全 文 ：第23卷 第8期
2011年8月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 23, No. 8
Aug., 2011
文章编号：1004-0374(2011)08-0736-06
HLA-G诱导DC细胞在免疫耐受机制中的研究进展
许惠惠，阮嫣赟，颜卫华，林爱芬*
(温州医学院附属浙江省台州医院中心实验室，临海 317000)
摘　要：树突状细胞 (dendritic cells, DC)是体内最重要的专职抗原递呈细胞，具有刺激初始型 T细胞增殖，
启动机体免疫反应并决定免疫应答方向的功能。人白细胞抗原 -G(human leukocyte antigen -G, HLA-G)属
于非经典的 HLA-I类分子，能够调控 DC的细胞表型和细胞因子表达谱，诱导 DC获得致免疫耐受功能。
耐受型 DC呈现未成熟或半成熟样，释放 IL-10等抑制性细胞因子和表达免疫球蛋白样转录受体
4(immunoglobulin-like transcript 4, ILT4)等 HLA-G受体，继而诱导产生调节性 T细胞 (regulatory T cells,
Treg)。对 HLA-G诱导产生耐受型 DC细胞及其免疫学功能作一综述。
关键词：HLA-G；树突状细胞；免疫耐受
中图分类号：R392.1 文献标志码：A
Recent progress of HLA-G-modified DC cells in tolerogenic immune
mechanism
XU Hui-Hui, RUAN Yan-Yun, YAN Wei-Hua, LIN Ai-Fen*
(Laboratory Center, Wenzhou Medical College Affiliated Taizhou Hospital of Zhejiang Province, Linhai 317000, China)
Abstract: Dendritic cells (DC) are the most important professional antigen presenting cells (APCs), which have the
functions of stimulating the proliferation of naïve T cells, initiating immune response, and inducing immunity or
immunologic tolerance. Human leukocyte antigen (HLA)-G, a non-classical HLA class I molecule, is involved in
the generation of tolerogenic DCs, which express high levels of immunoglobulin-like transcript (ILT)-4, secrete
high amounts of IL-10, and induce allospecific regulatory T cells (Treg) in vivo and in vitro. In the present review,
we discuss current findings on the functional plasticity of tolerogenic DC induced by HLA-G.
Key words: HLA-G; dendritic cell; immune tolerance
收稿日期：2011-03-02； 修回日期：2011-05-09
基金项目：浙江省自然科学基金项目(Y2101323)
*通信作者：E-mail: linaifen@yahoo.com.cn
树突状细胞 (dendritic cells, DCs)具有典型树
突状形态，能移行至淋巴器官并刺激初始型 T细
胞增殖活化，是体内最重要的专职抗原递呈细胞，
在激发免疫应答和诱导免疫耐受两方面均起关键
作用，从而维持机体免疫平衡 [1]。人类白细胞抗
原 -G(human leukocyte antigen-G, HLA-G)属于非经
典的 HLA-I类分子，低多态性及限制性分布于免
疫豁免组织是其最大特征 [2]。HLA-G是体内重要
的免疫耐受分子，能与未成熟或半成熟型 DC细胞
上的免疫球蛋白样转录受体 (immunoglobulin-like
transcript, ILTs)相互作用，激活下游信号通路，诱
导产生耐受型 DC(tolerogenic dendritic cells, tDC)[3]，
又称为 HLA-G修饰的 DC(HLA-G-modified DCs)[4]，
继而诱导产生调节性 T细胞 (regulatory T cells, Treg)[3]。
近年来，HLA-G诱导产生调节性 T细胞发挥长效
的免疫耐受机制是免疫研究的热点之一 [5-7]，本文
就 HLA-G诱导产生耐受型 DC细胞及其免疫学功
能作一综述。
1　HLA-G的分子结构及免疫学功能
HLA-G基因是 1987年发现的，与免疫调节功
能相关的基因，全长 6.0 kb，位于人染色体 6p21.3。
许惠惠，等：HLA-G诱导DC细胞在免疫耐受机制中的研究进展第8期 737
到目前为止，已被WHO 命名委员会正式命名的
HLA-G 等位基因仅有 46 个，多位于不编码蛋白的
内含子或非编码区，所编码的蛋白序列仅 15 种
(http://hla.alleles.org/data/hla-g.html)。HLA-G初始转
录物经过选择性剪接，产生 7 种异构体，分别为
HLA-G1~ -G4 四种膜结合型抗原及 HLA-G5~ -G7
三种可溶型抗原。生理情况下，HLA-G的转录产
物 mRNA在大多数的细胞和组织都有表达，但是
翻译成熟的 HLA-G仅分布在母胎界面的绒毛外滋
养层细胞等少数免疫豁免组织，在胎儿逃避母体免
疫识别过程中发挥作用。病理情况下，HLA-G分
子能在多种恶性肿瘤微环境及器官移植术后、病毒
感染等病理组织中诱导性表达 [2]。
HLA-G分子的免疫调节功能分为两个方面：
一方面，HLA-G(主要指 HLA-G1、-G5抗原 )能直
接调节机体免疫细胞的生物学功能 [8]，主要表现在：
(1)有效抑制 CTL和 NK细胞的免疫杀伤活性 [9-11]；
(2)诱导 CD8+ T细胞或 CD8+ NK细胞的凋亡 [12-13]；
(3)抑制 CD4+ T细胞增殖或阻碍初始型 T细胞的分
化 [14-15]；(4) 抑制树突状细胞等抗原递呈细胞
(antigen presenting cell, APC)的成熟和活化，影响
抗原递呈 [16-17]；(5)HLA-G能够刺激免疫效应细胞
上的 ILT2、ILT4、KIR2DL4等抑制性受体的表达
上调等 [18]；(6)HLA-G能刺激 APC细胞分泌 TGF-β、
IL-10等细胞因子，使 Th1/Th2平衡移向 Th2[19]。另
一方面，HLA-G对免疫系统的间接调节，通过诱
导产生调节性细胞发挥长效的免疫耐受机制 [5-7]，
主要表现在：(1)诱导产生耐受型树突状细胞，继
而分泌细胞因子 IL-10[3]；(2)诱导产生 CD4+ CD25high
Foxp3+ Treg细胞 [20]；(3)刺激初始型 T细胞分化获
得CD3+ CD4low 和CD3+ CD8low 抑制性T细胞亚群 [21]；
(4)通过“trogocytosis”机制，HLA-Gacq+ T细胞具
备 HLA-G抗原的免疫学功能等 [22]。因此，研究者
普遍认为 HLA-G分子是机体内一个重要的免疫耐
受分子，有关 HLA-G分子的其他生物学功能尚在
进一步深入研究中。
2　耐受型DC的定义及免疫学功能
DC起源于骨髓造血干细胞，在体内分化成为
髓系祖细胞和淋巴祖细胞，前者分化产生髓系
DC(myeloid DC，mDC)、单核细胞和粒细胞；后者
分化产生浆细胞样 DC(plasmacytoid DC，pDC)、T
细胞和 NK细胞 [23]。近年来，随着对免疫耐受机制
的深入研究，发现一类异质性非成熟型 DC细胞群
体 (包括未成熟 DC和半成熟 DC)在机体中枢和外
周免疫耐受的形成和维持中发挥重要作用，这类细
胞被定义为“耐受型 DC”[24-25]。未成熟 DC具备很
强的吞噬能力，但低表达 MHC-Ⅱ和共刺激分子
CD80、CD86，合成 IL-10等抑制性细胞因子；而
半成熟 DC就是未成熟 DC吞噬抗原以后具有完全
成熟 DC的部分特点，即表达MHC-Ⅱ和共刺激分
子 [26]。
DC递呈抗原并激活 T细胞时，T细胞活化需
要双信号刺激：T细胞表面抗原受体 (T cell antigen
receptor, TCR)与 MHC-抗原肽复合物的结合提供
第一信号，DC表达的共刺激分子与 T细胞相应受
体 CD80/B7-1、CD86/B7-2等结合提供第二信号。
如只有第一信号，T细胞将进入无反应性或免疫耐
受状态。最近，Cools等 [27]提出 DC细胞分泌产生
的细胞因子，如 IL-6、IL-10、IL-12等可能提供了
第三信号以诱导 Th1、Th2、Th17和 Treg等细胞的
分化。
DC诱导机体免疫耐受的具体机理并不十分清
楚，但许多研究都表明，非成熟状态 DC是引起免
疫耐受的基础 [25]，诱导的主要耐受机理包括：(1)
分泌 IL-10细胞因子，表达吲哚胺 -2,3-二氧化酶
(indoleamine-2,3-dioxygenase, IDO)等抑制分子；(2)
诱导 T细胞的无能或低能反应；(3)促进效应性 T
细胞的凋亡；(4)选择性激活 Th2样 T细胞亚群；(5)
诱导产生 CD4+CD25+ Treg细胞和适应性的分泌
IL-10的 1型 CD4+ T细胞 (又称之为 Tr1，是 Treg
亚型之一 )等 [28]。此外，诱导产生的 Treg细胞主
要通过分泌 IL-10、IL-35和 TGF- 等细胞因子发挥
免疫抑制功能 [29]，能诱导新表型的耐受型 DC产生，
反馈性加强机体的免疫耐受状态 [30]。因此，tDC细
胞在免疫耐受中展示出极强的可塑性，可用于自身
免疫病及移植相关免疫病的治疗，成为近年来免疫
耐受领域的研究热点。
3　HLA-G与DC
HLA-G作为重要的免疫耐受分子，仅分布在
少数免疫豁免组织，最近研究发现，HLA-G异位
表达在脐带血髓系和浆细胞样 DC细胞中，对逃避
母体免疫活性细胞的杀伤具有重大意义。研究指出，
胎儿的脐带血中成熟型 mDC细胞表达 HLA-G1抗
原且分泌 HLA-G5，成熟型 pDC细胞主要表达
HLA-G1；而在健康成人外周血中成熟型 mDC、
pDC细胞无任何 HLA-G异构体表达 [31]。这说明脐
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带血中的成熟型 DC通过表达 HLA-G分子诱导母
胎免疫耐受是胎儿逃避母体免疫监视的机制之一；
而成人外周血中的成熟型 DC细胞不表达 HLA-G
分子，仅作为抗原递呈细胞，诱导初次免疫应答。
除了 HLA-G1、-G5，其他 HLA-G异构体可能
参与维持母胎免疫耐受机制。脐带血 mDC细胞表
达 HLA-G5、-G7 分子，而 pDC 表达 HLA-G6[31]。
除了 HLA-G5能分泌至细胞外，HLA-G6、-G7异
构体主要滞留在胞浆内，可能发挥了与 HLA-G5不
同的免疫调节功能，如干扰 HLA-I类分子的折叠；
提供 HLA-E 表达所需的 HLA-G 前导肽；上调
HLA-E分子的表达等。这些研究说明，可溶型
HLA-G(soluble HLA-G, sHLA-G)异构体在不同分化
来源的 DC细胞中发挥着特定的免疫学功能。
更有研究发现，与健康成人外周血中分离的成
熟型 DC细胞不同的是，体外分化诱导的成熟型
DC细胞能表达 HLA-G抗原。CD34+髓系衍生的
DC和单核细胞衍生的 DC细胞均能表达 HLA-G1，
分泌 sHLA-G分子；而浆细胞样衍生的 DC细胞仅
能表达 sHLA-G分子。值得一提的是，未成熟 DC
已经被发现具有诱导免疫耐受的作用，随着 DC向
次级淋巴器官的迁移，细胞逐渐成熟，免疫耐受状
态也随之消失。但体外诱导的髓系 DC在非成熟型
到成熟型的分化过程中，免疫耐受分子 HLA-G在
转录水平和翻译水平的表达均呈上升趋势 [32]。另有
研究发现，肾移植患者经 CTLA4-Ig重组蛋白给药
后，外周血中的 DC细胞具有分泌 HLA-G5抗原的
能力，并且 CTLA4通过诱导 HLA-G表达调控机
制，抑制同种异体移植物的免疫排斥反应 [33]。此外，
IDO也能诱导 DC细胞上调 HLA-G的表达。IDO
通过降解色氨酸及其降解产物犬尿素 (kynurenine)、
3-羟基氨基苯甲酸 (3-hydroxyanthranilic acid)参与
调控体外单核细胞衍生的 DC细胞分化过程，并影
响 DC细胞表达 HLA-G1或分泌 sHLA-G分子 [34]。
这些研究表明，DC细胞具有潜在表达和分泌
HLA-G的功能，因此，采取树突状细胞疫苗进行
肿瘤生物治疗应增加对免疫耐受分子 HLA-G的检
测，其临床安全性及有效性还有待进一步研究。
4　HLA-G诱导DC在免疫耐受中的作用
DC作为体内最重要的抗原递呈细胞，抗原刺
激无疑是启动免疫应答第一关键的步骤，而抗原受
体的不同可能是决定免疫激活或耐受的根本所在。
ILTs受体是耐受型 DC细胞的一大特征，参与调节
DC的免疫功能 [4,35-36]。HLA-G抗原作为 DC细胞
潜在的配体能够与 ILT4受体特异性结合并刺激下
游 IL-6/STAT3信号通路 [37]，下调 MHC-Ⅱ及共刺
激分子 CD80、CD86的表达，进而抑制 DC细胞的
成熟分化，诱导 DC细胞分化成耐受型 DC细胞 [3]，
也称为 HLA-G修饰的 DC细胞 (HLA-G-modified
DCs)[4]。
HLA-G抗原通过与 DC细胞 ILT4受体结合，
能诱导产生CD4+CD25+ CTLA4+ Treg细胞和CD8+CD28－
T细胞 [4,38]，并能刺激 T细胞无反应性以及抑制效
应性 T细胞增殖等 [39]。通过皮肤移植实验比较
ILT4转基因小鼠和普通小鼠同种异体皮肤的存活时
间，同时注射 HLA-G抗原后发现，ILT4转基因小
鼠的异体皮肤存活时间能够延长至 40 d；而普通小
鼠异体皮肤存活时间仅能延长 14 d[39]。这些研究结
果说明，HLA-G/ILT4修饰的树突状细胞通过诱导
调节性 T细胞参与机体的免疫耐受，并发挥长效的
免疫耐受功能 [5]。
目前，新发现的耐受型 DC细胞亚群，表型为
CD14brightCD11c+CD83+，表达 ILTs抑制性受体和
HLA-G耐受分子，分泌高浓度的 IL-10细胞因子，
其分化程度介于单核细胞和成熟型 DC之间。这群
特定表型的 tDC细胞在机体内能分泌 IL-10，并
能通过 IL-10体外刺激诱导产生，因此，定义为
“DC-10” [3]。DC-10细胞通过 HLA-G/ILT4刺激 T
细胞无能和诱导调节性 T细胞的产生 [3,40]。
IL-10是一种重要的抗炎性细胞因子，通过与
IL-10 受体 ( 包括 IL-10R1 和 IL-10R2) 结合激活
STAT3介导的信号转导系统，抑制不同靶基因，在
诱导免疫耐受方面起重要作用 [41]。HLA-G可使
Th2型的细胞因子 IL-10分泌量上升，使免疫平衡
向 Th2偏移 [19]，从而降低机体抗肿瘤的免疫作用。
同时，IL-10又能上调 HLA-G的表达 [42-43]，这样
HLA-G和 IL-10之间可形成正反馈造成明显的 Th1/
Th2漂移 [44-45]。近年来发现 HLA-G诱导的耐受型
DC细胞分泌高浓度的抑制性细胞因子 IL-10[3]，在
DC的免疫调控中具有重要作用。IL-10可抑制 DC
细胞的成熟及产生 IL-12，有助于DC诱导 Th2反应，
上调 DC表达 ILT3、ILT4等抑制性受体和 HLA-G
抗原 [3,40]。HLA-G抗原与 DC细胞受体 ILT4结合，
传递负调节信号，诱导 T细胞无反应性和分化产生
调节性 T细胞 [3,38-40]。同时，诱导产生的 Treg细胞
通过分泌 IL-10[20,46]发挥免疫抑制功能，能诱导新
表型的耐受型 DC产生，反馈性加强机体的免疫耐
许惠惠，等：HLA-G诱导DC细胞在免疫耐受机制中的研究进展第8期 739
受状态 [30](图 1)。综上所述，肿瘤细胞表面 HLA-G
分子可能通过 IL-10依赖的途径诱导耐受型 DC细
胞的生成，并在自身免疫性疾病、移植排斥或肿瘤
免疫逃逸中发挥重要作用。
5　小结
随着对免疫耐受现象及机制的研究，大量实
验表明，耐受分子 HLA-G不仅能直接调节机体免
疫细胞的生物学功能，还通过间接诱导产生调节
性细胞发挥长效的免疫耐受机制。深入研究
HLA-G诱导的 DC细胞在免疫耐受机制中的作用，
寻求新的治疗靶点及设计有效的抗肿瘤免疫治疗策
略，应用 DC细胞来进行抗肿瘤免疫或干预自身
免疫性疾病或移植排斥反应具有重大意义。
HLA-G诱导耐受型 DC细胞的生成与 DC受体和
细胞因子表达谱密切相关。HLA-G修饰的 DC细
胞诱导产生 IL-10依赖的 Treg细胞，Treg继而刺
激生成耐受型 DC细胞，因而形成一个免疫耐受
的环路；而 HLA-G、IL-10之间又存在复杂的双
向调控机制。目前对该环路中 tDC细胞和 Treg细
胞相互作用的具体分子机制尚不清楚，而且这种
具有放大效应的耐受环路又如何被调控有待进一步
研究。
[参　考　文　献]
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细胞因子，进而诱导抗原特异性T细胞低能反应或诱导产生CD4+CD25+ Treg 细胞和适应性的分泌IL-10的Tr1细胞等；同
时，IL-10又能上调HLA-G抗原的表达，这样HLA-G和IL-10之间可形成正反馈造成明显的Th1/Th2漂移，因而形成HLA-G-
modified-DC细胞参与复杂的免疫耐受网络调控机制。
图1 HLA-G-modified DC细胞参与的免疫耐受网络调控机制
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