全 文 ：第24卷 第10期
2012年10月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 24, No. 10
Oct., 2012
文章编号：1004-0374(2012)10-1114-07
羟基酪醇作为线粒体营养素的调控机制
罗　成，刘健康*
(西安交通大学生命科学与技术学院，教育部生物医学与信息工程重点实验室，
生物信息学中心线粒体生物医学研究所，西安 710049)
摘　要：地中海饮食，特别是橄榄油，赋予了地中海周边国家人民对于退行性疾病的强力抵抗，尤其是心
血管疾病和肿瘤的发生率以及致死率相对更低。羟基酪醇是橄榄油中的多酚类化合物之一，在防治紫外辐射、
糖尿病、老年性视网膜黄斑病变、心血管疾病以及肿瘤等方面都具有重要的生物学效应。将具体阐述羟基
酪醇作为一种线粒体营养素 (如通过调节线粒体的动态变化以及 Nrf2介导的抗氧化酶的诱导等 )如何促进
其有益功能。
关键词：羟基酪醇；线粒体营养素；线粒体动态变化；Nrf2
中图分类号：Q599；R915 文献标志码：A
The regulation mechanism of hydroxytyrosol as a mitochondrial nutrient
LUO Cheng, LIU Jian-Kang*
(Institute of Mitochondrial Biology and Medicine and Center for Bioinformatics, Key Laboratory of Biomedical
Information Engineering of Ministry of Education, School of Life Science and Technology,
Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710049, China)
Abstract: Mediterranean diets, especially olive oil, play a vital role in resistance to degenerative diseases,
particularly cardiovascular diseases and cancer, promoting a relatively lower incidence and mortality. As one of
polyphenolic compounds in olive oil, hydroxytyrosol exhibits excellent biological effects on resistance to many
diseases, such as UV radiation, diabetes, age-related macular disease, cardiovascular disease, and cancer, etc. This
review will focus on the regulation mechanism of hydroxytyrosol as a mitochondrial nutrient through promoting
mitochondrial dynamics and Nrf2-mediated antioxidant and detoxifying enzymes induction.
Key words: hydroxytyrosol; mitochondrial nutrient; mitochondrial dynamics; Nrf2
收稿日期：2012-05-23； 修回日期：2012-06-09
基金项目：国家自然科学基金重点项目(30930105)
*通信作者：E-mail: j.liu@mail.xjtu.edu.cn；Tel：029-
82665249
1　羟基酪醇
长期食用地中海饮食的人群各种疾病的发生率
都相对较低，特别是心血管疾病 [1-3]、肿瘤 [4]等。
地中海饮食主要包括大量的水果、蔬菜、纤维、鱼
以及相对比较有特色的成分——橄榄油，而橄榄油
具有非常好的正面效应 [5]。
根据提炼工艺的差异，橄榄油可以分为初榨橄
榄油和精炼橄榄油。初榨橄榄油又可以依据酸性值
的差异分为 3个级别：特级、优质和普通。橄榄油
中主要成分是单不饱和脂肪酸 (油酸 )[6]，但在特级
初榨橄榄油的储存过程中产生了大量具有抗氧化活
性的被称为“次要化合物”的副产物，这些多酚类
化合物主要由酚酸、醇、木酚素和黄酮类化合物组
成，并且能够作为羟基酪醇、酪醇、橄榄苦甙和木
犀草素的天然来源 [7]。
羟基酪醇存在于橄榄油和橄榄叶中，是一种多
羟基的酚类化合物 (图 1)，分子式为 C8H10O3，相
对分子质量为 154.16。羟基酪醇易溶于水和二甲基
罗　成，等：羟基酪醇作为线粒体营养素的调控机制第10期 1115
亚砜，在水中的浓度可以达到 5 g/100 mL。摄入的
羟基酪醇可以穿透血脑屏障，能够执行神经递质多
巴胺代谢物的功能。脑内的多巴胺在单胺氧化酶的
催化作用下去氨形成 3,4 -二羟苯乙醛，接着被醛
还原酶或醛糖还原酶还原生成羟基酪醇，最终通过
O型甲基化形成高香草酸，这是脑内羟基酪醇代谢
的主要途径。目前已有的研究表明，羟基酪醇在清
除微生物 [8-11]、预防心血管疾病 [12-14]和衰老相关退
行性疾病，如肿瘤 [15-19]、2型糖尿病 [20-22]、老年性
视网膜黄斑病变 [23-25] 等方面都有很好的效果。
3　线粒体动态变化
线粒体在不同组织细胞内的更新速率不同 [28]。
线粒体的动态变化主要涉及三个方面的因素：(1)
细胞核对线粒体相关组分合成的调控；(2)线粒体
自身的动态调节：融合和分裂；(3)线粒体数量的
变化，包括生成和降解。
人类线粒体DNA为双链环状结构，全长 16 569
bp，每个线粒体内含 2~10个拷贝 [29]。重链 (富含
鸟嘌呤 )编码 28个基因，而轻链 (富含胞嘧啶 )编
码 9个基因，总共 37个基因。这 37个基因中，13
个编码位于线粒体呼吸链上的多肽，22个编码转运
RNA(tRNA)，2个编码核糖体 RNA(rRNA)的大小
亚基。线粒体呼吸链上的蛋白多达 100种，而且线
粒体内还有丰富的其他酶系，因此，线粒体内的大
部分蛋白都是由细胞核上的基因编码后转移到线粒
体内的。通过对核内相关转录因子的控制，从而能
够达到对线粒体的一个整体调节。
线粒体通过在细胞骨架上的移动来达到彼此之
间最直接的相互作用。单个线粒体呈现小球状或者
短杆状，众多线粒体能够发生融合而连接形成庞大
的整体网络，一旦外界刺激发生变化，这些线粒体
网络结构能够发生分裂而形成单个的完整线粒体。
这两种形态的相互变化主要是由线粒体的分裂融合
机制促成的。线粒体融合形成的网络有助于最大程
度发挥线粒体的产能能力。线粒体的融合主要由线
粒体融合蛋白 1(Mfn1)、线粒体融合蛋白 2(Mfn2)
和视神经萎缩蛋白 1(OPA1)促进完成；而线粒体分
裂则由动力相关蛋白 (Drp1)和线粒体分裂蛋白 1
(Fis1)进行调节，其中Mfn1、Mfn2、OPA1以及 Drp1
都具有 GTP酶活性。Mfn1与 Mfn2定位于线粒体
外膜上，通过形成二聚体将相邻的线粒体拉近，
OPA1定位于线粒体膜间腔，与内膜紧密作用促进
内膜的融合。位于细胞质中的 Drp1形成寡聚体转
位于线粒体的表面，与锚定于线粒体外膜上的 Fis1
相互作用，促进线粒体的分裂 [30]。
功能线粒体的生成和损伤线粒体的降解，对线
粒体数量和质量进行着精密的调控，两者结合能够
有效增强线粒体功能。细胞核与线粒体之间的信息
交流，极大地体现在线粒体生成的调控上；而溶酶
体与线粒体之间的信息交流，则极大地体现在线粒
体的降解上。在外界刺激 (如营养素、有氧运动等 )
下，细胞内腺苷酸活化蛋白激酶 (AMP-activated
protein kinase, AMPK)、Ca2+和环磷酸腺苷 (cAMP)
图1　羟基酪醇的化学结构式
2　线粒体营养素
线粒体是细胞内的能量工厂，源源不断地为生
物体提供直接能源——ATP。线粒体功能异常会导
致各种疾病，如帕金森氏症、老年痴呆症、舞蹈症、
耳聋、2型糖尿病等等。线粒体作为细胞内的一个
细胞器，其功能调节可以从两个方面来实现。(1)细
胞器水平：线粒体的膜结构、线粒体 DNA、线粒
体的融合分裂以及相关能量调节酶系统；(2)细胞
整体水平：线粒体的数量变化 (生成和降解 )、细
胞核与线粒体以及内质网与线粒体的交互调节。
某些微营养素在线粒体的结构功能上起着非常
重要的作用，这些营养素可能是线粒体的组成成分
或者代谢物，也可能是某些天然化合物。我们将具
有改善 /增强线粒体功能的微营养素统称为线粒体
营养素。线粒体营养素主要有以下的功能：(1)维持
线粒体与细胞核、其他细胞器，如内质网、溶酶体
等之间的正常信息交流；(2)促进线粒体动态变化，
如功能线粒体的生成 (mitochondrial biogenesis)和损
伤线粒体的吞噬降解 (mitophagy)；(3)通过提高酶
底物以及辅酶的水平保护 /刺激线粒体酶活性；(4)
直接或者诱导 /激活抗氧化酶系统，如血红素氧化
酶 1、超氧化物歧化酶、还原型谷胱甘肽 (GSH)等，
清除自由基，降低线粒体结构的氧化；(5)修复损
伤的线粒体结构等 [26-27]。
生命科学 第24卷1116
等被活化，激活重要的线粒体生成调控因子——过
氧化物酶体增殖剂激活受体 (PPARγ)的转录辅助活
化因子 PGC-1α，诱导核呼吸因子 NRF1/2的表达，
进而活化线粒体转录因子 Tfam，促进线粒体复制
和转录 [27, 31]。细胞能够将胞内损伤的细胞器和废弃
的生物大分子通过自噬的方式降解，并进行循环利
用。自噬主要包括巨自噬、微自噬和分子伴侣介导
的自噬。本文中提到的自噬主要是巨自噬，指的是
底物分子或者细胞器被双层膜包裹，形成自噬小泡，
然后与溶酶体融合，最终在水解酶的作用下分解。
细胞能够通过自噬的方式特异性清除功能受损的线
粒体，特指为线粒体自噬 (mitophagy)[32-33]。不同物
种内对线粒体自噬的调节因子不同，在酵母中主要
为自噬相关蛋白 32 (Atg32)；在哺乳动物中主要为
NIP3样蛋白 X (BNIP3L)、Parkin或者 Pink1 (PTEN-
induced putative kinase 1)[34]。
4　Nrf2介导的抗氧化酶体系
许多化学活性基团 (如致癌物 )由于具有亲电
性，能够与生物大分子上的亲核基团反应，造成诸
如 DNA突变以及蛋白质氧化等生物大分子功能的
破坏。多种饮食成分和药物能够活化体内一种主要
的抗氧化反应，该反应是由 Nrf2-Keap1体系所调节，
激活下游一系列抗氧化 /解毒酶，缓解 (去除 )外
界不良因素的影响。Nrf2，核因子 E2 p45相关因子
2 [nuclear factor-erythroid 2 (NF-E2-p45)-related
factor 2]，属于碱性亮氨酸拉链 DNA结合结构域的
转录因子亚家族的一员。Keap1 [Kelch-like erythroid-
cell-derived protein with CNC homology (ECH)-
associated protein 1]，具有多个半胱氨酸残基，是一
种泛素化相关酶，能够与胞浆内 Nrf2结合，促进
Nrf2被 26S蛋白酶体降解，从而维持低水平 Nrf2，
起到对 Nrf2负调控的作用。对 Keap1半胱氨酸残
基的修饰有助于 Nrf2/Keap1复合体的解离，降低了
Nrf2的泛素化水平。胞浆内激酶能够对 Nrf2进行
磷酸化修饰，直接或者间接促进 Nrf2从 Keap1复
合体中解离，降低了 Nrf2的泛素化降解，促进了
在细胞核内的累积以及下游基因的表达等。这些激
酶主要包括蛋白激酶 C(PKC)、磷酸肌醇 3-激酶
(PI3K)、丝裂原活化蛋白激酶 (MAPKs)、内质网定
位的胰腺内质网激酶 (PERK)以及酪蛋白激酶 2
(CK2)等 [35]。
在外界刺激物作用下，细胞内相关激酶改变了
Nrf2的磷酸化修饰或者促进了 Keap1的半胱氨酸残
基氧化，使 Nrf2从 Keap1上解离。游离的 Nrf2转
位进入细胞核内，定位于 DNA上，与相关转录因
子 (如与小 maf蛋白家族成员形成异源二聚体等 )
共同活化下游目的基因的抗氧化反应元件 (ARE)，
促进相关蛋白质的表达。Nrf2调控的基因主要是一
些抗氧化酶，包括谷胱甘肽巯基转移酶 (GST)、葡
萄糖醛酸酶 (UDPGT)、NAD(P)H:泛醌氧化还原酶
(NQO1)、血红素氧化酶 -1(HO-1)等。这些蛋白能
够提供诸如直接的抗氧化作用、灭活氧化剂以及增
强谷胱甘肽合成和再生的水平 [35-36]。
5　羟基酪醇作为线粒体营养素的疾病预防机制
5.1　老年性视网膜黄斑病变
在发达国家 55岁以上的人群中，老年性视网
膜黄斑病变是造成视力下降，甚至失明的主要原因。
这种疾病发生的主要原因包括氧化应激、线粒体功
能紊乱以及炎症的发生等 [37]。流行病学调查的数据
表明，吸烟产生的烟雾是该疾病的一个重要的致病
因素，可能对视网膜或者色素上皮细胞造成一种毒
性效应 [38]。丙烯醛是香烟烟雾中的一种主要成分，
同时也存在于污染的环境中，参与多不饱和脂肪酸
的氧化和体内多胺的代谢 [39]。丙烯醛造成人视网膜
色素上皮细胞线粒体功能的紊乱和抗氧化防御体系
的崩溃 [40]，羟基酪醇一方面诱导 PGC-1α的活化，
促进线粒体转录因子 A、解偶联蛋白 2和线粒体呼
吸链复合体蛋白的合成，最终增强了线粒体的再生
能力 [23, 41]；另一方面，羟基酪醇促进了 Nrf2在细
胞核内的累积，促进了下游诸多抗氧化酶系统的活
化：γ-谷氨酰 -半胱氨酸连接酶 (γ-GCL)、核苷酸 (烟
酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 )醌：还原酶 1(NQO1)、
血红素加氧酶 -1(HO-1)，有效地抵抗了由于丙烯醛
造成的氧化损伤，维护视网膜色素上皮的正常功能，
降低老年性视网膜黄斑病变发生的可能性。Nrf2的
过表达能够有效增强 GSH的合成和抵抗线粒体膜
电位的降低；而 Nrf2的表达抑制则阻止了由羟基
酪醇诱导的GSH以及相关下游靶基因的表达；同时，
羟基酪醇对 JNK-p62/SQSTM1途径的激活也在阻止
氧化应激诱导的细胞凋亡中起着重要作用 [25]。
5.2　糖尿病及心血管相关疾病
糖尿病是一种由于胰岛素所控制的代谢平衡被
打破，碳水化合物以及脂质代谢失调而导致的疾病。
1型糖尿病主要是由于胰岛 β细胞的缺失，造成胰
岛素的绝对缺乏所致，主要属于遗传免疫相关疾病，
并且大部分发生在儿童中 [42]。2型糖尿病主要指的
罗　成，等：羟基酪醇作为线粒体营养素的调控机制第10期 1117
是外周器官，如骨骼肌、肝脏、脂肪组织等对胰岛
素产生了耐受，从而对血液中的葡萄糖含量不敏感，
以至于大量的葡萄糖得不到利用而通过尿液被排出
体外，最终导致多种严重的并发症发生，主要包括
肾衰竭、失明、手足坏死、心脏病以及中风等疾病 [43]。
四氧嘧啶所诱导的 1型糖尿病大鼠表现出高血
糖、高胆固醇、脂质过氧化增加以及抗氧化酶的活
性下降。用羟基酪醇处理糖尿病大鼠 4周或者 8周，
其表现出血糖和胆固醇水平显著的降低，抗氧化酶
活性的恢复，揭示羟基酪醇可能通过抑制氧化应激
来预防糖尿病的发生 [21, 44]。
肥胖常常是导致 2型糖尿病的一个至关重要的
因素。脂肪组织不仅仅是由甘油三酯和胆固醇组成
的脂滴，更是维持血糖动态平衡的重要器官。白色
脂肪是分泌多种不同细胞因子的内分泌器官，而棕
色脂肪在维持体温方面功能卓著。糖尿病患者的脂
肪组织内 PGC-1以及胰岛素信号分子含量降低，线
粒体功能失调以至于对脂肪酸的正常氧化功能发生
了紊乱 [45]。 0.1~10 μmol/L羟基酪醇诱导了 PGC-1α
及其下游基因 NRF1/2、Tfam蛋白含量的上调、线
粒体呼吸链复合体含量以及线粒体数量增加，同时
线粒体的整体功能以及单个酶活力均有所提高，胞
内游离脂肪酸含量下降。如果通过 RNAi的方法抑
制 PGC-1α的表达，羟基酪醇促进线粒体生成的功
能则无法发挥。羟基酪醇通过激活 AMPK，上调
PPARγ亚基以及脂酰肉碱转移酶 -1(CPT-1)的表达，
促进线粒体的生成，达到降低脂肪组织对胰岛素的
抵抗效果 [22]。
细胞增殖以及创伤修复是防止动脉粥样硬化发
病过程中的内皮细胞功能障碍的基本步骤。羟基酪
醇促进了血管内皮细胞的增殖，通过活化 Akt、
Erk1/2阻止氧化损伤带来的细胞毒性。通过 RNA
干扰技术减少 Nrf2的表达，弱化了羟基酪醇在血
管内皮细胞上的促增殖和细胞保护作用 [13]。羟基酪
醇激活了内皮细胞内的 AMPK活性，从而促进了
叉头样转录因子 3a (FOXO3a)的细胞核内转位，进
而上调了过氧化氢酶的含量，有力地抵抗了氧化损
伤造成的心血管疾病 [46]。
5.2　耐力运动造成的肌肉损伤
耐力 /耗竭运动，如马拉松赛跑常常造成肌肉、
肾以及免疫系统功能障碍。在过度运动的大鼠骨骼
肌中发现肌肉萎缩的标志 atrogin-1和MuRF1 mRNA
水平上升，自噬相关蛋白 (Atg7、Beclin1和 LC3)
以及线粒体分裂相关蛋白 (Drp1)含量增加，而线粒
体生成调节因子 PGC-1α和线粒体呼吸链复合体 I
含量降低。羟基酪醇有效地缓解了过度运动造成的
肌肉损伤，避免了非正常的自噬以及线粒体分裂的
发生，维持了线粒体生成的正常进行，还增强了线
粒体呼吸链复合体 II的活性 [47]。
5.4　其他类型的氧化损伤或者疾病
相对于衰老加速抵抗的小鼠而言，快速老化小
鼠 (SAMP8) 存在大量的脂质以及蛋白质氧化、线
粒体功能紊乱，最终造成寿命缩短。富含羟基酪醇
的饮食促进了 SAMP8小鼠心脏内 Nrf2及其相关基
因 [谷胱甘肽 -S-转移酶 (GST)、c-谷氨酰半胱氨
酸合成酶 (c-GCS)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的
[NAD(P)H]：醌氧化还原酶 1 以及对氧磷酶 2
(PON2)]的表达，并且上调了长寿基因沉默调节蛋
白 (Sirt1)的表达，这也许是橄榄油具有良好的健康
效应的机制所在 [48]。
时序寿命指的是静止期的细胞能够存活的时
间期限或者再次进入增殖分裂期所能耐受的时间。
羟基酪醇有效诱导了锰超氧化物歧化酶 (MnSOD)、
铜锌超氧化物歧化酶 (CuZnSOD)、过氧化氢酶
(catalase)、谷胱甘肽过氧化物酶 (glutathione pero-
xidase)的蛋白水平，从而抑制了衰老相关的线粒体
内活性氧的累积，延长了正常人成纤维细胞的时序
寿命 [49]。
在羟基酪醇处理后，肝细胞 HepG2内谷胱甘
肽代谢相关酶 (谷胱甘肽 -S-转移酶、谷胱甘肽还
原酶、谷胱甘肽过氧化物酶 )的蛋白含量以及活力
均有很大的增强，并且羟基酪醇通过激活蛋白激酶
B(Akt)以及细胞外调节蛋白激酶 (Erk)，促进了
Nrf2的表达及稳定。Nrf2的诱导表达是羟基酪醇
阻止叔丁基过氧化氢造成的细胞死亡的最主要因
素 [50]。
6　总结与展望
羟基酪醇在橄榄油多酚类化合物中占主要部
分，而且具有较强的抗氧化能力。目前已有的研究
表明，除了清除微生物外，羟基酪醇表现出强烈的
抗氧化活性，对心血管疾病、衰老相关退行性疾病
(如 2型糖尿病、老年性视网膜黄斑病变等 )等都
有很好的预防效果。
羟基酪醇是一种非常有效的线粒体营养素，通
过直接的抗氧化能力，激活Akt、Erk、FOXO3a等信
号途径促进抗氧化酶体系的活力，增强 AMPK/
PGC1α控制的线粒体生成等方式，来预防多种氧化
生命科学 第24卷1118
损伤相关疾病的发生 [27, 51](图 2)。
然而，就整体而言，对羟基酪醇的研究还处于
起步阶段，很多机制性事件并没有被阐明。随着
对羟基酪醇生物学效应作用机制的研究深入以及
临床应用的开展，羟基酪醇必将造福于人类的身体
健康 [52]。如果充分结合羟基酪醇的直接抗氧化活性、
对线粒体功能的维持以及 Nrf2-抗氧化酶系统的诱
导，将会充分发挥羟基酪醇的营养健康作用。
[参　考　文　献]
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生命科学 第24卷1120
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• 简讯 •
沃特世超高效合相色谱系统首次亮相中国
2012年 10月 16日上海 –沃特世 (Waters®)公司在慕尼黑上海分析生化展 (analytica China)重磅推出最
新的技术Waters ACQUITY UPC2 ™系统，它是分离科学仪器的一个新类别，作为正交分离技术的一个补充
用于解决复杂的色谱问题，尤其适用于处理极性各异的样品。
此次，沃特世也将介绍基于 LE (实验室执行 )技术的 NuGenesis®8，这是一种可将不同机构的多台分
析实验室数据系统与其商业信息技术系统有效连接起来的全面数据管理和工作流程解决方案。
最近，沃特世为科研实验室推出了一条新的产品线：分析标准品与试剂，它首次将超过 200种预先配
制的参考材料和试剂组合在一起。新产品的推出可满足客户对增强问题解决能力、提高效率和确保数据可
靠方面的需求。
此外，沃特世在广受欢迎的 Xevo®质谱仪产品系列中新添了两款质谱仪——Xevo G2-S QTof和 Xevo
G2-S Tof质谱仪，这是沃特世首次在台式四极杆飞行时间质谱仪产品中应用 StepWave ™离子光学专利技术。
StepWave是一种独特的离轴离子源技术，可使质谱分析具有稳定性、重现性以及高灵敏度。
关于沃特世公司 (www.waters.com)
50多年来，沃特世公司 (纽约证券交易所代码：WAT)通过提供实用、可持续的创新，使医疗服务、
环境管理、食品安全和全球水质监测领域有了显著进步，从而为实验室相关机构创造了业务优势。
作为一系列分离科学、实验室信息管理、质谱分析和热分析技术的开创者，沃特世技术的重大突破和
实验室解决方案为客户的成功创造了持久的平台。