全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 19卷 第 1期
2007年 2月
Vol. 19, No. 1
Feb., 2007
芳香烃受体核转位蛋白的结构及相关功能
王 卓，张万起*
（天津医科大学公共卫生学院营养与食品卫生教研室，天津 300070）
摘　要：芳香烃受体核转位蛋白(aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator，ARNT)是碱性螺旋 -
环 -螺旋转录因子超家族中新发现的 PAS亚家族的成员之一。它是体内许多 bHLH-PAS蛋白共同的专性
配偶体，可以与芳香烃受体、低氧诱导因子、果蝇 SI M 蛋白等形成异二聚体并介导许多信号转导过
程，从而使个体对环境污染物(如二恶英)、低氧状态等外界因素的改变产生相应的生物学效应，本文
就 ARNT的基本结构及其在体内的主要生理功能等方面作一综述。
关键词：芳香烃受体核转位蛋白；转录因子；芳香烃受体
中图分类号：Q513 +.1　　文献标识码：A
Constitutive function of the aryl hydrocarbon receptor nuclear
translocator (ARNT)
WANG Zhuo, ZHANG Wanqi*
(Department of Nutrition and Food Hygiene, Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China)
Abstract: The aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator (ARNT) belongs to the basic helix-loop-helix
(bHLH)-Per-ARNT-Sim (PAS) family of transcription factors, which, in addition to the bHLH motif, contains a
PAS region of homology. It contains a basic DNA binding sequence adjacent to a helix-loop-helix dimerization
domain. ARNT binds to DNA in the form of a heterodimer with the aryl hydrocarbon receptor (AhR), hypoxia-
inducible factor 1α (HIF-1α), SIM proteins, and mediates a variety of signal transduction such as environmental
pollutants (dioxin) and hypoxia , respectively. ARNT controls critical developmental and metabolic processes.
Key words: aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator (ARNT); transcription factors; aryl hydrocarbon
receptor (AhR)
文章编号 ：1004-0374(2007)02-0073-05
收稿日期：2006-09-11；修回日期：2006-12-01
基金项目：国家自然科学基金(30471440); 天津市教委资助项目(2002113)
作者简介：王　卓(1 98 0 —)，女，硕士研究生；张万起(1 96 3 —)，男，博士，教授，博士生导师，* 通讯作者，
Tel: 022-23542703, E-mail: wqzhang@126.com
芳香烃受体核转位蛋白(aryl hydrocarbon recep-
tor nuclear translocator，ARNT)是一个转录因子，
它属于碱性螺旋 -环 -螺旋(basic helix-loop-helix，
bHLH)转录因子超家族中新发现的 PAS(periodicity
[Per]/ aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator
[ARNT]/single-minded[Sim])亚家族[1-2]，该家族的成
员均以一个高度保守的毗邻于螺旋 -环 -螺旋二聚化
区域的碱性DNA结合序列为特征，是一类生物传感
器[3]。它与芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor，
AhR)、低氧诱导因子(hypoxia inducible factor1α，
HIF1α)、果蝇生长发育因子 Trachealess、果蝇神
经细胞发育调节因子 SIM(single-minded)[4]、哺乳动
物生理节律调节蛋白CLOCK和果蝇昼夜节律调节蛋
白 PER(period)、21三体综合征临界因子[2]、HIF-
7 4 生命科学 第19卷
like因子 /上皮细胞特异因子(HLF/EPAS)，以及各种
转录调节辅助因子，如 SRC-1、TIF-2、核受体共
活化物ACTR[5]同属于PAS亚家族。ARNT作为一个
反式作用因子，通过与基因启动子中的顺式作用元
件特异结合并发生相互作用，从而激活或抑制特定
基因的转录和翻译。
1　ARNT的分布
ARNT也称低氧诱导因子 1β(hypoxia inducible
factor1β，HIF1β)，存在于许多动物、植物以及原
核生物的信号转导分子中，并在体内正常表达。虽
然ARNT被称为转位分子，但是它并不参与AhR到
核内的运输过程，而是作为一个核内蛋白存在于细
胞核中。
2　ARNT的结构特性
人的Arnt基因位于 l号染色体(1q21)，其 cDNA
全长为 2 604 bp, 开放阅读框 2 367 bp[6]，编码 789
个氨基酸组成的肽链(其中包含 5个外显子)，相对
分子质量约为87 000，在体内广泛表达。根据ARNT
各部分的功能，大致可以分成如下几个功能区域，
其结构示意图如下：
2.1　核定位信号区　ARNT负责有效核转位的核定
位信号(nuclear localization signal, NLS)区位于ARNT
的氨基末端，由分离的两个碱性序列和它们之间的
一段含有23个酸性氨基酸(从第39到第61个氨基酸)
的序列组成[7]，这些酸性氨基酸序列所起到的空间
占位作用是必不可少的[8]。其中位于第 58位的赖氨
酸和第 6 1 位的精氨酸对 N L S 的活性尤为重要。
ARNT就是借助该区引导原本存在于胞浆中的蛋白
入核的。
2.2　bHLH基序　在ARNT的氨基末端含有高度保
守的碱性螺旋 -环 -螺旋(bHLH)基序，这一基序也
存在于许多以同二聚体或者异二聚体形式与DNA结
合的其他转录因子中，如 A h R、S I M 等，并且
ARNT的碱性区与它们的多肽序列有很强的保守
性。缺失分析显示，ARNT的 bHLH基序中的碱性
区主要负责识别并结合DNA的特异性序列。而作为
蛋白质二聚化界面的则是螺旋 -环 -螺旋(HLH)基
序，并且其中的两个 α- 螺旋都是异二聚化作用所
必需的。HLH二聚体通过一个由 4个螺旋所形成的
紧密的束状结构来定位碱性区域，以促进与DNA识
别序列的相互作用。
2.3　PAS同源序列　在ARNT氨基末端旁略靠近羧
基末端的中央部分有一约 300个氨基酸的相似性同
源序列，即 PAS区。一方面，PAS区是ARNT与
bHLH- PAS蛋白异二聚化作用所必需的界面[9]; 另
一方面PAS区还决定该族其他蛋白以ARNT为配偶
体的特异性，即HIF1-α和AhR等都必须与ARNT
二聚化才能形成有 DNA结合功能的复合物[10]。此
外，PAS区还能增强亚基间以及亚基与DNA的亲和
作用，赋予二聚体靶基因特异性[5]，提高二聚化作
用的稳定性。
PAS区又包含两个疏水的约50个氨基酸的共有
序列[5]，称为 PAS A 和 PAS B。PAS区的基本结
构是 5条链的 β折叠和一个中心α-螺旋核心区，通
常还含有一个小配体的结合位点和一个跨越两部分β
支架的螺旋连接体[10]。PAS A能够调节 bHLH区域
的构象，限制ARNT广泛二聚化的能力，对于维持
ARNT异二聚化作用的特异性至关重要；PAS B基
序则具有与配体结合的功能。缺失 PAS A 或 PAS B
片段之一的 ARNT，其异二聚化作用只是轻微降
低；而缺失全部 PAS区的ARNT，其异二聚化作用
则降低得很明显，这一点通过哺乳动物杂交分析已
经证实 [ 11 ]。
2.4　谷氨酸富含区和转录激活区　定位于ARNT分
子羧基末端的谷氨酸富含区(glutamine-rich, Q-rich)同
源性较差，以前将该保守性较差的区域称为可变
区，近来的研究表明，该区介导增强子与启动子之
间的信号传导，使之产生一种有利于启动子占位的
染色质构象。ARNT的转录激活区在富含谷氨酸的
区域以外，可以分为富含疏水性残基和富含酸性残
基的两个同形框[12]。ARNT羧基末端的缺失将消除
其转录激活活性[11]。
3　ARNT与其他bHLH-PAS蛋白形成二聚体
在活体内，ARNT是许多bHLH-PAS蛋白共同的
专性二聚化配偶体[10]，其中包括芳香烃受体(AhR)、
低氧诱导因子(HIF)1α和 2α、SIM蛋白等，参与
机体内许多重要的生物学过程。
3.1　ARNT与AhR形成异二聚体介导基因表达的过
程　芳香烃受体能与许多重要的环境致癌物结合，
包括多环芳烃、某些卤代烃，例如二恶英(TCDD)，
产生免疫抑制、肿瘤促进、致畸作用、恶病质等
图1　ARNT结构示意图
7 5第1期 王　卓，等：芳香烃受体核转位蛋白的结构及相关功能
很多毒性和生化反应。而这些毒性作用的产生却依
赖于AhR-ARNT异二聚体复合物的形成。
通过亚细胞分步分离和免疫组织化学研究发
现，在暴露于多环芳烃或卤代烃以前，存在于细
胞质中的AhR与两分子相对分子质量为90 000的热
休克蛋白(heat shock protein，HSP)及其伴侣分子
p23[13]，以及与亲免蛋白 FKBP12和 FKBP52有同源
性的组分[5]共同构成一复合物，即AhR相互作用蛋
白/乙型肝炎病毒X-关联蛋白2/AhR-激活9蛋白(AIP/
XAP2/Ara9)[14]。当AhR被配体，如 TCDD激活后，
AhR与热休克蛋白分离，暴露出受体的DNA结合位
点，随后配体 -受体复合物转移入细胞核中，并在
核中聚集。然后，ARNT与已经进入核内的AhR形
成一种AhR-ARNT异二聚体复合物。在该过程中，
ARNT可以轻微促进HSP90从AhR上分离[5,13]，这
在体外和体内实验中均已证明。只有与ARNT形成
了复合物的AhR才能与特定的DNA序列，即靶基
因编码的外源性反应元件(xenobiotic responsive
elements, XREs)的增强子序列结合，从而激活邻近
启动子的转录，继而转录一系列基因编码的外源代谢
酶，包括细胞色素 P4501A1(CYP1A1)、谷光甘肽 -
S- 转移酶(GST)、甲基醌氧化还原酶、醛脱羟酶
等。由于ARNT参与调节 CYP1A1蛋白酶诱导，因
此其多态性也会影响 CYP1A1等的表达[15]。
3.2　ARNT与HIF1α形成异二聚体介导低氧状态下
的转录反应　低氧诱导因子存在3种亚型，即HIF-1、
HIF-2和HIF-3。HIF-1是由 α和 β两种亚基组成的异
二聚体，HIF-1β也称为ARNT，是HIF-1α二聚化
作用的唯一配偶体，在体内正常表达，而 HIF-1α
仅在低氧状态下被诱导表达。
和AhR的信号传导途径类似，HIF-1α也存在
于细胞质中，并与HSP90结合[4]。当细胞处于低氧
状态时，HIF-1α聚集并通过其核定位信号系统转移
至细胞核，与细胞核内持续表达的ARNT结合形成
异二聚体[7]。在异二聚体稳定以后，与位于靶基因
启动子或增强子上的低氧反应元件(hypoxic response
elements, HREs)结合，启动某些基因的转录活性。
这些基因包括血管内皮生长因子(vascular endothelial
g r o w t h f a c t o r，V E G F )、促红细胞生成素
(erythropoietin，EPO)和许多糖酵解酶等，进而通
过增加新生血管形成、调节葡萄糖代谢与转移、降
低耗氧量等，使细胞内、组织内的缺氧状态得到改
善[17]。当肿瘤细胞处于低氧环境时, HIF-1α大量表
达并与ARNT结合，使得 VEGF基因转录被激活，
形成新生血管，从而保护肿瘤细胞自身。Ivanovic
等[18]的研究表明，通过干预RNA降低内源性ARNT
的表达，可以降低 H I F 蛋白的稳定状态。抑制
HSP90与HIF-1α的结合, 也可以降低HIF-1α的稳定
性, 因此HSP90的抑制因子也被应用于抗肿瘤治疗的
临床试验。
ARNT还可以与HIF-2α、HIF-3α形成异二聚
体，分别称为 HIF-2和HIF-3。研究已证实 HIF-2
的作用靶基因包括内皮细胞特异性受体与 VEGF；
HIF-3则有可能参与介导机体对低氧的反应。
3.3　ARNT与其他 bHLH蛋白形成二聚体调节相应
的细胞内活动　ARNT除了与AhR、HIF形成异二
聚体外，还可以：(1)与调节发育的果蝇 SIM蛋白
形成异二聚体，参与哺乳动物中枢神经系统沿正中
轴的生长发育[17]。(2)与内皮 PAS蛋白 -1(endothelia
PAS domain protein1, EPAS1)形成的异二聚体，特
异性地结合在缺氧诱导基因的缺氧反应元件上，上
调这些基因表达[17]。(3)与果蝇生长发育因子 Tra -
chealess形成异二聚体，对于果蝇管形气道的形成
起着重要的作用[5]。(4)与 bHLH-PAS蛋白中典型的
负调节蛋白 PER形成异二聚体。PER是一个维持昼
夜 /生理节律相关信号传导通路的抑制剂[19]。由于
该蛋白也与AhR形成异二聚体，故ARNT可通过此
途径降低 A h R 由配体诱导产生的转录活性。( 5 )
ARNT在体内正常表达，其自身也可以形成同二聚
体并与 DNA结合。
4　ARNT异二聚体与靶DNA的特异性结合
大多数bHLH二聚体的识别位点是E-box序列，
其核心序列为 CANNTG，可以认为由 5-CAN或
NTG-3两个半位点组成，而每个配偶体的碱性区都
特异性地结合在该半位点。
ARNT- AhR二聚体识别的是一仅与E-box序列
有部分相似的不对称序列，称为外源性反应元件
XREs，其核心序列为 5-TNGCGTG-3[9-10]。ARNT
和AhR都直接与XREs核心序列结合：ARNT结合
5-CGTG-3中的脱氧胸腺嘧啶核苷酸，因而等同
于 E-box的 3半位点(即 3-GTG)的区域；AHR结合
在XREs侧面的 5邻近区的T(C/T)GC，因而等同于
5半位点。XREs序列中 5-CGTG-3的四个核心核
苷酸是结合所必需的，如果在其他位置替换核苷酸
只会降低结合活性，而不影响XRE与ARNT-AhR的
结合。XREs是 TCDD反应基因启动子的一部分，
7 6 生命科学 第19卷
从另一个角度来讲，与DNA结合了的AhR-ARNT异
二聚体可以看做是 TCDD信号的分子开关。
ARNT-HIF1α异二聚体所结合的也是不同于
E-box的基序，称为低氧反应元件 HREs，其核心
序列为 5-TACGTG-3[10]。ARNT-EPAS1是异二聚
体，也结合在 HR Es 上。
ARNT-果蝇SIM蛋白异二聚体识别的是GT(G/
A)CGTG序列，其高亲和力的半位点识别序列是GT
(G/A)C (5半位点)[19]。
在体外，ARNT同二聚体优先与体外结构上对
称的 CACGTG E-box 元件结合，此种结合可以激
活培养的哺乳动物细胞腺病毒主要晚期启动子内的
E-box报告基因的转录[10]。
5　ARNT在体内表达的重要意义
虽然ARNT二聚体在发育和进化过程中的作用
尚未十分清楚，但就目前所知的情况而言，ARNT
的表达对于正常发育是很重要的。缺少Arnt基因的
鼠胚胎在发育 10.5 d以后死亡[1]; 缺乏 Arnt的卵黄
囊和鳃弓血管发育也发生缺陷。此种反常是以小鼠
缺乏血管内皮生长因子或组织因子引起的血管原性
异常为特征的。另外，口腔裂(唇裂、腭裂、唇腭裂)
与Arnt基因的单核苷酸多态性确实存在一定联系[20]。
Walisser等[21]通过肝脏灌注法研究发现，Arnt亚效
等位基因与静脉导管未闭有一定的联系；对于抵抗
TCDD暴露终点也有一定的作用。
在急性非淋巴性白血病M2型(AML-M2)的患者
中存在 t(1;12)(q21;p13)染色体易位，形成异常的
TEL/ETV6和Arnt(HIF-1β)融合基因的表达。该TEL
氨基端部分融合到ARNT氨基端第8个氨基酸以后的
全部编码序列中[22]。同样，Busson-Le等也发现在
患有各种造血系统疾病的患者中，三分之一的患者
在 Arnt基因上存在点突变。近来，美国 Joslin糖尿
病研究中心的研究人员研究了该中心所有患者的胰
岛 β 细胞，发现 Arnt的表达水平显著下降。进一
步的研究发现，小鼠的 Arnt基因缺陷时，小鼠出
现类似人Ⅱ型糖尿病患者的胰岛素分泌异常的情
况。因此，Arnt有可能成为糖尿病的新的治疗靶
点。
6　结语
ARNT作为转录因子，不仅可以调节细胞中其
他基因的表达和活性，产生对正常的生长发育和分
化增殖至关重要的作用，还参与组织缺氧和特定环
境毒物的应答，同时也是遗传和环境损伤的一个结
合位点。而对于ARNT的生物学功能和ARNT异二
聚体与靶DNA识别位点结合后，特异基因是如何转
录翻译以及表达蛋白是如何发挥作用的，目前研究
得还不是很深入。随着对其基因水平的深入研究，
不仅为减小环境污染物对机体造成的损伤提供可
能，同时还为探讨肿瘤、糖尿病等一些疾病的发病
机制和治疗方法提供新的思路，具有极为重要的实
际价值和指导意义。
[参 考 文 献]
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Nat Med发表中国科学院上海生命科学研究院
上海交通大学医学院健康科学研究所最新研究成果
2007年 1月 1日，国际权威学术期刊Nat Med(IF: 29)发表了中科院上海生命科学研究院上海交通大学
医学院健康科学研究所发育与疾病研究组刘廷析研究员的最新研究成果：Chromosome 5q deletion and epi-
genetic suppression of the gene encoding α-catenin (CTNNA1) in myeloid cell transformation.Nat Med，2007，
13(1):78-83。这是健康所首次作为第一单位在如此高影响因子的学术期刊上发表论文。
5号染色体长臂杂合性缺失是人类造血系统恶性疾病中最常见的染色体结构异常，在原发和治疗相关
恶性白血病患者中，其缺失频率高达 42%。30年来，搜寻 5号染色体长臂上可能存在的白血病肿瘤抑制
基因一直是相关研究领域的难点和热点。
刘廷析研究员是健康所 2004年引进的 “百人计划 ”获得者，2005年获中科院 “百人计划 ”择优资助，
他所带领的发育与疾病研究组和哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所等多个实验室合作，经过三年努力
(2003-2006年)，从 5号染色体长臂关键缺失区内的 28个候选肿瘤抑制基因中，筛选并识别出 α-catenin基
因可能是 30多年来人们一直在寻找的白血病干细胞肿瘤抑制基因。α-catenin在正常造血干细胞中表达，但
在 5q缺失的白血病肿瘤干细胞中表达显著下降或丢失。进一步研究表明，另一个未缺失的 α-catenin等位
基因的表达通过表观遗传学机制(DNA甲基化和组蛋白去乙酰化)而被抑制。该研究阐明一种新的白血病肿
瘤抑制基因失活的分子遗传学机制，即一个等位基因通过基因组片段缺失而失活，另外一个等位基因被表
观遗传学机制抑制。该研究丰富了肿瘤抑制基因失活的 “两次打击 ”模型，提示正常造血干细胞不对称分
裂破坏和表观遗传学机制紊乱可能在白血病肿瘤干细胞的恶性转化中起重要作用。
在瑞金医院上海血液学研究所的大力支持下，健康科学研究所和医学基因组学国家重点实验室发育与
疾病研究组的科研人员正联合攻关，致力于使用斑马鱼这一国际上日益崛起的发育和疾病模式生物体，探
索自我更新(self-renewal)和不对称分裂(asymmetric division)信号转导路径在控制正常造血干细胞发育和白血
病肿瘤干细胞恶性转化中可能的分子遗传学机制，为临床肿瘤干细胞的靶向治疗和活体高通量候选药物筛
选提供理论和物质基础。
摘自 http://www.sibs.ac.cn
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