全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 19卷 第 1期
2007年 2月
Vol. 19, No. 1
Feb., 2007
胰岛素样生长因子 -1(insulin-like growth factor
1，IGF-1)是胰岛素样生长因子家族中的一种，含
有 70个氨基酸，相对分子质量为 7 649，是通过内
分泌、自分泌和旁分泌的三种途径产生的低分子多
肽。人体许多组织，如肾脏、脑、肺等都可以合
成并分泌 IGF -1，但在正常机体内主要由肝脏合
成，因此，IGF-1主要存在于血液中。近些年来，
随着对 IGF-1研究的不断深入，发现 IGF-1不仅具
有胰岛素类似的功能以及介导生长激素的作用，在
抑制细胞凋亡方面也有着至关重要的作用。
大量研究表明，IGF-1能够抑制多种类型细胞
凋亡，促进细胞增殖和分化：Kenchappa等[1]在体外
培养的神经元细胞系里用肿瘤坏死因子 -α诱导发生
细胞凋亡，IGF-1能够显著地阻断神经元发生凋亡；
血清饥饿法引起的黄素化颗粒细胞凋亡，一定剂量
的 IGF-1能够抑制其凋亡[2]；在体外培养条件下建立
的诱导细胞凋亡模型中，IGF-1能有效地抑制原癌基
因 c-myc过度表达引起的成纤维细胞凋亡[3]；能明显
收稿日期：2006-06-13；　修回日期：2006-12-05
作者简介：薛亚梅( 1 9 7 8 －)，女，硕士，实习研究员；吕杰强( 1 9 5 9 －)，男，硕士，主任医师，硕士生导师，
*通讯作者，Tel: 0577-88816270
IGF-1对细胞凋亡的抑制调控
薛亚梅1，李　坤2，吕杰强1*
（1温州医学院附属第二医院生殖健康中心，温州 325027；2温州医学院检验医学院，温州 325027）
摘　要：胰岛素样生长因子 -1(insulin-like growth factor，IGF-1)是胰岛素样生长因子家族中的一种，通
过与 IGF-1受体相结合产生生物学效应，是通过内分泌、自分泌和旁分泌的三种途径分泌的低分子多
肽。近些年来，研究发现 IGF-1不仅具有胰岛素类似的功能以及介导生长激素的作用，还是多种类型
细胞凋亡的一个重要抑制因子。本文就 IGF-1 抑制细胞凋亡的信号转导途径和 IGF-1 对 Bcl-2家族、
caspases家族以及关键转录因子的调控机制作一综述。
关键词：胰岛素样生长因子 - 1；细胞凋亡；抑制
中图分类号：Q578; Q255　　文献标识码：A
Inhibition regulation of apoptosis by insulin-like growth factor(IGF)-1
XUE Yamei1, LI Kun2, LÜ Jieqiang1*
(1 Reproductive Health Center, the Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College, Wenzhou 325027,
China; 2 School of Laboratory Medicine, Wenzhou Medical College, Wenzhou 325027, China)
Abstract: Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) belongs to the insulin family of peptides and acts as a growth
factor through conjugating specific receptors. It is widely accepted that IGF-1 exerts endocrine, autocrine and
paracrine effect. Recent studies implicate IGF-1 not only acts as insulin and mediates the growth hormone
action, but also can inhibit apoptosis and stimulate cell proliferation and differentiation. This review summarizes
our current understanding of how IGF-1 signaling interferes with the apoptotic machinery of the cell. IGF-1 acts at
different control points of apoptosis, including the Bcl-2 family proteins, caspases family and several transcrip-
tion factors.
Key words: insulin-like growth factor-1; apoptosis; inhibition
文章编号 ：1004-0374(2007)01-0068-05
6 9第1期 薛亚梅，等：IGF-1 对细胞凋亡的抑制调控
降低心肌缺血再灌注损伤时心肌细胞的凋亡数目[4]。
IGF-1作为一种细胞凋亡的抑制调控因子，主
要是通过与特异性的靶细胞表面受体结合而发挥功
能。IGF-1受体(IGF-1R)是一个四聚体，包括一对
α亚基和一对 β亚基。α亚基上有 IGF-1结合位点，
位于细胞外；β亚基横跨细胞膜，具有酪氨酸激酶
活性，起着信息传递的作用。IGF-1与 α亚基结合
后，激活 β亚基上的酪氨酸激酶，使之磷酸化，引
起胞浆内一系列的信号途径发生和基因转录表达，
从而产生 IGF-1的生物学效应。
1　IGF-1抑制细胞凋亡的信号转导途径
1.1　PI3K/Akt信号转导途径　目前，PI3K/Akt信号
途径被认为是 IGF-1抑制细胞凋亡的经典途径。磷
脂酰肌醇 3激酶(phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K)
是由一个相对分子质量为8.5×104的调节亚基(p85)和
一个相对分子质量为1.1×105的催化亚基(p110)组成
的异二聚体，是信号转导途径上信号级联的早期关
键环节。PI3K的 p85亚基与受体磷酸化的酪氨酸激
酶发生结合，从而调节 p110催化亚基活性，以促
进底物蛋白活化。蛋白激酶 B也称丝氨酸 /苏氨酸
蛋白激酶，是 PI3K 下游的一个重要的效应分子。
IGF-1通过激活由 PI3K及其下游的Akt介导的
信号通路阻止细胞凋亡，维持细胞存活。该途径
中，IGF-1与 IGF-1R结合，使酪氨酸激酶磷酸化，
或直接活化PI3K，或者通过激活停泊蛋白胰岛素受
体底物 IRS-1(insulin receptor substrate)，活化的
IRS-1通过改变信号分子 PI3K两个亚基的比例使之
活化[ 5]，募集 A kt，使得磷酸肌醇依赖蛋白激酶
(phosphoinositide-dependent protein kinase, PDK)去磷
酸化，从而激活Akt，引起Akt下游的基因表达和
蛋白翻译的调控，抑制细胞凋亡通路[ 6]。研究证
明，在由多种诱导因素诱导的神经元凋亡中，IGF-1
大多依赖PI3K/Akt途径发挥抗凋亡作用。Matsuzaki
等[7]的研究发现，IGF-1能够阻止NO诱导的原代海
马趾神经元凋亡。当神经元加入 P I 3 K 抑制剂
wortmannin或LY294002共同孵育时，IGF-1的功能
被阻止。而当Akt活性改变，即 PI3K/Akt途径被破
坏，几乎能完全阻止 IGF-1功能的发挥。在赵林芝
等[8]的研究中，IGF-1可显著地抑制由苯妥英诱导
的小脑颗粒神经元凋亡，提高其存活率，而 PI3K/
Akt信号途径上特异性的抑制剂可消除IGF-1对小脑
颗粒神经元的保护作用。
1.2　MAPK信号转导途径　丝裂原激活的蛋白激酶
(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号途径是
IGF-1发挥抗凋亡作用的第二大细胞信号转导途径。
研究表明，IGF-1与 IGF-1R结合后，激活 IRS-1，
活化的 I R S - 1 可以与生长因子受体结合蛋白 2
(growth factor receptor-bound protein2，Grb2)、鸟
苷酸交换因子 -Sos蛋白形成复合物，激活核蛋白
Ras，再活化蛋白激酶 Raf，进而使MAPK磷酸化，
活化的MAPK再将信号转到细胞核，调控基因转录
系统，抑制细胞凋亡通路 [ 9]。
Parrizas等[10]研究发现，10-9mol/L的 IGF-1能阻
止血清饥饿诱导的PC12细胞发生的凋亡，PI3K抑制
剂wortmannin和LY294002可取消 IGF-1的抗凋亡作
用；当稳定转染Akt调节亚基的显性负效应蛋白 p85
时，由于显性负效应蛋白p85的表达抑制PI3K/Akt信
号途径，所以当其在培养的去血清PC12细胞里大量
表达时，加速了由血清饥饿诱导的细胞凋亡，但给
予 IGF-1后发现仍然能阻止细胞凋亡，这提示除IGF-
1抑制细胞凋亡途径外，还存在其他调亡途径；利
用M AP K 特异抑制剂 PD 09 80 59 的同时再给予
wortmannin和 LY294002，IGF-1抗凋亡作用消失，
因此，Parrizas等[10]得出这样一个结论：在 PC12细
胞里，IGF-1是通过多途径相互协同来阻止细胞凋
亡的。由于软骨发育不全症是人染色体上成纤维细
胞因子受体 -3基因缺陷导致的，Koike等[11]在体外
培养的软骨细胞系中使该基因发生突变，诱导细胞
凋亡，当加入 IGF-1后，发现其也是通过 PI3K和
MAPK途径阻止细胞凋亡，促进细胞增殖，PI3K和
MAPK的抑制剂能使 IGF-1失去作用。同样，Kang
等[12]在乙二醇氧化剂诱导的人和鼠肾小球膜细胞凋
亡中，IGF-1依赖 PI3K/Akt和MAPK两大途径发挥
抗凋亡作用。
1.3　其他信号转导途径　在研究 IGF-1对细胞凋亡
的抑制机制中，人们还发现经过PI3K而与Akt无关
的途径。Cui等[13]在研究 IGF-1依赖PI3K/Akt促进少
突细胞祖细胞生长时，用一种特异的抑制剂抑制
Akt 的激活，发现 IGF-1抗凋亡作用没有显著改变，
为进一步证实这个结论，他们又用Akt抑制剂和在
少突细胞祖细胞里转导Akt突变体来阻断PI3K/Akt通
路，发现 IGF-1保护细胞的作用仍然没有减弱，而
PI3K的抑制剂却能使 IGF-1的作用消失，这提示在
少突细胞祖细胞里 IGF-1经过 PI3K而与Akt无关的
路径在发挥功能[13]，但确切路径还不是十分清楚。
到目前为止，人们还发现了 IGF-1完全不依赖
7 0 生命科学 第19卷
于PI3K/Akt和MAPK途径，而通过其他途径发挥抑
制凋亡作用。Peruzzi等[14-15]研究证实，IGF-1还能
通过 14.3.3蛋白发挥抗凋亡作用，14.3.3蛋白作为
接头(adapter)蛋白，与具有丝氨酸 /苏氨酸磷酸化位
点的蛋白结合，类似含有 Src同源序列 2(Src homol-
ogy region-2，SH2)位点和磷酸酪氨酸结合(phospho-
tyrosine binding，PTB)位点的蛋白功能，进而使Bad
发生磷酸化，抑制细胞凋亡。
值得注意的是，在多种类型的细胞中，IGF-1
作为一个抗凋亡因子并不单纯的通过一种信号途径
发挥作用。大量的实验表明，不同类型的细胞，
IGF-1可以通过相同的信号途径阻止细胞凋亡；在
同一细胞中，IGF-1可以通过多种信号途径发挥功
能；不同的信号途径也不是各自独立的，而是相互
联系和相互作用的，呈现复杂的网状调控结构。
2　IGF-1联合Bcl-2蛋白家族抑制细胞凋亡
Bcl-2即B-细胞淋巴瘤 /白血病 -2原癌基因，是
一个多基因家族。Bcl-2家族蛋白大部分定位在线粒
体外膜，其 C端疏水区域锚定在膜上，而蛋白朝向
胞质。目前已知的 Bcl-2家族可分为两大类：一类
是抑制凋亡的，如 Bcl-2、Bcl-w、Bcl-xl等；另
一类是促进凋亡的，如 Bax、Bak、Bid等。在线
粒体上，Bcl-2家族蛋白通过与其他凋亡蛋白协同作
用，调控线粒体结构与功能的稳定性。
当上游信号激活 PI3K的主要靶酶Akt，活化的
Akt不仅可介导各种类型的细胞生长和分化，同时上
调抗凋亡基因的表达，抑制细胞色素 C的释放。由
于Akt能协调Bcl-2蛋白的表达和增强其活性，IGF-1
通过该路径阻止了线粒体膜的去极化和细胞色素C的
释放[16]。而PI3K抑制剂能阻止了 IGF-1下调Bcl-2和
上调Bax的功能[3]。更有意思的发现是，在 IGF-1抑
制细胞凋亡的多条信号途径上均有Bcl-2家族蛋白中
Bad的磷酸化[14]。Bad是与抗凋亡蛋白 Bcl-xl相拮
抗，而 Bad的磷酸化则取消了和 Bcl-xl相互作用，
使 Bcl-xl发挥稳定线粒体膜的作用。在葡萄糖和氧
化剂诱导的人和鼠肾小球膜细胞凋亡中，IGF-1依
赖PI3K/Akt和MAPK两大途径，降低Bax/Bcl-2的比
值，增加Bad磷酸化，从而阻止细胞色素C释放[12]。
3　IGF-1通过 caspases家族抑制细胞凋亡
caspases是天冬氨酸残基特异性半胱氨酸蛋白酶
(cysteine aspartate-specific protease)的简称。在正常
状态下，caspases家族都是以无活性的酶原形式存
在。在目前已知的 14种 caspases中，caspase-3、
caspase-8、caspase-9与细胞发生凋亡的关系最为密
切。它们可分为两类，一类是直接降解胞内的结构
蛋白和功能蛋白；另一类通过自催化(autocatalytic)
或自剪接的方式，引起 caspases的级联反应，导致
细胞凋亡。
Poulaki等[17]研究在甲状腺瘤细胞由肿瘤坏死因
子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor related
apoptosis-inducing ligand，TRAIL)诱导的凋亡中，加
入 IGF-1后发现，IGF-1通过 PI3K-Akt途径，激活
Akt，Akt使 Ser196磷酸化，直接阻止了 caspsase-9
活化抑制凋亡。IGF-1还可以通过 FLICE抑制蛋白
(FLICE-inhibitory-protein，FLIP)来阻止 caspase的
级联反应。FLIP是一类含有死亡效应结构域(death
effect domains，DED)的凋亡抑制蛋白。IGF-1上
调胞内 FLIP水平，FLIP的两个DED能与 caspase-8
结合，抑制 caspase-8结合到死亡诱导信号复合物
(death inducing signal complexes，DISC)上，从而
阻断了凋亡信号转导[18]。
4　IGF-1调控转录因子抑制细胞凋亡
在 IGF-1抑制细胞凋亡的信号途径中，涉及到
对几种关键转录因子活性的调控，包括 C R E B、
FoxO、NF-κB等转录因子。
4.1　CREB转录因子　CREB (cAMP-respone element
binding protein)是细胞cAMP信息传递系统的转录因
子。研究表明 CREB能介导 IGF-1阻止细胞凋亡的
作用。Bonni等[19]研究发现CREB在MAPK信号途径
中发挥重要作用，磷酸化的 CREB能促进细胞生
长，抑制 CREB磷酸化可诱导细胞凋亡。在 PC12
细胞里CREB能够介导 IGF-1诱导Bcl-2增强子活性
和蛋白表达[20]。在培养的心肌细胞，IGF-1能够通
过多种信号途径使 CREB磷酸化而发挥作用，但显
性负效应CREB在细胞的表达能使IGF-1失去抗凋亡
作用 [ 2 1 ]。
4.2　FoxO 转录因子　转录因子 FoxO 家族(包括
FKHR、FKHR-L1、AFX等)在细胞凋亡调控中有
重要的作用。FoxO有多个苏氨酸和丝氨酸磷酸化
位点，无诱导因子时，FoxO 处于去磷酸化状态，
位于核内；在生长因子或血清刺激下，FoxO被磷
酸化而失活，失去转录活性。FoxO是 IGF-1信号
通路上的关键分子，其上游受 PI3K、PKB磷酸化
级联通路的调节，下游调节的靶基因多与细胞周
期、细胞凋亡、衰老及代谢有关。在体外培养的
小脑颗粒神经元，IGF-1诱导 FKHR-L1磷酸化，使
7 1第1期 薛亚梅，等：IGF-1 对细胞凋亡的抑制调控
Bim表达下调[22]。在PC12细胞和海马趾神经元研究
中，均发现 IGF-1通过 PI3K/Akt途径促进 FoxO的
磷酸化，抑制凋亡作用[2 3-24 ]。
4.3　NF-κB转录因子　NF-κΒ是一种普遍存在的转
录因子，参与调节与机体免疫、炎症反应、细胞
分化有关的基因转录。静息状态下，NF-κΒ与其抑
制物 IκΒα结合，存在于细胞质里，NF-κΒ的生物
学活性不表现出来。当细胞受到外界刺激时，IκΒα
就发生磷酸化并迅速降解，NF-κΒ就被释放、激活
并转入细胞核内，调节基因转录。Mitsiades等[18]研
究证明，IGF-1在阻止多发性骨髓瘤细胞凋亡的过程
中，能够活化NF-κΒ转录因子，上调 FLIP。在淋巴
细胞，IGF-1依赖 PI3K途径，通过激活NF-κΒ转录
因子，下调抑癌蛋白 p53而实现抗凋亡作用[25]。肿瘤
坏死因子 -α诱导的结肠癌细胞凋亡，NF-κΒ活化是
IGF-1发挥抗凋亡作用的关键转录因子[26]。
5　展望
细胞凋亡(apoptosis)是细胞高度有序的主动死亡
过程，是生命的基本现象。这一过程对机体各组织
发生发育、形态形成和稳态(homeostasis)维持起着
关键的作用；而凋亡过度则导致机体细胞群体数量
稳态失衡，是临床一些疾病的重要发病机制，如心
肌缺血 -再灌注损伤、心力衰竭等心血管疾病，阿
尔茨海默氏症(Alzheimer’s disease)、帕金森氏症
(Parkinson’s disease)、多发性硬化症等神经元退行
性疾病，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)等等。因
此，研究细胞凋亡以及凋亡的调控机制具有重要的
理论和实践意义。
IGF-1对细胞凋亡的抑制调控之所以成为人们
研究的热点，很大程度上决定着细胞凋亡与临床疾
病的发生有密切关系。尤其是 IGF-1在阿尔茨海默
症、帕金森氏症等神经元退行性疾病，脑缺血及脑
缺血再灌注损伤等心血管疾病的治疗作用已经引起
人们广泛关注。虽然 IGF-1对细胞凋亡的抑制调控
机制尚未完全阐释清楚，可能还存在许多未知的信
号途径和调控基因在发挥作用，但随着对 IGF-1与
细胞凋亡研究的不断深入，IGF-1有可能被作为靶
点为这些疾病的治疗开辟新的途径。
[参 考 文 献]
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科研人员研究发现NMDA受体NR2A亚基在癫痫病产生中的作用
癫痫病是常见的神经系统疾病，发病率约为 1%— 2%，尤其在儿童中发病率更高，15%以上有热惊
厥史的儿童数月或数年后可以形成癫痫病灶。另外中风、外伤、脑炎等脑损伤也可导致癫痫病。癫痫具
有反复性发作的临床特征，即在细胞水平上表现为大脑神经元超同步放电所引起的突然性、反复性、短
暂性脑神经系统功能紊乱。
NMDA受体在癫痫病的产生过程中起着至关重要的作用。中国科学院上海生命科学研究院神经科学研
究所熊志奇研究组发现NMDA受体的两种不同亚基NR2A和NR2B介导细胞内不同信号的通路，对脑源性
神经营养因子(BDNF)的表达和细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)磷酸化的激活有不同的作用。即选择性抑制
NMDA受体的NR2A亚基能降低BDNF mRNA的表达，选择性抑制NMDA受体的NR2B亚基能降低ERK1/
2磷酸化。进一步的研究发现，在模拟人类颞叶癫痫病的两种经典动物模型——电刺激点燃模型和匹罗卡
品模型中，给予NMDA受体的NR2A亚基的拮抗剂能延缓癫痫病的形成，同时抑制癫痫持续状态诱发的苔
藓纤维发芽这一病理现象；阻断NMDA受体的NR2B亚单位却没有上述作用。实验中还发现，阻断NR2A
或NR2B亚单位其中之一能明显减少癫痫持续状态引起的神经元细胞死亡，说明NR2A或NR2B亚单位都参
与神经元细胞死亡。基于抑制NMDA受体NR2A亚基的药物可以通过特异的抑制NR2A亚基，从而抑制癫
痫病的产生。
这项研究工作发表于 2007年 1月 18日出版的 J Neurosci杂志上。
摘自 http://www.sibs.ac.cn
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