全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 17卷 第 3期
2005年 6月
Vol. 17, No. 3
Jun., 2005
内皮细胞与脓毒症
李 磊 *，汤耀卿
（上海第二医科大学附属瑞金医院外科，上海 200025）
摘　要：血管内皮细胞是凝血启动和炎症反应激活过程中最重要的效应细胞，而脓毒症的主要病理生
理学变化是严重全身感染引起的炎症反应过度激活及凝血机能障碍。因此，血管内皮细胞活化和功能
障碍是脓毒症发展恶化的中心环节。更好地理解血管内皮细胞功能对于脓毒症治疗的探索及对预防多器
官衰竭和弥漫性血管内凝血发生有重要意义。本文就这方面的研究进展作一简要综述。
关键词：血管内皮细胞；凝血；炎症；脓毒症
中图分类号：Q25; R631　　文献标识码：A
Endothelial cells and sepsis
LI Lei*, TANG Yao-Qing
(Department of Surgery, Ruijin Hospital, Shanghai Second Medical University, Shanghai 200025, China)
Abstract: Endothelial cell plays a central role in the incidence of sepsis , because endothelial cell is the most
important effector cell in coagulation and inflammatory response, and over activated inflammatory response
and malfunction of blood coagulation are involved in the pathogenesis of sepsis. A better understanding of the
relationship between endothelial cell and sepsis may help in finding new strategies for sepsis prevention and
treatment. Studies of the relationship between endothelial cell and sepsis are discussed in the present review.
Key words: endothelial cell; coagulation; inflammation; sepsis
多器官功能障碍(multiple organ dysfunction
syndrom, MODS)和弥漫性血管内凝血(disseminated
intravascular coagulation, DIC)是脓毒症(sepsis)病人
死亡的首要原因[1~2]。sepsis时，严重感染能导致全
身炎症反应及凝血系统过度激活，两种反应系统发
展的结果就是 M O D S 和 D I C。血管内皮细胞
(endothelial cell, EC)在炎症、凝血激活中起主要作
用。本文就EC在 sepsis炎症和凝血激活中的作用作
一综述。
1　sepsis与炎症反应
20世纪 80年代后，人们逐渐认识到：严重感
染只是“败血症”和多器官功能衰竭(multisystem
organ failure, MSOF)的起因，而全身炎症反应过度
激活才是病情发展恶化的机制。在1991年美国胸科
文章编号 ：1004-0374(2005)03-0236-04
收稿日期：2004-11-22；修回日期：2004-12-22
作者简介：李　磊( 1 9 7 2 —)，男，博士研究生，* 通讯作者；汤耀卿( 1 9 4 4 —)，男，教授，博士生导师。
医师协会和美国危重病医学会(ACCP/SCCM)联席会议
上，首次提出全身炎症反应综合症(systemic inflam-
matory response syndrome, SIRS)，并以MODS的
概念取代了MSOF，以便更加积极地控制病情[3]。
sepsis特指是严重感染引起的 SIRS。现已认识到：
SIRS/sepsis是致病因素导致的机体炎症反应和抗炎
反应失衡，主要体现在促、抗炎介质产生和释放的
失衡[4]。早期以促炎介质的释放为主，包括TNF-α、
IL-1、IL-6及黏附因子 ICAM-1等[5~6]，如病情得不
到及时控制，就会出现代偿性抗炎反应综合征
(compensated antiinflammatory response syndrome,
CARS)，甚至混合性抗炎反应综合征 (mixed antiin-
flammatory response syndrome, MARS)，表现为免
疫及炎症反应紊乱[4]。疾病发展到免疫调节紊乱和
237第3期 李　磊，等：内皮细胞与脓毒症
功能失调阶段后，死亡率会显著增加。因此，早
期及时控制炎症反应的放大和失控是降低死亡率，
防止MODS发生的关键。
2　sepsis与凝血
凝血途径包括内源性凝血途径和外源性凝血途
径，其中占主导地位的是外源性凝血途径。组织因
子(tissue factor, TF)是外源性凝血途径的启动因子，
释放入血后能结合 FVII，形成 TF/FVIIa复合物，
随即激活 FX和 FIX，同 FVa形成凝血酶原酶复合
物激活凝血酶(antithrombin, AT)FII，从而激活凝血
反应[7]。单核细胞、平滑肌细胞及内皮细胞等多种
炎性细胞能表达 TF[8]。细菌内毒素、促炎细胞因
子 TNF-α、IL-1等能促进 TF表达，启动 sepsis病
程中的外源性凝血激活[9~10]。有研究表明：健康志
愿者及灵长类动物体内注射内毒素后能诱发AT和纤
维蛋白酶的形成，而这种作用能被同时注射组织因
子途径抑制物(tissue factor pathway inhibitor, TFPI)
所阻断[11]。在启动凝血的同时，炎症因子还能通过
影响内源性纤维蛋白溶解系统[12]，促使血管内血栓
形成，严重时可发生DIC，加重组织器官损伤。
3　内皮细胞激活和功能障碍在sepsis炎症和凝血反
应失调中的作用
EC不仅是血液和组织之间的屏障，而且具有多
种生物活性。EC属于抗原提呈细胞，可以通过表达
MHC-II分子及改变T细胞的共刺激能力等途径激活T
细胞或B细胞。在炎症及凝血反应中，EC能通过表
达多种炎症介质和凝血调节因子参与作用[8,13~14]。
3.1　内皮细胞在炎症过度激活中的作用
EC参与炎症反应是通过表达多种细胞因子及黏
附因子实现的。sepsis炎症反应放大过程中最重要
的机制之一就是白细胞渗出。这个过程包括白细胞
的趋化、黏附、游走和渗出几个步骤。EC所合成
分泌的 IL-8、MCP-1是诱导白细胞趋化的重要因子[15]。
白细胞和EC的黏附过程是通过细胞表面的各种黏附
分子间相互作用实现的。EC表面表达的 P-选择素
可参与T细胞的黏附；所表达的E-选择素主要参与
单核细胞以及嗜酸性和嗜碱性粒细胞的黏附[16]。EC
表面的 ICAM-1、ICAM-2及VCAM-1都属于免疫球
蛋白超家族，参与淋巴细胞同 EC的黏附反应[17]。
EC表面表达的黏附因子受多种致炎因素影响，体
外培养的 EC可受脂多糖(LPS)、TNF-α及 IL-1等
刺激表达黏附因子[18]。
3.2　内皮细胞参与 sepsis凝血的启动、调节及纤溶
系统的激活和抑制
3.2.1　凝血的启动　在严重感染过程中，凝血反应
启动主要是由 TF/FVIIa路径介导的[7]。TF是一种跨
膜蛋白，可以在多种组织细胞表达。在一些不直接
接触血液的组织细胞中，如大血管外膜、皮下组织
持续表达 TF[8]。正常情况下，TF在直接接触血液
的 EC中表达量很低，然而研究发现多种致炎刺激
能使EC表达 TF显著增加，如LPS、TNF-α、IL-1
及佛波酯(Phorbol ester)[9~10,19]等，从而，可能在
sepsis情况下，启动 TF介导的凝血激活。
3.2.2　凝血调节　EC可以通过抗AT、TF-TFPI和
活化蛋白C三种途径参与凝血活动的调节。AT的抗
凝作用需要肝素的参与。E C 表面的氨基聚糖
(glycosaminoglycan, GAG)具有类似肝素样作用[20]，
sepsis产生的细胞因子通过降低EC表面GAG表达
而影响AT的抗凝作用。TFPI是生理状态下主要的
抗凝血物质之一[21~22]，TFPI属于Kunitz型蛋白酶抑
制剂家族蛋白，能同 FVIIa和 FXa以及 TF结合形
成稳定的四聚体，使 TF/FVIIa复合物失活。生理
状态下，多种细胞能合成 TFPI，主要有 EC、巨
噬细胞、平滑肌细胞及血小板等，其中 EC和血管
平滑肌细胞是产生 T F P I 的主要细胞。体内
50%~80%的TFPI同EC表面糖蛋白链结合并可被肝
素释放；少部分与血浆脂蛋白和血小板结合；极
少数以游离状态存在。LPS及TNF-α能显著上调EC
表达 TF，却不能相应增加 TFPI的表达[23~24]，故炎
症状态下凝血能被启动。活化蛋白 C(activated pro-
tein C, APC)是一种具有抗凝和抗炎作用的血浆蛋
白，由一个含有155个氨基酸的轻链和一个含有304
个氨基酸的重链组成，正常情况下，以无活性形式
存在于血浆。无活性的蛋白 C可以被 EC表面血栓
调节素 -AT复合物激活形成APC。在有Ca2+存在的
条件下，EC表面表达的内皮细胞蛋白C受体(EPCR)
能同APC结合并进一步促进蛋白C的活化[25]，这是
一个正反馈。sepsis时，EC表面血栓调节素表达下
调，使蛋白 C 活化障碍。
3.2.3　纤溶激活和抑制　纤溶系统抑制是 sepsis病
程中纤维蛋白沉积和DIC发病的主要因素。参与纤
溶系统激活和抑制的蛋白主要在 E C 中合成。在
sepsis过程中，对细菌及内毒素最初的反应是合成
和释放纤溶激活物质，但这一过程非常短暂，常迅
速被产生纤溶抑制物质所取代，主要是血浆纤溶酶
原激活物抑制剂 -1 ( PAI- 1) [12]。所以，在临床上
238 生命科学 第17卷
sepsis病人一般观察不到纤溶亢进的表现。体外实
验证实：LPS、TNF-α和 IL-1等促炎物质能增加
EC表达 PAI-1[26]。
3.3　内皮细胞凋亡同炎症和凝血的关系
内皮细胞凋亡在是 sepsis病程的一个重要环
节。动物实验表明，血液注射内毒素能引起微血管
内皮损害和血管内皮细胞脱落[27]。在 sepsis小鼠肺微
血管中检测到的凋亡血管内皮细胞数量显著增加[28]。
在sepsis患者外周血中也可以检测到脱落EC数量增
加，且增加程度同死亡率相关[29]。内皮细胞凋亡启
动信号和细胞外信号传导途径同炎症和外源性凝血激
活途径有叠加，LPS、TNF及 IL-1在激活 EC表达
多种炎症因子以及组织因子 TF同时，还能诱导细
胞凋亡[30]。内皮下组织可持续高表达 TF，内皮细
胞凋亡脱落后暴露内皮下组织也可促进凝血激活。
不同刺激通过不同信号传导途径诱发凋亡：LPS通
过 TLR-4途径，而细菌脂蛋白则通过TLR-2受体途
径[30]; 抑制核转录因子NF-κB激活后可通过降低凋
亡抑制蛋白(IAP)家族表达抑制 TNF诱导的凋亡发
生[31]，但不影响 LPS诱导的细胞凋亡[32]。细胞凋
亡的启动同 caspase家族蛋白酶的激活有关。
4　炎症系统和凝血系统的交互影响以及内皮细胞
的作用
早期促炎介质过度释放是 sepsis向恶化方向发
展的主要机制，而在炎症介质表达调控中，核转录
因子NF-κB激活和核移位是关键的一步[33~34]。菌血
症和内毒素作用于 EC、单核细胞及巨噬细胞等炎
症细胞后，使胞浆中NF-κB被其抑制因子 IκB释放，
成为具有活性的形式并迅速发生核移位，在细胞核
中寻找特定靶基因启动子区的 κB位点并与之结合，
指导下游基因表达调控[33]。大多数炎症介质，如黏附
分子 ICAM、ECAM、E-选择素，细胞因子TNF-α、
IL-1, 6, 8以及NOS等的表达均有其参与调控[34~35]。
过度释放的促炎细胞因子 TNF-α、IL-1等能进一步
导致NF-κB的激活和核移位[36]，这是在 sepsis炎症
放大过程中一个重要的正反馈。在 TF的启动子区
也包含一个NF-κB结合位点[37]。因此，在NF-κB导
致炎症介质表达的同时 TF表达也相应增强，启动
外源性凝血途径。
不但炎症反应能改变凝血机制，而且凝血也能
改变炎症反应激活。FXa、AT和 TF等凝血蛋白能
与 EC表面的蛋白酶激活受体(proteinase activated
receptors, PARs)结合激活 EC。Anrather等[14]的研究
表明：AT可引起体外培养EC的NF-κB细胞核移位
及 IL-8、单核细胞趋化蛋白 -1、E-选择素和 PAI-1
mRNA表达增高。PARs存在于 EC、单核细胞、血
小板、纤维母细胞和平滑肌细胞等多种细胞，目前
PAR家族已经有四个成员(PAR-1、PAR-2、PAR-3、
PAR-4)被确定，PAR-1，3和 4可被 AT所激活，
PAR-2不能与AT结合，却能被 TF/FVIIa复合物、
FXa 和胰酶激活。
5　结语
EC是血液同脏器组织接触的第一屏障，数量
庞大，分布范围广，能表达多种炎症及凝血相关蛋
白和受体。EC过度激活是 sepsis时严重感染引起全
身炎症反应和凝血反应过度激活最重要的步骤。如
何控制EC在sepsis发病过程中的过度激活是把炎症
和凝血反应限制在有利的范围内，防止MODS和
DIC发生的关键。
[参　考　文　献]
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