全 文 ：第24卷 第7期
2012年7月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 24, No. 7
Jul., 2012
文章编号：1004-0374(2012)07-0696-09
脊髓神经前体细胞由形成运动神经元转为
形成少突胶质细胞的机制的研究进展
黄　浩，邱猛生，赵晓枫*
(杭州师范大学生命与环境科学学院发育与再生研究所，杭州 310036)
摘　要：少突胶质细胞主要围绕神经元轴突形成髓鞘，能几十倍地加快神经冲动的传导速度，它的异常会
严重影响人的行动和健康，因此对其发育的研究显得极为重要。最近的研究显示脊髓中绝大部分少突胶质
细胞和运动神经元先后由相同的神经前体细胞区产生。然而，对脊髓神经干细胞如何有秩序地先后产生这
两种不同细胞的具体机制还不清楚。基于近年来的研究进展，对运动神经元和少突胶质细胞发育上的关系
以及其发育命运转变的机制进行探讨。
关键词：运动神经元；少突胶质细胞；脊髓；发育；命运转变
中图分类号：Q189 文献标志码：A
Advances in motor neuron-oligodendrocyte
developmental fate switch in spinal cords
HUANG Hao, QIU Meng-Sheng, ZHAO Xiao-Feng*
(Institute of Developmental and Regenerative Biology, College of Life and Environmental Sciences, Hangzhou Normal
University, Hangzhou 310036, China)
Abstract: Oligodendrocytes wrap around the neuron axons to form myelin sheath which could accelerate the
conduction velocity of nerve impulses by dozens of times. Oligodendrocytes abnormalities will seriously affect
people’s actions and health, therefore the researches on oligodendrocyte development are becoming particularly
important. Present findings show that motor neurons and the majority of oligodendrocytes are sequentially produced
from the same domain of spinal cords. However, one remaining outstanding question is how the neuron progenitor
cells switch their development fate from motor neuron genesis to oligodendrocyte genesis regularly. Basing on the
mounting researches in recent years, we here review the advances in the relationship between the genesis of motor
neurons and oligodendrocytes and the mechanism of their developmental fate switch.
Key words: motor neurons; oligodendrocytes; spinal cords; development; fate switch
收稿日期：2012-04-04； 修回日期：2012-04-19
基金项目：国家自然科学基金项目(31000488，3107-
1879)
*通信作者：E-mail: xiaofengzhao@yahoo.com; Tel:
0571-28866385
中枢神经系统 (central nervous system, CNS)主
要由神经元和占 CNS总细胞数 90%的胶质细胞组
成，后者主要包括少突胶质细胞 (oligodendrocytes,
OLs)和星形胶质细胞。其中，神经元负责产生和传
导神经冲动，星形胶质细胞有支持、营养、免疫、
调节突触发生等功能，OLs则主要形成包裹神经元
轴突的髓鞘，可以将 CNS中电信号沿神经元轴突
准确传导的速度提高数十倍 [1]。OLs异常与多种人
类疾病相关， 如多发性硬化 [2]、阿尔兹海默症 [3]及
机械损伤等造成的脱髓鞘病变等，这些疾病都严重
影响患者的正常生活，对人口健康产生极大影响。
对于 OLs发生的研究将帮助人们了解 OLs的发育
黄　浩，等：脊髓神经前体细胞由形成运动神经元转为形成少突胶质细胞的机制的研究进展第7期 697
机制，对 OLs相关疾病的预防和治疗具有重要意义。
脊髓 (spinal cords)的发育始于神经管的形成。
由脊索和脊髓底板分泌的 SHH (sonic hedgehog)以
及由脊髓顶板来源的 BMP和Wnt家族的一些成员
分别沿神经管背腹轴向对侧扩散，形成了不同的浓
度梯度，使得神经管的背腹侧不同的位置表达不同
的转录因子，于是神经管沿背腹轴方向被划分成了
多个不同的区域 [4-6]。例如，如图 1所示，在脊髓
腹侧，多种转录因子被不同浓度的 SHH信号分子
选择性的抑制 (Class Ⅰ类转录因子 )或者激活 (Class
Ⅱ类转录因子 )。这些转录因子的表达以及它们之
间的相互作用将脊髓腹侧划分为 pMN、p3、p2、
p1和 p0共五个区域 (domain)[6]。其中，p0~p3 区域
先产生各种中间神经元 (interneurons)，随后产生星
形胶质细胞 [7]；pMN区域先产生运动神经元 (motor
neurons, MNs)，随后转而产生脊髓中绝大部分少突
胶质细胞前体细胞 (oligodendrocytes progenitor cells,
OLPs)，这部分 OLPs进一步分裂分化后产生的 OLs
大概占成年小鼠脊髓总 OLs数量的 80%左右 [8]。
由于目前神经干细胞通过体外诱导通常倾向于
产生神经元而不是 OLPs，这在很大程度上限制了
医学上对 OLs或者脱髓鞘相关疾病的治疗。因此，
胚胎发育早期 pMN区域的神经前体细胞如何实现
从产生MNs转变为产生 OLPs的具体机制一直是研
究 OLs发育的重要问题。近年来，越来越多的研究
对这一科学问题展开了探索 [9-10]，本文将从MNs与
OLPs的产生及其发育命运转换两方面进行综述，
讨论MNs与 OLPs发育的关系，以及脊髓腹侧特定
区域神经上皮细胞由产生 MNs向产生 OLPs转换
(MN-OL switch)的机制。
1　MNs与OLPs发育的联系
1.1　脊髓腹侧MNs和OLPs由相近浓度的SHH诱导
发生
人们对脊髓发育的认识最早是由对 SHH的发
现开始的 [11]。SHH是一种糖蛋白信号分子，它由
脊索和底板分泌，是腹侧神经管发育的组织者。体
外实验以及对 Shh-/-突变小鼠的研究表明，SHH的
功能对诱导底板发生和脊髓腹侧包括MNs和 OLPs
在内的不同类型细胞的发生是必需的 [12-14]；最重要
的是，诱导生成MNs和 OLPs所需的 SHH浓度相
当 [15]。以上研究结果暗示，MNs和 OLPs的发育都
需要相近浓度的 SHH，由此推测二者有可能来源于
脊髓相同的前体细胞区。
1.2　MNs和OLPs的发育命运由多种共同的转录因
子决定
近年来一系列转录因子被发现，它们被 SHH
诱导或者抑制，在脊髓腹侧相互拮抗，最终将脊髓
腹侧划分成不同的前体细胞区。通过对这些转录因
子的研究，人们发现这些转录因子的缺失会引起
MNs和 OLPs相似的变化，这使得人们相信 OLPs
来自于产生MNs的神经前体细胞区 pMN区域，二
者在发育甚至进化上都存在紧密的联系 [10, 16]。
在这些转录因子中，Nkx6.1和 Nkx6.2是同
源基因。如图 1所示，Nkx6.1与 Dbx2划定了 p1/p2
区域的界线，而 Nkx6.2与 Dbx1决定 p0/p1区域的界
脊髓腹侧受脊索和底板分泌的SHH诱导，沿SHH浓度梯度方向不同的转录因子的表达被选择性的抑制或者激活，最终使得脊
髓腹侧划分为p0、p1、p2、p3和pMN几个区域。其中，p0~p3区域先产生V0~V3各种中间神经元和星形胶质细胞，而pMN区
域先产生MNs，随后产生OLs。FP，底板；vAS，脊髓腹侧的星形胶质细胞。
图1 脊髓腹侧的发育模式以及MNs和OLs的产生示意图
生命科学 第24卷698
线 [17]。在鸡胚脊髓异位表达 Nkx6.1不仅可以诱导
HB9/Lim3/Isl2+的 MNs的产生 [6]，还会诱导产生
Olig2+/Sox10+的 OLPs[18]。而在 Nkx6.1-/-单突变或
者 Nkx6.1/6.2-/-双突变体小鼠中， HB9/Lim3/Isl1/2+
的躯体运动神经元 (somatic MNs，sMNs)明显减少
或者几乎消失 [17, 19]，同时脊髓腹侧 OLPs的产生明
显推迟和减少甚至不产生 [14, 18]。
另外一对转录因子是 Pax6与 Nkx2.2。如图 1，
Pax6与 Nkx2.2相互抑制决定了脊髓腹侧 p3区域与
pMN区域的界线 [6]。在 Pax6突变的 Sey/Sey小鼠中，
Nkx2.2的表达明显向背侧扩大， sMNs转变成 p3区
域的神经元，Isl1/2+/HB9+的MNs和 PDGFRa+ OLPs
的产生都受到极大影响，OLs必需基因 Olig2的表
达也受到抑制 [20-21]。另一方面，Nkx2.2作为研究最
为广泛的 ClassⅡ类转录因子，在胚胎发育早期与
pMN区域特异性表达的基因 Olig2拮抗，将 pMN
区域限制在 p3区域的背侧 [22]。在 Nkx2.2-/-小鼠中，
MNs和 OLPs产生的部位都向腹侧扩展，数量也
增加 [23-24]。因此 Sun等 [21]提出 OLPs来自于脊髓
Olig2+/Pax6+/Nkx2.2-的区域，这一区域先产生
sMNs(Isl1/2+/Lim3+)随后再产生 OLPs。
另一方面，迄今研究最多的 OLs相关基因
Olig1/Olig2的发现是 OLPs和 MNs都产生于 pMN
区域的最直接的证据。Olig1/Olig2在小鼠胚胎期
E8.5就在 pMN区域表达，是维持 pMN区域以及
MNs和 OLPs发育的必需基因 [25-28]。Olig2的异位
表达可以诱导 HB9/Lim3+ MNs和 Sox10/PDGFRa+
OLPs的发生 [29-30]。在 Olig2-/-单突变或者 Olig1/Olig2-/-
双突变小鼠中， HB9+/Isl2+ sMNs和 OLPs都不能产
生，转而产生 p2区域的 Chox10+ V2中间神经元和
GFAP+的星形胶质细胞 [31-32]；Wu等 [28]利用 Olig1-
Cre小鼠在 Olig+细胞中条件性诱导表达白喉毒素
肽片段 A(DTA)，选择性的杀死表达 Olig1的细胞，
结果 HB9+ MNs和 PDGFRa+ OLPs都不再产生，
而星形胶质细胞则不受影响。这些结果都说明，脊
髓 pMN区域的神经上皮细胞是MNs和 OLPs共同
的前体细胞，而且二者的发育过程中都需要 Olig基
因的功能。
综上所述，在神经管发育的早期，在 SHH的
影响下，ClassⅡ转录因子通过与其相对应 ClassⅠ
转录因子的拮抗作用使脊髓腹侧形成不同的前体细
胞区，并促进相应区域不同类型的神经元的发育；
而在神经元形成结束之后，由于某些原因这些区域
开始产生各种胶质细胞。在这些转录因子的突变体
中， MNs发生异常的同时也往往观察到类似的 OLs
发生的异常。这些结果都说明，在脊髓发育的早期，
pMN区域的前体细胞先后产生 MNs和 OLPs，二
者可能具有一段共同的发生过程，极有可能也存在
进化上的某种联系。
值得说明的是， Nkx2.2在小鼠运动神经元产生
之后却与 Olig2共表达在 OLPs中并促进其分化 [24]。
因此，Nkx2.2的功能可能比较复杂，即在MNs形
成时期，Nkx2.2抑制 Olig2表达从而把 Olig2限制
在 pMN区域，然而在随后的阶段 Nkx2.2又能与
Olig2在 OLs中共表达而参与 OLs的分化成熟过
程。类似的，Liu等 [18]的研究结果也显示 Nkx6.1在
OLPs发生时期反而会抑制 Olig2表达。即 Nkx2.2、
Nkx6.1这些转录因子在从 MNs产生到 OLPs产生
的过程中功能发生了转变，这种转变是MN-OL 转
换过程中的普遍现象。虽然有证据表明这与蛋白
质的翻译后修饰有关，但还有很多未知的过程有
待进一步研究。这些转录因子实现这种功能的转
换的具体机制，可能也就是 MN-OL转换的原因所
在，对这一问题的回答也将是解开 MN-OL转换的
重要部分。
2　MN-OL发育命运转变(MN-OL转换)的分子
机制
虽然目前脊髓中 MNs和 OLPs先后都产生于
pMN区域的 Olig2+前体细胞已成为共识，但是对
于这些前体细胞如何先产生MNs，随后转而产生
OLPs的分子机制还知之甚少。现有的研究结果集
中在不同转录因子之间的相互作用、相关信号通
路的影响、转录和转录后水平调控以及蛋白修饰等
方面。
2.1　Olig2与MN-OL转换
关 Olig基因调控 MN-OL发育的研究已有不
少 [33] 。Sun等 [34]在 2006年证实 Olig2的启动子区
有一个增强子，这个增强子驱动下的 Olig2只表达
在将来分化成 MNs的前体细胞中，而不出现在
OLPs前体细胞中；另一方面，当用 RNAi干扰比
Olig2更晚才表达的 NFIA (小鼠中 E11.5开始表达 )
的表达时，发现 pMN区域的 Olig2的表达被明显
抑制 [35]。与之相对应的，Olig1在MNs的前体细胞
和 OLPs中都表达，只在 MN-OL转换的 E11.5天
前后下调到一个很低的表达水平 [28]。这些结果说明
Olig1、Olig2在MN-OL转换的前后可能具有不同
的转录调控机制。
黄　浩，等：脊髓神经前体细胞由形成运动神经元转为形成少突胶质细胞的机制的研究进展第7期 699
另一方面，一种转录因子 Ngn2表达在分裂后
的正在形成MNs的部分 Olig2+细胞中，并促进这
些细胞向MNs方向发育。在 Olig1/2-/- 双突变体小
鼠中，Ngn2在 pMN区域不表达 [32]，而异位表达
Olig2会激活Ngn2的表达，并诱导产生MNs (Lim3+/
MNR2+/HB9+)[30]；Zhou等 [36]指出，OLPs的产生
从 Ngn2下调开始，当通过激活 Notch活性来抑
制 Ngn2表达的时候，异位表达 Olig2可以诱导产
生 OLPs；而且单独表达 Olig2并不能诱导产生
OLPs，还需要 Nkx2.2的同时表达。这表明 Olig2
与不同的转录因子组合具有不同的作用，即当
Olig2结合 Ngn2时促进MNs形成，而当 Nkx2.2存
在时，Olig2的功能转变为促进 OLPs的发生。这种
转录因子的不同组合方式可能是导致MN-OL转换
的条件之一。
2.2　Notch和Wnt信号通路参与调控MN-OL转换的
发生时间
Notch信号通路的很多基因都在神经上皮的干
细胞有很高的表达，来维持神经干细胞的自我更新，
在发育的早期抑制神经元的过量产生，从而保证
随后有足够的神经干细胞来产生足够的各种胶质
细胞 [37]。Park等 [38]针对斑马鱼的研究发现，在 pMN
区域，Notch信号通路被激活的细胞最终发育成
OLPs，而 Notch的配体 delta高表达的细胞发育成
MNs；强制表达 Notch胞内形式 Notch1aac激活 Notch
信号能够诱导过量的 Olig2+/Sox10+的 OLPs产生；
在 Notch 的配体 Delta 突变 (dla–/–; dld–/–) 的时候，
该处的神经前体细胞在本该产生 OLPs的时期不产
生 OLPs，反而持续产生MNs，最终导致MNs过量
发生。
Rabadan等 [39]发现，Notch的配体 Jagged2可
以通过在 pMN区域前体细胞中抑制 Olig2并激活
Hes5的表达来抑制 OLPs的发生，从而将MNs 前
体细胞维持在一种未分化的状态。抑制 Jagged2会
促进MNs前体细胞完成分化并诱导 OLP提前发生，
而过表达 Jagged2作用则相反。说明 Jagged2是一
种调控MNs和OLPs两种细胞发育命运的重要因子。
另一方面，Wnt信号通路参与调控中枢神经系
统发育的各个方面。在脊髓发育的早期激活Wnt信
号通路的关键因子 β-catenin，可以抑制MNs发生，
OLPs几乎完全不能产生；反之，在 pMN区域条件
性敲除 β-catenin可以刺激MNs产生，并诱导 OLPs
提前发生 [40-41]。
除此之外，Sox基因家族也与MN-OL转换有
关。已经有研究表明，Sox9的表达受到 Notch信号
通路的调控 [42]，而 Sox家族的 Sox1、Sox2、Sox4、
Sox6、Sox9、Sox17都能和 β-catenin相互作用 [43]，
说明这些转录因子也可以通过 Notch和Wnt信号通
路发挥作用。 Stolt等 [44]发现小鼠 CNS中 Sox9首
先在神经干细胞 (神经上皮细胞 )中表达，随后在
胶质细胞中表达；在 Nestin-Cre诱导的 Sox9功能
缺失的小鼠中，Olig2+/PDGFRa+的OLPs形成受阻，
但 Isl1+ MNs增多，尤其是在 OLPs发生时 (小鼠
E12.5)能观察到MNs还在继续产生，而且这部分
额外产生的 MNs数量和 OPCs减少的量相当；在
Sox8/Sox9-/-双突变的小鼠中这一表型会被进一步加
重 [45]。即 Sox8、Sox9可以促进MN-OL转换。另外，
Sox1作为 Pax6的下游基因促进 Notch信号通路，
在 Sox1-/-小鼠中 OLPs的产生明显增加 [46] ；其他的
Sox家族基因，如 Sox5、Sox6则也可能具有类似
的功能 [47]。
以上这些结果都说明，Notch和Wnt信号通路
参与MNs和 OLs的发育过程，而且与MN-OL转换
的时间调控密切相关，是MN-OL转换必要的因素
之一。
2.3　MicroRNAs的功能
MicroRNAs(miRNAs)是一类内源的 ~22 nt 的
非编码小 RNAs，广泛分布在动植物组织中，成熟
的 miRNAs通过识别并结合靶基因转录产物的 3’-
端非翻译区 (3’-UTR)来调节靶 mRNAs的翻译或者
降解 [48]。考虑到 miRNAs的多样性和转录后水平调
控的特殊作用方式，且在MN-OL转换的过程中需
要很多基因表达的上调和下调，因此 miRNAs极有
可能作为一种更为精细的调控方式参与MN-OL转
换的过程。Sun等 [49]利用 Nestin-Cre品系小鼠在脊
髓发育的早期和晚期条件性敲除用于加工 miRNAs
的 Dicer酶，使得晚期产生的皮层神经元和 OLs的
产生明显减少。Zheng等 [50-51] 发现，Olig1-Cre诱
导的 Dicer条件性敲除虽然对MNs影响不明显，但
却抑制了 OLPs的产生，说明 miRNAs在 MN-OL
转换过程中至少参与调节神经前体细胞产生 OLPs
的过程。但是删除 Dicer会阻止几乎所有 miRNAs
的合成，因此具体是那些 miRNAs参与这一过程，
其作用机制又是什么还不得而知；更可能的情况是
有多组 miRNAs通过作用于其他MN-OL转换的关
键基因而间接调控MN-OL转换。
2.4　翻译后水平的磷酸化及去磷酸化修饰
最新的研究结果显示，Olig2多个位点的的磷
生命科学 第24卷700
酸化与去磷酸化控制MN-OL转换 [52-53]。Sun等 [53]
证明 Olig2的 Ser10、Ser13和 Ser14三个磷酸化位点
在发育的过程中逐渐去磷酸化，其磷酸化状态与神
经前体细胞的增殖有关，而随着 OLPs逐渐特化，
这一磷酸化水平逐渐降低。Li等 [52]发现，Olig2第
147位的丝氨酸残基 Ser147在MNs产生的时候被磷
酸化，而在 OLPs形成时去磷酸化；将 Ser147突变
成 Ala147(记为 Olig2S147A)来阻止 Olig2该位点的磷
酸化，MNs的形成受到抑制，但 OLPs仍能产生；
还通过体外实验进一步发现磷酸化的 Olig2多以同
源二聚体的形式存在，而在 OLPs产生时期或者当
Olig2的 Ser147突变成 Ala后，却倾向于与 Ngn2形
成异源二聚体并抑制 Ngn2的促神经元发生的功
能，同时与其他转录因子相互作用促进 OLPs发生。
这表明，Olig2由磷酸化变为去磷酸化，可能是
MN-OL转换的直接原因。那么是什么原因促成了
Olig2在正确的时间发生去磷酸化，也就成为了弄
清MN-OL 转换机制必须回答的问题。同时，翻译
后水平的蛋白质修饰也是研究MN-OL转换的一个
新的方向。
值得说明的是，在 OLs相关疾病的治疗过程
中遇到的问题是神经干细胞或者诱导型多能干细胞
(induced pluripotent stem cells, iPSCs)经过诱导后多
倾向于形成神经元，而不是 OLs。而这一研究结果
的意义在于发现了 Olig2基因在此过程中的作用，
并有望通过上述突变的 Olig2S147A实现使神经干细
胞向 OLs方向的分化，为脱髓鞘疾病的基因治疗奠
定基础。
3　MN-OL 转换的模型
人们对MNs和 OLs之间联系的认识经历了一
个比较长的过程。最早，Raff等 [54]发现大鼠视神
经 PDGFRa+细胞在无血清培养基中发育成 OLs，
而在含 10%胎牛血清的培养基中则发育成纤维状 2-
型星形胶质细胞。因此，他们认为存在一种 OLs和
星形胶质细胞的共同前体细胞，即 O-2A (oligoden-
drocyte-type-2-astrocyte)前体细胞。Rao等 [55]将脊
髓来源的 A2B5+细胞在不同条件下培养，可以得
到 OLs、1-型和 2-型星形胶质细胞，但不能得到
神经元。因此，为了与产生神经元的细胞区分，这
些细胞又被称为胶质限制性前体细胞 (glial-restricted
precursors, GRPs)。因此，一开始普遍认为神经前
体细胞先产生神经元，随后产生 GRPs，GRPs再分
别产生 OLs和星形胶质细胞，称为“GRP模型”。
但是，GRPs在体内并不具备在体外发育的条件，
迄今也没有发现 GRPs的分子标记基因 [33]，而且视
网膜的 OLs和星形胶质细胞可能本来就具有共同的
前体细胞 [56]，因此“GRP 模型”显得证据不足。
而随着 Olig2等基因的发现，越来越多的证据表明
OLs与MNs具有直接的联系，而与星形胶质细胞
的关系并不像之前认为的那样。比如，Olig1/Olig2-/-
双突变小鼠 [32]以及 Olig1+细胞被选择性杀死的小
鼠 [28]中，虽然MNs和 OLPs都不能产生，但星形
胶质细胞的发育却未受明显影响。进而研究人员发
现，OLPs和MNs具有共同的前体细胞，而星形胶
质细胞则与其他中间神经元具有共同的前体细胞，
也就是“MN-OL模型”(图 2)。
但是MNs和 OLPs是以何种方式从 pMN区域
先后产生这一问题还不是很清楚。根据在果蝇中的
研究结果，有人对MN-OL转换的机制提出了两种
可能的模型 [10]：一是“转换模型 (Switching Model)”，
即神经上皮细胞 (neuroepithelial cells, NE 细胞 )通
过不对称分裂先经过MNs的祖细胞阶段产生MNs，
随后这类神经上皮细胞转变为产生 OLPs；另一种
可能是，神经上皮细胞先分别产生两种不同的前体
细胞，一种随后MNs，而另一种则经过一个短暂的
停顿状态，到MNs产生结束后开始产生OLPs，即“分
离模型”(Segregating Model)(图 3)。
目前较多的证据支持“转换模型”。比如，在
上述选择性杀死 Olig1+细胞的小鼠中，虽然早期
MNs几乎没有形成，但到 E14.5时 Olig2+的细胞
仍然能够不断产生，而且 Olig1在 E11.5下调表达
后在 E12.5时仍然能够再次上调表达——这说明
产生 OLPs的神经前体细胞在MNs产生时并没有表
达 Olig1，而是到 MNs产生结束的时候才开始出
现 [28]；而且，Soula等 [57]将鸡胚脊髓腹侧的神经上
皮组织 (不含底板结构 )分离出来进行体外培养的
时候发现，在体外培养的鸡胚 E5.5时期 (相当于小
鼠 E12.5左右 )的神经上皮组织只能产生 O4+ OLs，
不能产生 Isl1+ MNs；而 E5时期腹侧的神经上皮只
能产生 Isl1+ MNs，不能产生 O4+ OLs(除非加入脊
髓底板组织诱导 )——这说明MNs和 OLs的特化
过程先后发生在两个不同的阶段。这些结果是“分
离模型”所不能解释的。除了上述两种模型外，也
有人提出“反馈模型 (Feedback Model)”，即 MNs
产生反馈信号诱导 OLPs发生，但是这一观点与
Isl1-/-突变小鼠中MNs基本缺失而 OLPs几乎不受
影响这一现象相矛盾 [21]。而且到目前为止，还不能
黄　浩，等：脊髓神经前体细胞由形成运动神经元转为形成少突胶质细胞的机制的研究进展第7期 701
排除MNs和 OLPs的祖细胞在 pMN区域分别同时
存在的可能，因此对于选择哪种模型更恰当还需要
更多的结果。
4　结论与展望
MN-OL转换是一个十分复杂的过程，是一个
复杂的多通路多因子在时间、空间上相互作用的结
果。这一过程需要在转录水平起作用的转录因子，
在转录后水平起作用的 miRNAs，翻译后水平的各
种细胞因子的修饰和去修饰作用，以及这些调控通
路之间交互作用形成严密的调控网络。在 pMN 区
域，需要 Shh信号通路的诱导不同转录因子 Pax6、
Nkx2.2、Nkx6的相互作用，Notch /Wnt信号通路
等对神经干细胞的维持以及对MN-OL转换的调控，
Olig1/2活性及其磷酸化与去磷酸化作用对MN-OL
转换的开启等等。但是目前仍然有许多问题需要
早期的“GRP模型”认为OLs和星形胶质细胞具有共同的前体细胞GRPs，而最近的研究表明“MN-OL模型”更为准确，即
OLs和MNs来源于共同的前体细胞，而星形胶质细胞则与其他神经元具有相同的前体细胞。NE，神经上皮细胞；NRP，神经
元限制性前体细胞；GRP，胶质限制性前体细胞；MN/O-P，运动神经元/少突胶质细胞前体细胞；N，神经元；AS，星形胶
质细胞；N/A-P，神经元/星形胶质细胞前体细胞。
图2 MN和OL发育关系的模型
“分离模型”(Segregating Model)指Olig2+的Olig2+脊髓神经上皮细胞同时产生MNs和OLPs的前体细胞，但是OLPs的前体细
胞由于某种原因使得发育延迟，在MNs产生结束之后才开始产生OLPs；“转换模型”(Switching Model)指脊髓pMN domain
神经上皮细胞最初并不表达Olig2，后来先产生Olig2+的运动神经元前体细胞(MNP)，MNs产生之后这些神经上皮细胞又开始
产生Olig2+的OLPs。
图3 关于MN-OL转换的模型
生命科学 第24卷702
解决。
(1) Olig1/2是 MNs和 OLs发生的必需基因。
与 Olig2在 DNA和蛋白质水平直接作用的上下游
基因或细胞因子还未鉴别，还有哪些蛋白磷酸酶或
者信号通路直接诱导了 Olig2的去磷酸化，以及这
一信号通路是如何被激活的，都还不清楚。这些都
是 OLs发育的重要问题，它们的解决将极大地促进
对 OLs形成的认识，并具有重要的应用意义。(2)
MN-OL转换涉及神经干细胞的不对称分裂，但是
目前还没有关于细胞不对称分裂相关的细胞因子被
发现，而这些调控细胞不对称分裂的因子以及在这
一过程中在子代细胞中不对称分布的细胞组分的发
现可能是了解 MN-OL转换最根本原因的新的切
入点。(3)MN-OL转换所采取的模型。对 MNs和
OLPs发生以及二者之间准确的空间和时间关系的
明确将有助于我们认识并解决探索MN-OL转换过
程中的问题。(4)需要注意到的是，脊髓背侧以及
脑中一些其他来源的 OLs已经被发现 [8, 14, 58]，在那
些地方没有MNs产生，一系列的证据表明这些地
方 (尤其是在脑中 )的 OLs产生和发育过程更加复
杂；而且有结果表明在鸡胚脊髓中腹侧 OLs来源于
Nkx2.2+区域——这些 OLs的发生是否具有不同
的机制，也是必需解决的问题。
如上所述，MN-OL转换有众多的信号通路，
涉及众多的细胞因子，弄清这些因子之间的相互关
系以及他们之间形成的复杂的调控网络对最终了解
MN-OL转换至关重要。而这些问题的最终解决，
将大大有助于人们对 OLs发育的认识以及对相关神
经系统疾病的预防、诊断和治疗。
[参　考　文　献]
[1] Barres BA, Barde Y. Neuronal and glial cell biology. Curr
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