全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第5期
2010年5月
Vol. 22, No. 5
May, 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)05-0431-06
收稿日期：2009-11-04；修回日期：2010-02-24
基金项目：国家自然科学基金项目(30770738); 河北省
自然科学基金项目(C2008001042; C2010000478); 河北
省应用基础研究设计重点基础研究项目(09966109D); 河
北省教育厅自然科学项目(2009143); 河北医科大学科研
骨干人才计划(30900092)
*通讯作者：E-mail：liwbsjz@yahoo.com.cn; Tel：
0311-86265607
胶质细胞谷氨酸转运体及其在脑缺血
和脑缺血预适应中的变化
张　敏1，李文斌1*，王彦华2
（1 河北医科大学病理生理学教研室，石家庄 050017；2 河北工程大学医学院， 邯郸056002）
摘　要：兴奋性氨基酸转运体(excitatory amino acid transporters, EAATs) 是摄取细胞外液谷氨酸、保持
细胞外谷氨酸低浓度的主要机制，已发现了五种 EAA Ts，其中胶质细胞谷氨酸转运体在终止谷氨酸能
神经传递、维持细胞外液谷氨酸浓度处于低水平方面发挥更重要作用。胶质细胞谷氨酸转运体的表达和
功能受谷氨酸及其受体、垂体腺苷酸环化酶激活多肽、生长因子、内皮素、一氧化氮等许多因素的
影响，其表达减少及功能降低与脑缺血损害的发生和发展密切相关，脑缺血预适应可通过调控其表达或
改善其功能而诱导脑缺血耐受。
关键词：谷氨酸；兴奋性氨基酸转运体；脑缺血；脑缺血预适应
中图分类号：R363; R338.2 文献标识码：Ａ
Glial glutamate transporters and its change in brain ischemia and cerebral
ischemic preconditioning
ZHANG Min1, LI Wen-bin1*, WANG Yan-hua2
(1 Department of Pathophysiology, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, China; 2 Medical College of Hebei
University of Engineering, Handan 056002, China)
Abstract: Excitatory amino acid transporters (EAATs) are the primary mechanism for clearance of glutamate in
the extracellular fluid. Five kinds of EAATs have been found. Although both neurons and glia contain EAATs,
it is generally accepted that the uptake capacity of astrocytes is much higher than that of neurons. Both the
expression and the function of glial glutamate transporters are regulated by many factors such as glutamate and
its receptors, pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide, growth factors, endothelins, nitric oxide, etc.
The decreased expression and dysfunction of glial glutamate transporters are tightly correlated with neuronal
damages induced by brain ischemia. Through regulating the expression and improving the function of EAATs,
cerebral ischemic preconditioning can induce brain ischemic tolerance.
Key words: glutamate; excitatory amino acid transporters (EAATs); brain ischemia; cerebral ischemic
preconditioning
谷氨酸(glutamate, Glu)是中枢神经系统中最重要
的兴奋性神经递质之一，其在脑内的浓度超过其他
氨基酸浓度几倍，甚至 10 倍以上。正常情况下，
从突触前膜释放的 Glu 进入突触间隙发挥作用后，
被神经胶质细胞和神经末梢膜上谷氨酸转运蛋白重
新摄取，防止过量的Glu扩散到周围的神经元，避
免引起神经系统的过度兴奋。其中胶质细胞谷氨酸
432 生命科学 第22卷
转运体在终止谷氨酸能神经传递、维持细胞外液谷
氨酸浓度处于低水平方面发挥更为重要的作用，其
表达及功能异常与脑缺血的发生及发展密切相关。
1　兴奋性氨基酸转运体
细胞外液谷氨酸的清除依赖神经胶质细胞和神
经末梢膜上谷氨酸/中性氨基酸转运蛋白家族对谷氨
酸的摄取，该家族共有7 名成员：5 种高亲和性谷
氨酸转运蛋白和2 种中性氨基酸转运蛋白。高亲和
性谷氨酸转运蛋白又称为兴奋性氨基酸转运体
(excitatory amino acid transporters, EAATs)，是摄取
谷氨酸、调控脑细胞外液谷氨酸等兴奋性氨基酸浓
度的主要转运蛋白。到目前为止，发现并克隆了5
种EAATs，分别为EAAT1 (又称为glutamate-aspar-
tate transporter，GLAST) [1]、EAAT2 (又称为glial
glutamate transporter-1, GLT-1) [2]、EAAT3 (又称为
excitatory amino acid carrier 1, EAAC1)、EAAT4和
EAAT5。一般认为，GLAST 和 GLT-1 为胶质细胞
转运体，其中 GLAST 在小脑分子层的贝格曼神经
胶质细胞最丰富；GLT-1 的含量非常丰富，在脑和
脊髓的星形胶质细胞均有分布。EA AT 3、EA A T 4
和 EAAT5 为神经元转运体，其中 EAAT3 主要分布
在海马神经元，E A A T 4 主要分布在小脑神经元，
EAAT5 则主要分布在视网膜。虽然在神经元和胶质
细胞都有 EAA T s，但是一般认为，胶质细胞的谷
氨酸转运体，特别是GLT-1，对谷氨酸的摄取转运
能力较神经元的要强得多，在终止谷氨酸能神经传
递、维持细胞外液谷氨酸浓度处于低水平方面发挥
更重要作用[3]。
2　胶质细胞谷氨酸转运体的结构
大鼠GLT-1 由 573 个氨基酸组成[2]，包括8 个
α螺旋跨膜区段，每个 α螺旋跨膜区段由18~24 个
氨基酸构成。2个糖基化作用位点位于Ⅲ螺旋与IV
螺旋之间的胞外环，即第二个胞外环上；而蛋白激
酶A的1个磷酸化位点和蛋白激酶C的4个磷酸化位
点都位于胞内部分(图1a); 另外2个蛋白激酶C的位
点位于III螺旋与IV螺旋之间的胞外环，即第二个
胞外环上，但在图1 中未标出。与底物谷氨酸相结
合的功能区位于第407~413 氨基酸之间，共含有7
个氨基酸为 AAIFIAQ。
大鼠GLAST 是由543个氨基酸组成的相对分子
质量为66 k 的蛋白[1]。共有6 个螺旋状跨膜区段，
即48~68、91~111、123~145、238~260、281~302
和 319~340(图 1b)。另外，在该蛋白的C 末端有6
个短的疏水段，每段仅含有7~9个残基，该部分具
有高度的保守性。大鼠GLAST 共有3 个糖基化作用
位点，其中2个位于Ⅲ跨膜区段与IV跨膜区段之间
的胞外环，即第二个胞外环上Asn206 和 Asn216，
另有1 个糖基化作用位点位于 N 末端。蛋白激酶 C
的3 个磷酸化位点都位于胞内，分别在Ⅱ跨膜区段
与Ⅲ跨膜区段之间的Ser116以及Ⅵ跨膜区段的C末
端侧的Thr341 和 Thr372。两个cAMP 依赖的蛋白
激酶的磷酸化位点也都位于胞内，分别在N 末端的
Thr26 和 C 末端的Thr387。
3　胶质细胞谷氨酸转运体的表达和功能调节
EAATs 家族转运Na+、K+- 偶联的L- 谷氨酸以
及L-和 D-天冬氨酸。此前一直认为谷氨酸转运体
图1　大鼠GLT-1和 GLAST结构模型
a ：GLT-1 结构模型[2]含 8 个跨膜区段； b：GLAST 结构模型[1]含 6 个跨膜区段。三角表示蛋白激酶A 的磷酸化位点；箭
头表示蛋白激酶C 的磷酸化位点；分叉线表示位于第二个胞外环上的糖基化位点
433第5期 张　敏，等：胶质细胞谷氨酸转运体及其在脑缺血和脑缺血预适应中的变化
间接依赖 Na +、K +-AT P 酶建立起的离子梯度；但
是，最近证实谷氨酸转运体和Na+、K+-ATP 酶是直
接耦合的，即两者同属于同一个大分子复合物，并
且两者作为一个功能复合体调节着谷氨酸的转运[4]。
例如，GLT-1 在摄取谷氨酸的同时，伴随着同向转
运3 个Na+、1 个 H+；反向转运1 个K+ 和 1 个 OH-。
谷氨酸转运体的活性和转运方向依赖于膜电位和跨
膜的 Na+、H + 和 K + 的分布。由于跨膜离子梯度和
膜电位主要由 Na+-K+-ATP 酶来维持，因此，细胞
内ATP水平的变化直接影响转运体的功能，如缺血
时 pH 值下降、能量供应障碍、膜电位异常等将导
致谷氨酸的摄取和代谢转化降低，甚至出现对谷氨
酸转运方向的逆转[5]。
胶质细胞谷氨酸转运体的表达和功能受许多因
素的影响，对其了解并不十分清楚，目前认为可能
与以下几种因素有关。
3.1　谷氨酸及其受体
神经元和胶质细胞之间存在复杂的相互影响、
相互调节作用，以控制细胞外谷氨酸的浓度。
Swanson 等[6]研究发现，神经元促进培养的大鼠皮
层星形胶质细胞表达 GLT-1 和 GLAST。进一步研
究发现，神经元对 GLT-1 和 GLAST 表达的促进作
用源于神经元产生的谷氨酸等可溶性因子[7]。
Aronica等[8]通过RT-PCR和western blot发现，
在体和离体的人星形胶质细胞和神经胶质瘤细胞均
表达代谢型谷氨酸受体(metabotropic glutamate
receptor，mGluR) mGluR3 和 mGluR5。在生长因
子存在的条件下，I 型代谢型谷氨酸受体的选择性
激动剂(二羟苯甘氨酸)明显下调培养的星形胶质细胞
的GLT-1 和 GLAST 的表达，而Ⅱ型代谢型谷氨酸
受体的选择性激动剂[2,3 二羧基环丙基- 甘氨酸，
(2S, 2R, 3R)-2-(2,3-dicarboxycyclopropyl) glycine]
则明显上调 GLT-1 和 GLAST 的表达。这些结果表
明，mGluR 参与谷氨酸转运体表达的调节。
有研究表明，缺血再灌注后3~6 h GLT-1蛋白
和mRNA 在 CA1 区均明显下降，该降低是通过激活
III 组 mGluR 引起腺苷酸环化酶抑制而介导的，因
为预先应用了mGluR 的拮抗剂能够阻断GLT-1 的下
降以及海马CA1 区神经元的损伤[9]。
3.2　垂体腺苷酸环化酶激活多肽(pituitary adenylate
cyclase-activating polypeptide，PACAP)及血管活性
肠肽(vasoactive intestinal peptide, VIP)
PA CA P 由大脑皮层的神经元合成，是血管活
性肠肽-促胰液素-胰高血糖素家族的一个成员，是
目前已知的cAMP- 依赖的信号转导途径的最有效的
激活物。PAC A P 通过影响 NMD A 受体、蛋白激酶
A 和蛋白激酶 C 促进 GLT-1 和 GLAST 的表达，有
效地调节谷氨酸的代谢[10]。Tanaka等[11]在神经元与
胶质细胞共培养时发现，氧- 葡萄糖剥夺预适应诱
导缺血耐受同时引起 GLT-1 的下调，应用 PACAP
38既阻断了GLT-1的下调，又阻断了缺血耐受。组
异肽作用于VIP/PACAP 2 型受体，通过蛋白激酶A
和蛋白激酶C引起培养的皮层星形(胶质)细胞大量表
达 GLAST，同时对谷氨酸的摄取明显增强[12 ]。
3.3　生长因子(growth factors)
Figiel和Engele[10]发现，脑外伤导致谷氨酸转运
体的表达在受伤后几小时内明显减少，几天后可以
恢复。在谷氨酸转运体的表达明显减少时，引起谷
氨酸浓度异常升高产生神经毒作用，触发神经元死
亡。这种谷氨酸转运体的表达明显减少是由于神经
元所产生的PACAP 明显减少所导致。而几天后谷氨
酸转运体表达的恢复则是由脑外伤引起的生长因子
大量释放而介导的。脑外伤引起表皮生长因子
(epidermal growth factor，EGF)、组织生长因子α
(tissue growth factor alpha，TGFα)、成纤维细胞
生长因子-2(fibroblast growth factor-2，FGF-2)和
血小板来源的生长因子(platelet-derived growth factor，
PDGF)等大量产生，它们都促进培养的大脑皮质的
星形胶质细胞产生谷氨酸转运体 G L T - 1 和( 或)
GLAST。EGF、TGFα和 FGF-2 既促进GLT-1 的表
达，又促进GLAST 的表达，而PDGF 仅促进GLT-1
的表达，不能促进 GLA S T 的表达[13 , 1 4 ]。另外，
Zelenaia 等[15]也观察到EGF和TGFα不仅引起GLT-1
的蛋白和mRNA 表达增加，而且明显提高钠依赖的
谷氨酸转运体的转运效率；表皮生长因子诱导的
GLT-1 的表达能够被NF-κB 的抑制剂所阻断，证明
表皮生长因子通过NF-κB 诱导GLT-1 的表达。
3.4　内皮素(endothelins, ETs)
ETs 是一个肽家族，包括ET-1、ET-2 和 ET-3
等。在培养的大脑皮质的星形胶质细胞中加入低浓
度(nmol 水平)的 ET-1、ET-2或 ET-3，不仅能够引
起谷氨酸转运体GLT-1 和 GLAST 的基础表达大量减
少，并且能够完全阻断 cA M P、P A C A P、E G F 及
TGFα对GLT-1 和 GLAST 表达的促进作用。ETs 各
亚型的上述作用都是通过内皮素A 受体和内皮素B
受体介导的[16, 17]。ET-1逆转了组蛋白脱乙酰基酶抑
制剂(曲古抑菌素A)介导的GLT-1 和 GLAST 的转录
增加，说明ET-1通过乙酰化/脱乙酰基作用抑制了
434 生命科学 第22卷
GLT-1 和 GLAST 的转录[18]。
3.5　一氧化氮(nitric oxide, NO)
对胶质细胞与神经元共同培养的研究结果提
示，氧 - 葡萄糖剥夺预处理可以使星形胶质细胞
GLT-1 的表达下调，并且在其后严重氧葡萄糖剥夺
发生时，明显抑制 GLT-1 的逆向转运，从而减轻
培养液中谷氨酸浓度的升高，使神经元在严重氧葡
萄糖剥夺发生时仍能够存活。在上述反应体系中，
加入一氧化氮合酶抑制剂不仅阻断了氧-葡萄糖剥夺
预处理引起的星形胶质细胞GLT-1 的表达下调，并
且解除了对GLT-1 的逆向转运的抑制作用，最终因
谷氨酸的兴奋性神经毒作用而导致神经元死亡，上
述结果表明，一氧化氮在氧葡萄糖剥夺预处理下调
GLT-1 表达而诱导的脑缺血耐受过程中发挥重要作
用[19]。
4　胶质细胞谷氨酸转运体异常与脑缺血
正常生理情况下，脑细胞外谷氨酸的浓度约为
0.6 μmol/L，当细胞外Glu的浓度异常升高达到2~5
μmol/L 时，可导致神经元过度兴奋、溃变、死亡，
产生兴奋性毒性，因此，将这些氨基酸称为“兴
奋性神经毒素”。目前认为，脑缺血时造成细胞外
液谷氨酸浓度持续升高的原因有：释放增加、摄取
功能下降、摄取方向的逆向转运。
4.1　脑缺血导致转运体表达减少，同时伴有谷氨
酸浓度异常升高
在体和离体实验均证实，脑缺血或低氧引起谷
氨酸浓度异常升高时，同时伴有转运体表达减少。
大鼠的中心球栓塞导致纹状体谷氨酸浓度立即升高并
持续至缺血后12 h，同时观察到缺血后6 h，GLT-1
表达减少，但 GLAST 表达无变化，GLT-1 表达在
48 h 内恢复至基础水平[20]。在猪脑的缺血敏感区
GLT-1 与 GLAST 明显下调，同时局部的谷氨酸稳态
失衡，并导致脑损伤[21]。在短暂前脑缺血的大鼠，
通过反义寡核苷酸下调GLT-1的表达后，引起了皮
层和纹状体梗塞面积的增大及神经元的损伤[22]。低
氧可使培养的大鼠大脑皮层的星形胶质细胞在蛋白
和RNA 水平表达 EAAT1 和 EAAT2 均减少，同时对
谷氨酸的摄取也明显减少；应用 SN50 抑制NF-κB
可完全阻断低氧所引起EAAT1 和 EAAT2 表达减少及
谷氨酸摄取减少，表明低氧可通过NF-κB 下调星形
胶质细胞 EAAT1 和 EAAT2 表达[23]。
人的 EAAT2 启动子存在多态性，其多态性与
中风后的早期EAAT2 表达减少、谷氨酸水平的增高
和神经元变性密切相关[24]。
4.2　脑缺血时转运体摄取谷氨酸减少，甚至出现
逆向转运
在脑缺血时，胶质细胞谷氨酸转运体的功能障
碍依据缺血程度(如完全缺血或不完全缺血)以及缺血
持续时间有所不同，可以表现为摄取减少或出现逆
向转运[25]。在不完全脑缺血的大鼠(通过可逆性大
脑中动脉闭塞引起脑血流减少 50%~80%)，GLT-1
的特异性抑制剂dihydrokainate (DHK)导致缺血区谷
氨酸的浓度进一步升高，这表明，GLT-1 在该模型
大鼠中仍然具有一定的摄取谷氨酸的能力。另外，
在小鼠大脑中动脉闭塞1 h所导致的前脑缺血模型
中，GLT-1 基因缺失的小鼠脑水肿加重，应用GLT-1
的特异性抑制剂DHK 也导致水肿加重，提示GLT-1
可对抗缺血所引起的脑水肿。在短暂脑缺血打击(5
min)后，GLT-1 基因敲除小鼠脑内谷氨酸的含量明
显高于野生小鼠，并且出现迟发性神经元死亡；而
较长时间的缺血打击(20 min)后，野生小鼠细胞外
液中的谷氨酸含量明显高于GLT-1 基因敲除小鼠，
并出现急性神经元死亡[3]。这些结果提示，GLT-1
在缺血早期可清除细胞外液的谷氨酸而保护神经
元；而在严重脑缺血时，这些转运体可发生功能障
碍，导致细胞外的谷氨酸向胞内的转运减少，甚至
出现逆向转运(reversal transport)，而将细胞内的谷
氨酸释放至细胞外，从而使细胞外谷氨酸的浓度异
常升高，成为兴奋性神经毒素，进而引起神经元死
亡[5]。应用全细胞膜片钳技术发现，在全脑缺血后
6~24 h，海马CA1区胶质细胞的谷氨酸诱发转运体
电流的振幅明显降低，同时检测到GLT-1 在蛋白水
平和RNA水平均明显降低[26]。Rossi 等[27]应用海马
脑片模拟严重缺血的研究表明，谷氨酸转运体发生
了逆向转运，但该逆向转运不受GLT-1的特异性抑制
剂DHK 的影响，提示发生逆向转运的不是GLT-1，
而是其他类型谷氨酸转运体。
5　脑缺血预适应通过调控转运体而诱导脑缺血
耐受
一个众所周知的现象是，亚致死量的缺血预适
应可以保护神经元，使其能够耐受其后的通常会引
起神经元死亡的严重缺血打击[28]。脑缺血预适应引
起大鼠 GLT-1 表达增高；DHK 或 GLT-1 的反义寡
核苷酸能够剂量依赖性地阻断GLT-1 表达上调以及
缺血预适应保护作用，提示GLT-1 表达上调在缺血
预适应中发挥重要作用[29-31]。GLT-1 表达上调是通
435第5期 张　敏，等：胶质细胞谷氨酸转运体及其在脑缺血和脑缺血预适应中的变化
过抗炎症过氧化物酶体增生物激活受体(anti-inflam-
matory peroxisome proliferator- activated receptor)介
导的，因为该受体的拮抗剂既能够阻止脑缺血预适
应所诱导的脑缺血耐受，同时又能够阻断GLT-1 表
达上 调；另外 ，该受 体 的激 动 剂罗 格 列 酮
(rosiglitazone)提高了GLT-1 mRNA 和蛋白的表达，
同时减少了氧-葡萄糖剥夺所引起的谷氨酸释放和细
胞死亡。在GLT-1 启动子区已发现的有6 种过氧化
物酶体增生物激活受体反应元件，罗格列酮提高
GLT-1 启动子的活性，从而提高谷氨酸转运体的水
平而发挥脑保护作用[32]。头孢三嗪通过上调GLT-1
的表达诱导脑缺血耐受，使大鼠前脑缺血90 min后
再灌的梗塞体积下降58%，前脑永久缺血的梗塞体
积下降39% [33]。在新生的大鼠，缺血预适应引起
GLT-1蛋白增高与雌激素受体α(estrogen receptor
α，ERα)蛋白表达增高密切相关[34 ]。
但是，Yamada 等[19]研究报道，在神经元与胶
质细胞共培养时，发现氧- 葡萄糖剥夺预适应引起
GLT-1 表达下调，同时大大降低了其后严重氧- 葡
萄糖剥夺所引起的谷氨酸浓度升高，提示GLT-1 表
达下调减少了由于GLT-1 反向转运所释放的谷氨酸
而发挥神经保护作用。这一结果与其他实验室的研
究结果不一致，可能与所应用的模型不同有关。
6　展望
在脑缺血缺氧性疾病的发生和发展过程中，谷
氨酸的兴奋性神经毒作用已被国内外学者广泛接受
和认同。然而，通过阻断谷氨酸受体而进行的治疗
在临床上已被证明是失败的，因为谷氨酸是中枢神
经系统的一种重要的兴奋性神经递质。因此，研究
兴奋性氨基酸转运体的表达及功能调控，寻找合适
的途径对其进行干预，有可能为该类疾病的防治提
供新的思路和线索。
[参　考　文　献]
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