα14-Jα18转
基因只能部分恢复 c-Myc基因敲除小鼠 NKT细胞
的发育。
Runx1(Runt related transcription factor 1)，属于
Runx转录因子蛋白家族中的成员，它在 NKT细胞
的发育早期起着重要作用。Egawa等 [23]研究发现，
Runx1缺失后，NKT细胞发育被阻断在 stage0阶段，
进而影响 NKT细胞的发育。
TOX(thymocyte selection–associated high-mobility
group box protein)，为 DNA结合因子。Aliahmad和
Kaye[25]的研究显示，TOX-/-小鼠胸腺中 NKT细胞发
育早期的细胞数目明显减少，表明 TOX为 NKT细
胞早期发育所必需。
Fra2(Fos-related antigen 2)，属于碱性亮氨酸拉
链转录因子激活蛋 1(AP-1) Fos蛋白家族转录因子
成员。Lawson等 [26]研究发现，Fra2-/-小鼠胸腺中
的 NKT细胞发育早期的细胞数目明显增多，而且
NKT细胞的活性也增强，表明 Fra2是调控 NKT细
胞早期发育的负调控因子。
PLZF(promyelocytic leukemia zinc-finger
transcription factor)，即早幼粒细胞白血病锌指蛋白，
含有 BTB(broad-complex tramtrack and bric-a-brac)和
ZF(zinc-finger)结构域，在 NKT细胞中高表达。
PLZF-/-小鼠胸腺中处于 stage0与 stage1阶段的 NKT
细胞数量正常，但处于 stage2与 stage3阶段的 NKT
图2 NKT细胞发育转录调控示意图
生命科学 第23卷346
细胞数量急剧减少 [27,28]。然而，PLZF-/-小鼠的外周
淋巴结中 NKT细胞的数量却显著增加 [27]。在激
活条件下，PLZF-/-小鼠 NKT细胞产生的 IL-4与
INF-γ的量都明显降低 [28]。
NF-κB家族的转录因子也参与了 NKT细胞发
育的调控。NF-κB1与 RelA、RelB缺失后，NKT
细胞发育均被阻滞在 stage2至 stage3阶段之间，胸
腺和外周的 iNKT细胞数目减少 [29-31]。Sivakumar
等 [31]研究发现，RelB则是通过胸腺中的基质细胞
实现对 NKT细胞发育的调控。
Egr2(early growth response transcription factors2)，
即早期生长应答转录因子 2，它位于钙依赖信号途
径中转导因子钙调磷酸酶 (calcineurin)和转录因子
活化 T细胞核因子 NFAT(nuclear factor of activated
T cells)的下游。Lazarevic等 [32]研究发现，Egr2-/-
小鼠的 NKT细胞在 stage0阶段发育正常，但在
stage1~3阶段的数目明显减少。此外，Egr2-/-小鼠
中的 NKT细胞的增殖与凋亡都显著增加。
Kim等 [33]研究发现，Gata-3也对 NKT细胞发
育起重要作用。Gata-3-/-小鼠的脾脏和肝脏中 NKT
细胞的数量显著减少，而且胸腺中 CD4+NKT细胞
的数目也明显减少。Gata-3还调控外周 NKT细胞
的成熟。
ThPOK(T-helper-inducing POZ/Krüppel-like
factor)，属于 BTB-POZ锌指蛋白家族的转录因子。
Engel等 [34]研究发现，ThPOK突变小鼠的 NKT细
胞上 CD4的表达缺失，而且 NKT细胞产生 IL-4与
INF-γ的量都明显降低。
c-Myc，为 bHLH-Zip转录因子。c-Myc缺失后，
正常 T细胞的发育影响较小，然而 NKT细胞在
stage2和 stage3阶段的发育受阻 [35,36]。
T-bet对 NKT细胞发育也起着重要作用。T-bet
缺失后， NKT细胞发育阻断于 stage2阶段 [12]，并
丧失了产生 IFN-γ和杀伤靶细胞的功能 [12,37]。
Monticelli等 [38]研究发现，Id2虽然不调控胸
腺中 NKT细胞的发育和成熟，但 Id2缺失后，肝
脏和骨髓中成熟 NKT细胞的数目明显减少，表明
Id2为外周 NKT细胞的成熟所必需。
BATF(B cell–activating transcription factor)，属
于碱性亮氨酸拉链转录因子激活蛋白 1(AP-1)转录
因子家族成员。Zullo等 [39]研究发现，BATF转基
因小鼠的胸腺、脾脏和肝脏中 NKT细胞的发育和
成熟受阻，表明 BATF是抑制 NKT细胞发育成熟
的转录因子。
4　总结与展望
由于 NKT细胞的发育主要在胸腺中，因此一
些调控 T细胞早期发育的转录因子，如 c-Myb、
HEB、RORγt、Runx1和 TOX等，也同样调控 NKT
细胞在胸腺的发育。NKT细胞在其特异性的 TCR
受体基因在胸腺中完成重排之后，开始其细胞扩增
过程并开始表达与 NK细胞相似的表面分子标志，
预示着 NK细胞与 NKT细胞的发育也受类似的机
制调控。事实上，在转录调控因子中，人们就已经
发现一些同时调控 NK细胞和 NKT细胞发育的转
录因子，如 Id2、Gata-3、T-bet和 TOX等。此外，
尽管人们已经寻找到许多调节 NK与 NKT细胞发
育的转录因子，但是对于这些转录因子在调控 NK、
NKT细胞发育过程中的具体的分子机制，以及这些
转录因子在调控 NK、NKT细胞发育过程中的相互
协同作用或上下游的关系的研究依然处于初级阶
段，加强这方面的研究将会是这一领域未来重要的
研究方向。值得一提的是，研究 NK与 NKT细胞
的发育调控，离不开各种动物模型的制备与分析，
随着对更多基因敲除小鼠模型的构建与分析，相信
未来会有更多的调控 NK与 NKT细胞的转录因子
被发现，更深层次的调控 NK与 NKT细胞发育的
作用机制会被阐明，最终为利用 NK细胞和 NKT
细胞实现在临床上抗病毒和抗肿瘤免疫治疗提供新
的思路与策略。
[参　考　文　献]
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