全 文 ：第24卷 第4期
2012年4月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 24, No. 4
Apr., 2012
文章编号：1004-0374(2012)04-0380-05
细胞融合致体细胞重编程机制研究进展
吴　畏1,2，徐海伟1,2，屈　娅1,2，阴正勤1,2*
(1 第三军医大学西南眼科医院，重庆 400038；
2 视觉损伤与再生修复重庆市重点实验室，重庆 400038)
摘　要：已分化的体细胞能够通过重编程转化回多能干细胞，在细胞移植、疾病细胞模型的制备以及药物
筛选等领域具有重要意义。通过干细胞和体细胞的细胞融合，可使体细胞重编程。细胞融合致体细胞重编
程速度快、效率高，是一种研究重编程机制的重要手段。对细胞融合致体细胞重编程的机制作一综述。
关键词：细胞融合；体细胞重编程；去甲基化；表观遗传学
中图分类号：Q28；Q813 文献标识码：A
Progress in the mechanisms of somatic cells reprogramming
induced by cell fusion
WU Wei1,2, XU Hai-Wei1,2, QU Ya1,2, YIN Zheng-Qin1,2*
(1 Southwest Hospital, Southwest Eye Hospital, Third Military Medical University, Chongqing 400038, China;
2 Key Lab of Visual Damage and Regeneration & Restoration of Chongqing, Chongqing 400038, China)
Abstract: Differentiated somatic cells can dedifferentiate into pluripotent state by reprogramming, which makes
great sense in cell transplantation, disease modeling as well as drug screening. Cell fusion between somatic cells
and stem cells can reprogram somatic cells quickly and efficiently, which is an important means to explore the
mechanisms of cell reprogramming. In this paper, we summarize the recent advances in cell fusion methods and the
mechanisms of somatic cells reprogramming by cell fusion.
Key words: cell fusion; reprogramming; demethylation; epigenetics
收稿日期：2012-01-16； 修回日期：2012-02-27
基金项目：重庆市留学回国人员启动基金项目(cstc
2011jjzt0137)；国家自然科学基金项目(31071299)
*通信作者：E-mail: qinzyin@yahoo.com.cn
已分化的体细胞可以通过重编程来改变其命
运，在一定条件下可以转分化为其他类型的细胞，
甚至回到多能状态。而由患者自身体细胞重编程而
来的多能性细胞，可作为细胞移植的种子细胞使用，
这种来源的多能性细胞避免了使用胚胎干细胞所面
临的伦理学障碍，并且在疾病模型的制备和药物筛
选领域有广阔的应用前景。
目前，体细胞重编程的方法有体细胞核移植
(somatic cell nuclear transfer, SCNT)、限定因子诱导、
干细胞提取物共培养和细胞融合 [1]。SCNT由于克
隆动物生产效率低下和发育异常等制约了该技术的
发展 [2]；而 Takahashi和 Yamanaka[3]利用限定因子
诱导来重编程体细胞，由此得来的诱导性多能干
(induced pluriotent stem, iPS)细胞类似于胚胎干细
胞，在再生医学方面显示出巨大的潜力，但由于病
毒载体的利用，安全性还有待确认；并且这两种方
法均表现出重编程耗时长、效率低下等缺点。相比
之下细胞融合耗时最短，可在 1~2 d内激活多能性
基因，重编程效率也最高，而且将不同物种的细胞
进行融合后杂合细胞将不能分裂增殖，这有利于研
究细胞重编程的机制。本文介绍了应用于体细胞重
编程的细胞融合方法的进展，重点在于阐述体细胞
重编程的机制，为进一步研究奠定基础。
吴　畏，等：细胞融合致体细胞重编程机制研究进展第4期 381
1　应用于体细胞重编程的细胞融合方法
细胞融合 (cell fusion)，也称细胞杂交，是在自
发或人工诱导下，将两个或多个不同细胞或原生质
体融合形成一个双核或多核的杂合细胞， 融合后的
细胞获得来自于两个亲本细胞的遗传物质，具有新
的遗传或生物学特性。细胞融合在 20世纪 60年代
发展起来，目前常用的方法有有 3种：化学方法 [如
聚乙二醇 (polyethylene glycol, PEG)诱导融合法 ]、
生物方法 (如病毒诱导融合法 )和物理方法 (如电
场诱导融合法 )。这三种方法均已应用于体细胞重
编程。
1.1　化学融合
目前应用于细胞融合的化学试剂有高级脂肪酸
衍生物、脂质体、钙离子、水溶性蛋白质等，而应
用最广泛的是 PEG，因为它简便、易得，且融合效
果稳定。PEG能够改变细胞的生物膜结构，使两细
胞接触点处质膜的脂类分子发生疏散和重组，由于
两细胞接口处双分子层质膜的相互亲和以及彼此的
表面张力作用，从而使细胞发生融合。
1976年，Miller和 Ruddle[4]首次通过 PEG将
小鼠的胸腺细胞和胚胎癌细胞融合，证实了细胞融
合可以使体细胞重编程，并揭开了通过细胞融合方
法来重编程体细胞的序幕。Do和 Schöler[5]分别将
小鼠的胚胎干细胞的细胞核和细胞质与神经球细胞
在 PEG介导下融合，发现只有小鼠的胚胎干细胞
的细胞核能够激活神经球细胞多能性基因 Oct4的
表达，从而证实了具有启动重编程功能的 Oct4基
因是通过小鼠胚胎干细胞的细胞核激活的，并且发
现了这个激活功能不依赖于DNA复制和细胞分裂。
Cowan等 [6]将人胚胎干细胞和人皮肤成纤维细胞在
PEG介导下融合，证实了人胚胎干细胞也能够通过
细胞融合重编程人体细胞。 Ambrosi等 [7]通过将小
鼠的胚胎干细胞和成纤维细胞在 PEG介导下融合，
揭示了在细胞融合诱导体细胞重编程过程中基因表
达的调控，从而为研究体细胞重编程机制奠定了基
础。最近 Bhutani等 [8]将小鼠的胚胎干细胞和人成
纤维细胞通过 PEG的作用融合，成功地将人成纤
维细胞诱导为多能性细胞，通过 RNA干扰技术证
实了活化诱导胞苷脱氨酶 (activation-induced cy ti dine
deaminase，AID)在多能性基因的去甲基化方面发
挥了重要作用。
1.2　生物融合
生物融合一般指病毒介导的细胞融合方法，病
毒融合蛋白能够使细胞膜蛋白质和脂质分子重排，
使细胞膜打开，从而发生细胞融合，当病毒作用去
除后，细胞膜分子结构恢复。诱导细胞融合的病毒
有日本血凝集病毒 (hemagglutinating virus of Japan，
HVJ；或称仙台病毒 )、新城鸡瘟病毒、副流感病
毒、疱疹病毒等，其中最常用的是仙台病毒，因为
其融合效率较高、应用范围广，且容易培养。1957年，
冈田善雄首次发现通过灭活的仙台病毒的作用可以
使艾氏腹水瘤细胞融合成多核细胞，从而为利用病
毒诱导细胞融合奠定了基础。最近，Yue等 [9]在仙
台病毒包膜介导下，将小鼠胚胎成纤维细胞与小鼠
胚胎干细胞融合，成功得使体细胞重编程，并证明
了融合细胞的多能性，表明 HVJ也可应用于重编
程体细胞。
1.3　电融合
电融合是通过短时间强电场的作用，使两个相
互靠近的细胞胞膜发生可逆性电击穿，瞬时失去其
高电阻和低通透特性；在此期间，细胞可通过胞膜
接触区的融合而形成一个杂合细胞，数分钟后，胞
膜恢复原状。1978年，Zimmermann首先采用电脉
冲方法成功诱导了细胞融合，此后，电融合技术得
到了飞速发展。Tada等 [10]利用电融合技术，将小
鼠胚胎生殖细胞和胸腺淋巴细胞融合，研究了胚胎
生殖细胞 -胸腺淋巴细胞杂合子中体细胞核的表观
遗传学变化，并证明了这个杂合子的多能性。2001
年，Tada等 [11]再次利用电融合技术，将小鼠胚胎
干细胞和胸腺细胞融合，发现杂合细胞中一些体细
胞抑制基因被激活，并表现出多能性，表明胚胎干
细胞能够重编程胸腺细胞。
PEG在融合过程中，对细胞损伤大、残留毒性、
融合率较低，而灭活的仙台病毒则存在病毒制备困
难、操作复杂、灭活病毒的效价差异大、实验重复
性差等缺点。相比之下，电融合操作简单、无化学
毒性、对细胞损伤小、可在显微镜下观察融合过程、
融合率也更高。除了上述三种方法外，还有激光诱
导细胞融合的方法，该技术最大的特点就是高度选
择性，可使任意的两个细胞融合，从而实现特异性
细胞融合，且具有实验重复性好、操作简便、损伤小、
无菌、无毒性等特点。虽然目前还没有应用于重编
程体细胞，但相信随着该项技术的不断改进与完善，
未来很有可能得到广泛应用。除此之外，基于微流
控芯片的细胞融合、高通量细胞融合芯片等新技术
也在不断开发中，这些技术大大地提高了融合效率，
从不同方面改进了细胞融合技术，对于通过细胞融
生命科学 第24卷382
合重编程体细胞大有帮助。本实验室开发了一种拥
有致密微电极阵列的细胞电融合芯片，能够通过控
制双向电泳装置和电穿孔，使大量细胞同时高效精
确地配对和电融合。利用该芯片，实现了小鼠体细
胞和小鼠胚胎干细胞在低电压下高效率地融合，提
供了一种通过细胞电融合来研究体细胞重编程的平
台 [12]。
2　体细胞重编程的机制
目前关于体细胞重编程的机制知之甚少，但普
遍认为在重编程过程中，体细胞多能性基因的表观
遗传学修饰起关键作用。这些表观遗传学的修饰包
括：染色质重塑、组蛋白修饰和 DNA的去甲基化。
其中 Nanog基因的激活显得尤为重要，Silva等 [13]
研究发现，提高胚胎干细胞中 Nanog基因的表达水
平能够在胚胎干细胞和体细胞融合中，大大提高其
重编程效率。Wong等 [14]发现婆罗双树样基因
4(sal-like 4，SALL4)具有与 Nanog类似的提高重编
程效率的作用。除了激活多能性基因，一些维持细
胞多能性的信号通路也在体细胞重编程中发挥了重
要作用。
2.1　染色质重塑
染色质重塑在基因激活和维持多能性方面有重
要作用 [15]。在体细胞中，染色质密度和凝集程度都
较高。Maherali等 [16]通过研究发现，在体细胞重
编程后染色质密度和凝集程度都降低，呈现出与胚
胎干细胞类似的染色质状态。那么在体细胞重编程
过程中，是如何发生染色质重塑的呢？虽然具体机
制还没有研究清楚，但是推测一些染色质重塑因子
在这一过程中发挥了作用。 Gaspar-Maia等 [17]发现
染色质结构域解旋酶DNA结合蛋白1 (chromodomain
helicase DNA binding protein 1, Chd1)在维持小鼠胚
胎干细胞多能性和重编程体细胞过程中不可或缺，
当利用 RNA干扰技术下调 Chd1的作用时，可以发
现小鼠胚胎干细胞中异染色质增多，倾向于朝神经
元方向分化并且不能分化为原始内胚层细胞，同时
也会严重抑制体细胞重编程，从而证实了 Chd1在
染色质重塑方面是必需的，但是 Chd1的具体作用
机制还不清楚，有待于进一步的研究。
2.2　组蛋白修饰
组蛋白的修饰包括组蛋白乙酰化、甲基化等，
可通过影响组蛋白与 DNA 双链的亲和性，从而改
变染色质的疏松或凝集状态，或通过影响转录因子
与结构基因启动子的亲和性来发挥基因调控作用。
组蛋白乙酰化表明染色质的活化，而组蛋白去乙酰
化则表明染色质的失活。胚胎干细胞中组蛋白普遍
处于乙酰化状态，而分化细胞中普遍处于去乙酰化
状态，根据细胞谱系的不同，去乙酰化程度不同。
Kimura等 [18]将小鼠胚胎干细胞和小鼠胸腺细胞融
合，发现体细胞重编程后，组蛋白 H3、H4高度乙
酰化，组蛋白 H3赖氨酸 4(H3K4)高度二甲基化和
三甲基化。其中在多能性基因 Oct4启动子区域，
组蛋白 H3、H4乙酰化，H3K4高度三甲基化；而
在一些诸如神经丝 -M(neurofilament-M，Nfm)、神
经丝 -l(Nfl)等沉默基因的启动子区域中，H3K4也
是二甲基化和三甲基化。由此可见，H3K4的二甲
基化和三甲基化与单个体细胞基因的活性无关，而
是标志着体细胞整个基因组重编程正处于转录激活
状态，也说明了在体细胞重编程过程中，发生了组
蛋白的修饰，该组蛋白的修饰激活了多能性基因的
表达。Pfannkuche等 [19]发现用组蛋白去乙酰化抑
制剂丙戊酸 (valproic acid，VPA)处理 HeLa细胞后，
多能性基因 Nanog的表达会增加。Huangfu等 [20]
发现，在 Takahashi等 [21]2007年通过慢病毒将 Oct4、
Klf4、Sox2 和 c-Myc导入人成纤维细胞成功诱导出
iPS细胞的实验中，若通过 VPA提前处理被转染基
因的成纤维细胞，诱导效率将提高 100倍。这些研
究都确定了组蛋白修饰在体细胞重编程过程中的重
要作用，但具体作用机制还有待发现。
2.3　DNA去甲基化
Deng[22]研究表明，体细胞核中多能性基因的
去甲基化是体细胞重编程的关键步骤。众所周知，
在甲基转移酶的作用下，DNA的 CG两个核苷酸的
胞嘧啶被选择性地添加甲基，形成 5-甲基胞嘧啶，
常见于基因的 5-CpG-3序列，从而使 DNA甲基化，
而 DNA甲基化则可引起染色质结构、DNA构象、
DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，
引起基因的失活。体细胞重编程的关键在于多能性
基因的去甲基化，那么多能性基因是如何发生去甲
基化的呢？虽然研究多年，但并没有在哺乳动物体
内发现确切的去甲基化酶 [23]，Gehring等 [24]推测哺
乳动物 DNA没有发生直接去甲基化，而是在甲基
化的胞嘧啶脱氨基后，通过 DNA修复来间接去甲
基化的。那么又是如何发生甲基化胞嘧啶的脱氨基
作用以及 DNA修复呢？
Bhutani等 [8]通过 PEG介导将小鼠干细胞和人
成纤维细胞融合，发现在 RNA干扰 AID后会抑制
体细胞重编程中的多能性基因去甲基化；在此基础
吴　畏，等：细胞融合致体细胞重编程机制研究进展第4期 383
上再过表达 AID基因，则会解除多能性基因去甲基
化的抑制，从而证实了 AID对体细胞重编程过程中
多能性基因去甲基化发挥的重要作用。
AID属于胞嘧啶脱氨酶家族，最初发现其在 B
淋巴细胞中大量表达，主要参与免疫球蛋白的种型
转换重组 (class switch recombination, CSR) 和体细
胞高频突变 (somatic hypermutation)[25]。2004年，Mor-
gan等 [26]首次发现了 AID在免疫系统以外的作用，
他们通过体外实验证实了 AID与同家族的胞苷脱氨
酶 Apobec1能够在单链 DNA中使 5-甲基胞嘧啶脱
氨基为胸腺嘧啶。随后发现，AID在 B淋巴细胞之
外的表达会引起基因组的点突变、DNA双链打开
和染色体的易位。Okazaki等 [27]发现在这些基因突
变过程中，AID会导致肿瘤发生。Marr等 [28]和
Rai等 [29]又分别在爪蟾和鲐等动物的早期发育中发
现了 AID的表达。由此可见，AID在免疫、遗传、
肿瘤、发育等方面都发挥了不同程度的作用。那么
AID在体细胞重编程过程中究竟怎么使多能性基因
去甲基化的呢？ Bhutani等 [8]推测 AID使 5-甲基
胞嘧啶脱氨基为胸腺嘧啶，从而导致胸腺嘧啶与
鸟嘌呤的错配，再通过胸腺嘧啶 -DNA糖基化酶
(thymine DNA glycosylase, TDG)或甲基化 CpG结
合结构域蛋白 4(methyl-CpG-binding domain protein
4, MBD4)的作用来去除错配的胸腺嘧啶，而缺失
的碱基位点则通过碱基切除 DNA修复 (base excision
DNA repair, BER)通路来将非甲基化的胞嘧啶填补
上去，从而使 DNA去甲基化。然而，这只是一个
猜测，AID也很有可能是通过在目前已知的加速
iPS细胞产生的方法中发挥作用，如与 P53基因、
组蛋白去乙酰化酶 (HDACs)抑制剂丙戊酸、DNA
甲基转移酶 (DNMTs)抑制剂 5-氮杂胞苷、组蛋白
甲基转移酶 (HMTs)抑制剂 BIX-01294等共同作用，
来加强表观遗传的重编程过程。
除了多能性基因的激活，一些细胞信号通路也
在体细胞重编程中发挥了重要作用。Lluis等 [30]利用
Wnt3a和糖原合酶激酶 -3(glycogen synthase kinase-3,
GSK-3)抑制剂 6-溴靛红 -3-肟 (6-bromoindirubin-3-
oxime, BIO)来周期性地激活小鼠胚胎干细胞的
Wnt/β-catenin信号通路，能够使小鼠胚胎干细胞和
体细胞融合后，提高体细胞重编程的效率，并且
β-catenin与重编程是呈剂量依赖性关系的，当
β-catenin过多或过低时，都无法使体细胞重编程。
更令人吃惊的是，用Wnt3a和 BIO处理小鼠胚胎
干细胞后，其多能性基因 (Nanog、Oct4、 Rex1、
Fgf4)的表达无差异，而 β-catenin的靶基因 (Cdx1、
Axin2、Dkk4)表达上调，可见Wnt/β-catenin信号
通路并不是通过激活 Nanog、Oct4、 Rex1、Fgf4等
多能性基因来重编程体细胞的。Nakamura等 [31]发
现激活胚胎干细胞的 Akt信号通路也能够在胚胎干
细胞和体细胞融合后，提高体细胞重编程的效率。
那么 Akt信号通路又是如何重编程体细胞的呢？作
者发现虽然 Akt信号通路也能够抑制 GSK-3的作
用，但并不能激活Wnt/β-catenin信号通路，也无法
通过抑制 GSK-3来上调 Nanog基因的表达；而在
Akt信号通路的下游分子中，组蛋白乙酰转移酶
p300和组蛋白甲基转移酶 Ezh2也无法影响体细胞
重编程的效率。由此可见，Akt信号通路也不是通
过表观遗传学来重编程体细胞的。虽然具体机制还
未阐明，但可以预计的是 Akt信号通路是通过大量
下游分子的共同作用来实现体细胞重编程的。
3　问题与展望
通过重编程而来的多能性细胞具有与胚胎干细
胞类似的多能性和自我更新能力，之前认为若将宿
主自身来源的体细胞重编程后，再移植到宿主体内
可不受免疫排斥；但在 2011年，Zhao等 [32]的研究
发现，通过逆转录病毒和附加型载体将特定因子转
入 B6小鼠体细胞内诱导出的 iPS细胞，在 B6小鼠
体内形成的畸胎瘤出现了 T细胞介导的免疫反应，
可见 iPS细胞的临床应用还有很长的路。而通过细
胞融合得到的杂合子包含胚胎干细胞所携带的外源
性基因，在植入体内后也必定会产生免疫排斥反应，
并且细胞融合后，杂合细胞为四倍体。虽然 Tada
等 [33]发现，利用 Cre/loxP系统可以靶向敲除部分
染色体，但无法敲除杂合细胞中胚胎干细胞的全部
染色体成分。随着技术的发展，如果能使杂合细胞
发生减数分裂，再筛选出重编程后的体细胞，则能
够克服细胞融合的免疫排斥和四倍体问题。细胞融
合较低的融合效率是一个难题，重编程的机制尚未
完全阐明，而通过细胞融合重编程而来的多能性细
胞的成瘤性问题也在讨论之中。随着研究的深入，
细胞融合的效率在逐步提高，重编程的机制也在一
步步揭开神秘的面纱，当融合细胞四倍体的问题被
解决时，相信该方法必定会在生物医学工程领域大
放异彩。
[参　考　文　献]
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生命科学 第24卷384
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