全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 19卷 第 1期
2007年 2月
Vol. 19, No. 1
Feb., 2007
p75NTR介导神经细胞凋亡研究进展
刘　宇1，邓宇斌1*，周丽华2
（1中山大学中山医学院病理生理学教研室，广州 510080；2中山大学中山医学院解剖教研室，广州 510080）
摘　要：在神经发育过程中，神经营养因子通过其低亲和力受体 p75NTR与高亲和力受体 Trk的介导，
在神经元的存活、分化与髓鞘形成中发挥着重要的作用；与存活、生长这些“正性”信号相反，
p75NTR也介导受损后及新生神经元凋亡这一“负性”信号。一直以来，p75NTR 是如何介导这些截
然相反的功能仍不清楚，尤其是何时引起凋亡，其机制如何更是所知甚少。近来，随着 s -p 75NTR、
proNGF、sortilin复合受体等的发现，其中的一些机制开始有所明朗。本文就 p75NTR介导神经元凋亡
的研究进展做一综述。
关键词：p 7 5 N TR；凋亡；神经元
中图分类号：Q255; R322.8　　文献标识码：A
Advance in research on the apoptosis of neuronal cells mediated
by p75NTR
LIU Yu1, DENG Yubin1*, ZHOU Lihua2
(1 Department of Pathophysiology, Zhongshan Medical College, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510080, China;
2 Department of Anatomy, Zhongshan Medical College, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510080, China)
Abstract: Neurotrophins are essential factors during neuronal development. They promote survival, differen-
tiation and myelination of neurons via Trk receptor tyrosine kinases and the p75 neurotrophin receptor.
Paradoxically, compare to these “positive” roles, the p75 neurotrophin receptor also ensures some “negative”
roles such as apoptosis of neonatal and injured neurons. Until recently, the mechanisms by which the p75
neurotrophin receptor governs these opposing functions have remained elusive. By the identification of new
ligands and cytosolic interacting partners, receptor cleavage products and coreceptors such as: s-p75NTR,
proNGF and sortilin, some of these mechanisms are now being unraveled. Here, we review recent progress in
delineating the molecular networks that enable p75NTR to dictate neuroal apoptosis.
Key words: p75NTR; apoptosis; neurons
1　p75NTR的结构特征
p75NTR是肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族中
的成员，为一跨膜糖蛋白，在神经系统中广泛分
布，是神经营养素(NT)的低亲和力受体，其结构
与 TNFR 结构类似，包含 3个区域：富含半胱氨
文章编号 ：1004-0374(2007)01-0063-05
收稿日期：2006-07-07；修回日期：2006-10-05
基金项目：广东省科技计划项目(2004A30201002); 广东省科技计划项目(2005B50301012)
作者简介：刘　宇( 1 9 8 0 —)，男，博士研究生；邓宇斌( 1 9 6 2 —)，男，教授，博士生导师，* 通讯作者，T e l :
020-88385762, E-mail: dengyub@mail.sysu.edu.cn
酸的细胞外区、一次性跨膜区和 151个氨基酸组成
的细胞内区。细胞外区含若干(通常为 4个)重复序
列，形成神经营养素的结合部位，其中第二个重复
序列是结合NGF所必需的。跨膜区是一个含 22个
氨基酸的单链，与 p75NTR的磷酸化有关。胞内区
6 4 生命科学 第19卷
有几个已经确定的区域，如靠近细胞膜的近膜区、
Ⅱ型死亡结构域等。p75NTR的Ⅱ型死亡结构域与
TNFR超家族 p55TNFR、FAS等的 I型死亡结构域
同源，而后者与配基结合后，可以引起NF-κB、JNK
的活化，从而引起细胞凋亡，因此，曾经认为Ⅱ型
死亡结构域在 p75NTR介导的凋亡中发挥作用。随
着研究的深入，越来越多的证据表明，Ⅱ型死亡结
构域不参与凋亡，而近膜区却发挥了重要的作用：
将各种截断的突变p75NTR的cDNA导入新生小鼠的
感觉神经细胞, 发现缺失死亡结构域的cDNA并不能
减少细胞死亡，而缺失细胞内近膜区的 cDNA能防
止细胞死亡[1]。在这一介导神经元凋亡的作用中近
膜区中有一段29个氨基酸的序列是必需的，被命名
为 chopper结构功能域[2]。
2　p75NTR介导神经元凋亡
2.1　p75NTR介导体外培养的神经细胞凋亡　关于
p75NTR介导细胞凋亡的最早报道见于 1993年，转
染了 p75NTR的小脑蒲肯野细胞凋亡增加，而NGF
可阻断其凋亡[3]。随后，发现 p75NTR也可以使体外
培养的雪旺氏细胞[4]、运动神经元[5]、感觉神经元[6]
和交感神经元[7]发生凋亡，而下调或阻断 p75NTR表
达可以减少凋亡。Casaccia-Bonnefil等[8]在少突胶质
细胞和 Frade等[9]在早期鸡视网膜细胞中也发现了
p75NTR介导的凋亡，但是与上述不依赖配基而独
立介导的细胞凋亡不同，这些凋亡中有NGF参与，
而NGF和 p75NTR的抗体可以阻断凋亡。NGF在
以上凋亡过程中的作用截然相反，这是由不同的细
胞的种类及其分化状态所决定的，特别是受细胞
Trk受体和 p75NTR表达差异的影响。一般认为，
p75NTR介导的凋亡多发生在Trk受体不表达或低表
达的神经细胞。
骨髓间质细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)
的横向分化为神经系统损伤或退行性疾病的治疗带
来了希望，但是其诱导成神经元样细胞后很快凋
亡，这大大限制了其应用。Yaghoobi和Mowla[10]
研究表明，p75NTR很有可能参与了此凋亡过程：
p75NTR在诱导后表达增加，而且这种变化与细胞
凋亡程度增加、抗凋亡的存活素的减少是同步的。
我们的试验也得到了类似的结果，并且发现用NGF
预处理可以减少凋亡，增加MSCs的存活和神经元
标记的表达，这进一步支持 p75NTR是MSCs源性
神经元凋亡中的死亡信号分子。
2.2　p75NTR 介导体内神经细胞凋亡的研究与
s-p75NTR的发现　在研究敲除p75NTR是否能介导
体内纹状体和前脑胆碱能神经元的凋亡时，两组科
学家都采用了敲除编码神经营养因子配体结合结构域
的外显子 III 的方法，却得到了不同的结果[11-12]，
Van der Zee等[11]敲除外显子 III后观察到了更多的神
经元存活，认为 p75NTR确实参与了体内神经细胞
的凋亡，Ward和Hagg[12]却没有观察到类似的现象。
这是为什么呢？短 p75NTR(short-p75NTR，s-p75NTR)
的发现揭开了其中的谜团：单纯敲除外显子 III并
不能完全消除 p75NTR的功能，剩下的部分仍然能
够介导凋亡，这敲除外显子 III后遗留的部分就是
s-p75NTR，要完全消除 p75NTR的作用则要把外显
子 IV敲除[13]。而与敲除外显子 III相比，敲除外显
子 IV的大鼠能够有更多的前脑胆碱能神经元存活[14]。
外显子 III编码结合神经营养因子的胞外域，而外显
子 IV编码的则是胞内近膜区的 chopper结构域，这
说明 p75NTR的胞内结构域能够不依赖胞外域及神
经营养因子等配体，独立诱发细胞凋亡。后续的试
验也证实了这一点：表达可溶性 p75NTR胞内域的
转基因鼠出现了更多的交感神经元和感觉神经元的
死亡 [ 1 5 ]。
2.3　p75NTR与中枢神经损伤和退行性疾病　p75NTR
与一些中枢神经系统疾病中神经元凋亡有关，在肌萎
缩侧索硬化[16]、阿尔茨海默氏症[17-18]、脊髓损伤[19]、
脑缺血[20]中，都存在 p75NTR的表达增高，敲除或
阻断 p75NTR信号可以延缓病情发生和促进细胞存
活。
p75NTR与脊髓损伤间的病理关系密切，脊髓损
伤中除了坏死和炎症造成的细胞死亡，凋亡造成的二
次损伤发挥了极其重要的作用。脊髓损伤后，p75NTR
开始表达，并且从灰质开始向白质表达并持续两周后
消失，这与脊髓损伤的病理改变相一致[21]。而启动
p75NTR信号传导通路导致凋亡的是损伤后释放到脑
脊液中的神经营养因子前体 proNGF[19-20]。
3　p75NTR介导细胞凋亡的信号传导途径
3.1　JNK -p53-Bax通路及胞内相关蛋白的参与　p75NTR
凋亡信号通路目前仍不十分清楚，但其中可以肯定
的是存在 JNK的活化以及其下游的一系列事件：
c-jun的磷酸化、p53、Bad和 Bim的激活、Bax线
粒体易位、细胞色素 c的释放以及 caspase3、6、
9的激活[22-24](图 1)。
JNK-p53-Bax通路中，p75NTR激活 JNK的机
理目前还不太清楚，但已知与Rac这一GTP结合蛋
6 5第1期 刘　宇，等：p7 5NT R 介导神经细胞凋亡研究进展
白有关[25]，而 Rac并不直接与 p75NTR结合，而是
通过一系列胞质内的衔接蛋白和 p75NTR的胞内区
作用。这些蛋白复合物有神经营养因子相互作用受
体(NT-receptor interacting factor，NRIF)、神经营
养因子相关的细胞死亡执行蛋白(NT-associated cell
death executor，NADE)、神经营养因子相互作用
的MAGE类似体(NT-receptor-interacting MAGE
homolog，NRAGE)和肿瘤坏死因子受体相关因子
(TNF receptor-associated factors，TRAFs)等，它
们单独或者是联合作用，激活 JNK和依赖 p75NTR
的细胞凋亡[26]。例如，在表达 p75NTR的细胞中，
JNK的激活需要NRIF和 TRAF6，任何一个蛋白都
不能单独作用激活 JNK；而有趣的是，以上两个配
基的共表达也能诱发NRIF的核转位，增强TRAF激
活NF-κB的作用，而 TRAF6的作用以抗凋亡、促
进细胞存活为主[27]。
总的来讲，p75NTR介导的信号转导是错综复
杂的网络，不同、甚至作用截然相反的信号系统常
同时被激活，并互相影响，其最终的效应由细胞本
身状态决定。
3.2　神经酰胺通路　神经酰胺在 p75NTR介导的
NGF信号通路中可能充当脂质第二信使分子的作
用。在缺乏Trk受体表达的细胞中，p75NTR与NGF
的结合可引起神经酰胺的释放而激活 JNK通路，引
起生长抑制和凋亡。低浓度的神经酰胺可直接活化
蛋白激酶C(PKC)，促 PC12细胞增殖；高浓度神经
酰胺则抑制 PKC的活性，使 PC12细胞凋亡[28]。这
些结果表明，p75NTR的活化可抑制TrkA介导的存
活与生长，这很可能是通过下调 PKB和 Raf的活
性，阻断MEK-MAPK通路而实现的。
3.3　ProNeurotrophin与 sortilin　ProNeurotrophin是
NT的前体，一度被认为是没有功能的，而只是通
过胞内裂解成为成熟的分泌因子来起作用，但是
2001年研究发现，proNGF和 proBDNF在某些情况
下可以被释放，并且被丝氨酸蛋白酶纤溶酶和选择
性基质金属蛋白酶胞外裂解。和 N G F 不同，
proNGF可以与p75NTR以高亲和力结合，并在表达
p75NTR的交感神经元和少突胶质细胞中启动依赖
p75NTR的凋亡；而缺乏结合 Trk的能力，几乎不
激活依赖 Trk的促进存活与分化的作用[29]，但并不
是所有表达 p75NTR的细胞都可以与 proNGF结合，
还需要有一种膜蛋白，这种膜蛋白就是 sortilin，它
图1　p75NTR信号转导通路
6 6 生命科学 第19卷
是一个相对分子质量为 95 000的Ⅰ型膜糖蛋白，是
已知的第一个不属于G-蛋白偶联受体超家族的跨膜
神经肽受体，在中枢神经系统及肌肉中广泛表达。
sortilin 以一种前体的形式合成，在高尔基体被剪切
掉氨基端的 44个氨基酸，转化为成熟的受体。应
用 sortilin的特异性抗体可以阻断凋亡，而敲除了外
显子 III的小鼠对 proNGF没有反应。这说明 sortilin
是与proNGF和p75NTR结合形成三聚体来启动凋亡
的[30]。在缺乏 sortilin的细胞，proNFG可能被分解
为NGF，从而加强 TrkA促进细胞存活的作用。最
近发现，在甲状腺机能减退导致的大脑皮层神经元
凋亡中，不但存在 proNGF和 p75NTR的表达水平
的升高，还伴随着 TrkA表达的下降[31]。sortilin和
proNGF的作用的研究，在一定程度上回答了同时
表达 p75NTR和TrkA的细胞，究竟是前者介导凋亡
的作用占优势，还是以促进存活的作用为主的问
题。目前还不清楚 sortilin-p75NTR-proNGF三聚体
是如何启动凋亡的，但有证据表明，与NRIF的核
转位[32]和 JNK激活后 c-jun的磷酸化有关[33]。最近
的研究发现 proBDNF也有 proNGF类似的作用[34]。
4　总结
总之，p75NTR作为神经元生长、存活与凋亡
的重要调节因子，其作用日益受到重视。相信随着
对 p75NTR凋亡传导通路及其中的蛋白、因子的深
入研究，其诱导凋亡机制的进一步阐明，人们可以
以特异性药物或利用基因治疗等方法更有效地调控
凋亡，从而为脊髓损伤、阿尔茨海默氏症等神经系
统损伤和退行性疾病的治疗带来希望。
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科研人员研究发现Netrin引起轴突生长和导向的新机制
在神经系统发育过程中，新生神经元的轴突要经历漫长的历程才能到达预定的脑区，然后与靶区神经
元建立突触联系进而形成神经系统复杂的网络系统。因此，发育中轴突的生长和导向是形成正常神经系统
功能的前提和保证；相反，轴突发育的异常会导致多种神经系统疾病，包括智力障碍和癫痫发作等。
Netrin是一种存在于发育中神经系统内的一种分泌蛋白，它具有刺激轴突生长和在特定的区域诱导生
长中轴突转向的作用。中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所丁玉强研究组与美国乔治亚医学院
熊文诚实验室通过合作研究，发现了Netrin发挥作用的新途径。一种称为Myosin X的肌凝蛋白可与Netrin
受体DCC的胞内段结合，并将DCC牵引至生长中神经轴突的尖端，进而感受Netrin的作用。在体和离体
的试验证据均表明，破坏这种结合可导致 Netrin诱导的轴突生长和投射障碍。
这项合作研究成果 2007年 1月 21日在线发表在Nat Cell Biol杂志上。
摘自 http://www.sibs.ac.cn
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