全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 22卷 第 6期
2010年 6月
Vol. 22, No. 6
Jun., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)06-0529-05
收稿日期：2010-06-10
*通讯作者：E-mail: bsun@sibs.ac.cn
滤泡辅助性 T细胞分化和功能的研究进展
吴晓东，李振虎，孙　兵*
(中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，上海 200031)
摘　要：滤泡辅助性 T细胞(T follicular helper cells, TFH细胞)是新近发现的一种CD4+辅助性 T细胞亚
群，具有不同于其他亚群的独特功能：迁移到 B淋巴滤泡并辅助 B淋巴细胞产生抗体。在短短的几年
里面，已有大量针对滤泡辅助性 T细胞分化与功能的研究。该文将对滤泡辅助性 T细胞的最新研究进
展作一综述。
关键词：滤泡辅助性 T细胞; 分化；体液免疫；抗体产生
中图分类号：Q25 7　　　文献标识码：A　
The progress on differentiation and function of T follicular helper cells
WU Xiao-dong, LI Zhen-hu, SUN Bing *
(Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Intitutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences,
Shanghai 200031, China)
Abstract: A newly identified subset of T cells, termed T follicular helper (TFH) cells , has a unique ability to home
to B cell follicles and to induce antibody production by B cells. In the past few years, there has been a surge of
research aimed at understanding the function and differentiation of these important cells. This Review focuses
on the current progress in TFH cell biology
Keywords：T follicular helper cells; differentiation; humoral immunity; antibody production
B淋巴细胞完成抗体类别转换(class switch)，
分泌高亲和力抗体对机体清除外来病原体，建立长
期的体液免疫是非常必要的。为此，B淋巴细胞必
须在淋巴滤泡中接受 CD4+ T细胞的辅助，增殖分
化形成生发中心(GC)。在生发中心活化的 B淋巴细
胞经历了体细胞高度突变(somatic hypermutation)、
种类转换重组(class switch recombination)、亲和力
成熟(affinity maturation)等一系列过程，并产生记忆
性 B细胞和浆细胞[1, 2]。活体显微镜发现，在这个
过程中CD4＋ T细胞能够迁移到生发中心，大量的B
细胞竞争与少量 T细胞相互作用，接受 T细胞的辅
助[3]。如若没有与 T细胞相互作用，B细胞更倾向
于细胞凋亡[4 ]。
早在30多年前人们就已经发现B淋巴细胞产生
抗体需要T细胞的辅助[5, 6]，被同位素照光的小鼠只
有同时接受骨髓细胞和胸腺细胞移植才能重建抗
体，而只转一种细胞则不可以。后来这群专职参与
维持生发中心结构和功能，辅助 B细胞在该部位活
化、增殖、分化的细胞才被明确定义为一种全新的
T细胞亚群，称之为滤泡辅助性 T细胞(T follicular
helper cel l s , TFH 细胞) [7, 8]。这群细胞高表达
CXCR5，通过 CXCR5这个趋化因子受体定位到生
发中心；并高表达转录因子 BCL-6，它可能是 TFH
细胞的专一性转录因子。TFH细胞还高表达一系列
细胞因子(如 IL-21、IL-4)和共刺激因子，如 ICOS
(inducible T cell co-stimulator)、PD-1、CD40L等
介导与B细胞的相互作用。人类的TFH细胞还高表
达 IL-10和趋化因子 CXCL13(CXCR5的配体)[9,10]，
IL-10对 B淋巴细胞的分化有重要的作用。
1　TFH细胞的分化
幼稚CD4+ T细胞在二级淋巴器官的T细胞区通
530 生命科学 第22卷
过T细胞受体(TCR)与树突状细胞II型MHC分子-抗
原肽相互作用，被活化并发生第一次分裂。活化的
T细胞高表达CD69,下调趋化因子受体S1PR1[11]并高
表达 CXCR5。2～3 d后，一部分活化并分化为其
他亚群的T细胞会下调CXCR5并再次高表达趋化因
子受体 S1PR1，离开淋巴器官到达炎症部位发挥作
用。另一部分所谓 T F H 前体细胞则持续高表达
CXCR5，迁移到 T细胞 -B细胞交界区域，在那里
接受各种细胞因子的刺激并与B细胞相互作用[10,12]，
进一步分化为成熟的 TFH细胞，直到在滤泡区与B
细胞形成生发中心。据报道，只有那些与 I I 型
MHC-抗原肽有高亲和力的T细胞才能分化为TFH细
胞 [ 1 3 ]。
如同 IL-12和 IFN-γ促进 TH1细胞分化，IL-4
促进 TH2细胞分化，TGF-β、IL-6、IL-1、IL-23
促进 TH17细胞分化一样，TFH细胞的分化也有相
应的细胞因子。体内中和 IFN-γ、IL-4、TGF-β均
不影响 TFH的分化，基因敲除 IFN-γ、IL-4的小鼠
照样能产生相当的抗体，说明TFH细胞的分化不受
这些细胞因子的影响。而 IL-21对 TFH细胞的分化
非常关键，IL-21基因敲除小鼠基本没有TFH细胞，
同时生发中心也消失，说明 IL-21对 TFH的分化是
必需的。基因敲除 IL-6也有类似的现象，这可能
是由于 IL-6能诱导 IL-21的产生。IL-21与 IL-6均
通过 STAT3发挥作用，基因敲除 STAT3也不能诱
导TFH细胞。体外分化实验发现激活的T细胞在 IL-
21存在的条件下，外加中和 IFN-γ，IL-4，TGF-
β中和性抗体能够诱导产生 TFH细胞，说明 IL-21
对 TFH细胞的分化也是充分条件[14]。TFH细胞本身
高表达 IL-21，通过自分泌作用形成正反馈，进一
步促进自身分化。
不同的 CD4＋ T细胞亚群有各自专一性转录因
子介导分化：Th1、Th2分别由 T-bet、GATA-3介
导， Th17、Treg则分别由 RORγt/ROR-α、FOXP3
介导分化。而转录因子BCL-6对TFH的分化是至关
重要的：过表达 BCL-6能抑制 TH1/TH17细胞分
化[15-17]; 基因敲除Bcl-6或者在CD4+ T细胞中过表达
BCL-6实验显示BCL-6是体内TFH细胞分化的充分
必要条件[16]。BCL-6的表达局限于生发中心，主要
表达在B淋巴细胞和TFH细胞中。BCL-6对B细胞
的分化成熟有非常重要的作用。BCL-6基因缺失会
导致生发中心的形成障碍。同时， BCL-6能抑制抗
原活化的 T、B细胞转录激活 Blimp-1，后者有助
于 T细胞向 Th2细胞分化。反过来，Blimp-1能抑
制 TFH细胞的分化，可见 BCL-6和 Blimp-1在TFH
细胞分化中是一对作用相反的转录因子。
除了 IL-21、BCL-6和 Blimp-1，体内实验显示
其他共刺激分子对TFH细胞的分化也有非常重要的
作用。ICOS缺失的小鼠，或者CVID患者因为 ICOS
突变，其 TFH 细胞缺失，生发中心形成障碍，B
细胞产生 IgM抗体也明显减少[18-21]。
2　TFH细胞的效应性分子以及对B淋巴细胞
的辅助作用
2.1　CXCR5　
最早鉴别TFH细胞的标记就是该类细胞表达趋
化因子受体 CXCR5[7]。虽然经抗原活化的 CD4+ T
细胞都能一过性表达 CXCR5，但是只有 TFH细胞
能稳定持续地表达CXCR5；成熟的B细胞也广泛地
表达 CXCR5[21]。因此，通过 CXCR5，TFH细胞
能与 B细胞定位到相同的部位淋巴滤泡，在那里与
B细胞相互作用并活化B细胞，形成生发中心。CXCR5
的配体 CXCL13主要由滤泡树突状细胞产生[23, 24]，
Tfh自身也能合成分泌 CXCL13。
2.2　CD40L
TFH表达的CD40L同B细胞表面的CD40相互
作用，刺激 B细胞增殖并促进细胞因子诱导的抗体
类别转换[2 5]。
2.3　ICOS
ICOS属 CD28家族成员，在 T细胞依赖的抗
体反应中有非常重要的作用。ICOS在TH细胞活化
和分化的过程中被诱导上调，TFH与TH2细胞均高
表达 ICOS。ICOS与 B细胞表面的 ICOSL作用后，
能诱导 TFH 产生各种细胞因子，如 IL-2、IL-4、
IL-10 和 IL-21[26-28]。阻断 ICOS能显著减少 IL-21的
表达并导致生发中心形成障碍以及TFH细胞缺失[20]。
泛素连接酶Roquin能促进转录 ICOS的mRNA发生
降解，从而下调 ICOS表达。Roquin小鼠由于Roquin
基因的缺失，ICOS信号过度活化，表现为 TFH数
量增加并积聚在滤泡区，能自发形成生发中心以及
诱导自身性抗体的产生[29]。
2.4　CD57
研究表明，CD57的表达与 TFH有一定的相关
性：CD 57 阳性 T 细胞位于生发中心，也都表达
CXCR5[30]; 人的 CD4+ CXCR5+CD57+ T 细胞表达活
化分子，如 CD69、ICOS、HLA-DR、PD-1、OX40
531第6期 吴晓东，等：滤泡辅助性 T 细胞分化和功能的研究进展
和 CD45RO并下调 CCR7，但 TFH细胞 CD57的具
体作用并不清楚[9]。
2.5　PD1
TFH 细胞高表达抑制性受体 PD-1，但具体的作
用并不清楚，可能同 TFH细胞后期的凋亡相关[31]。
2.6　IL-21
TFH产生各种细胞因子，如 IL-2、IL-4、IL-10
和 IL-21，其中最主要的是 IL-21。IL-21是辅助淋
巴细胞增殖和NK细胞分化的重要细胞因子。IL-21
属 γ链细胞因子家族，IL-21受体由一条α链和一条
γ链组合而成，该受体主要表达于 B细胞以及部分
N K细胞和 T细胞[32]。IL-21主要由 TH17细胞以及
TFH细胞分泌，TFH细胞分泌量更高，在生发中
心可以检测到高浓度的 IL-21。Th17的分化需要 IL-21
的自反馈，但 IL-21诱导的TFH完全不需要TGF-β，
IL-21能促进TFH细胞内BCL-6的表达而不是ROR-
γt，并促进 CXCR5的表达，说明 TFH细胞和 Th17
是两种不同的细胞亚群。
IL-21的另一个重要靶点是B淋巴细胞。IL-21对
CD40L诱导的B细胞增殖有明显的促进作用[33, 34]，但
对 LPS、CpG的活化却起到抑制的作用，可能是诱
导了B淋巴细胞凋亡所致[35]。IL-21还能够诱导抗体
类别转换以及免疫球蛋白的产生，促进 CD40抗体
诱导的 IgG1和 IgG3抗体产生[36]。TFH细胞辅助 B
细胞分化成浆细胞需要 IL-21的参与，中和 IL-21能
明显降低浆细胞的产生。IL-21转基因小鼠的脾脏B
淋巴细胞和浆细胞数量都明显增加，而当基因敲除
后，抗原特异性的 IgG产生会降低，说明 IL-21对
B淋巴细胞的增殖分化和功能有重要的作用[14]。
但是，IL-21对于 TFH细胞和 B细胞分化并非
不可或缺。IL-21受体缺失的 B细胞能够被正常的
CD4+ T细胞辅助产生 IgG1，提示还有其他细胞因
子也可以代替它的作用，比如 IL-4[37]。当小鼠同时
敲除 IL-4和 IL-21受体后，体液免疫完全消失。另
外，在 Roquin小鼠中由于 ICOS的过度表达，IL-
21的作用显得就不那么重要了。
3　TFH细胞与其他TH细胞亚群的关系
TFH细胞与其他 TH细胞亚群不同，它可能是
一种非极化的辅助性T细胞亚群：它可以分泌 IL-4、
IL-10、IL-21以及 IFN-γ和 IL-17。
3.1　TFH细胞与TH2细胞
TH2细胞最早被认为是辅助B淋巴细胞产生抗
体的 T细胞亚群，但是 IL-4基因敲除小鼠并不影响
抗体的产生[38]，说明 IL-4本身对抗体的产生并非所
必需，是TFH细胞而非TH2细胞起辅助B细胞的作
用。TFH细胞与 Th2细胞有明显的区别：TFH细
胞高表达CXCR5和BCL-6，而TH2则高表达CCR4
和GATA-3。TFH细胞与 TH2细胞还有诸多的共同
点：比如MaF、 ICOS和 IL-21受体基因敲除都会
导致这两种细胞分化的缺陷。利用 IL-4报告小鼠发
现 TFH 也表达 IL-4 [39]; 当把原先呈 TH2 表型的
CXCR5-PD1-IL-4＋细胞过继转移到正常小鼠并再次
免疫后，发现 CXCR5和 PD1会上调并呈现出 TFH
细胞的表型[40]，说明TH2和TFH细胞有很密切的关
系。但究竟是由于TH2细胞迁移到B淋巴滤泡区并
再次分化，还是TH2和TFH细胞本身就有一个共同
的前体，并不清楚。
3.2　TFH与TH1细胞
当用利什曼原虫感染小鼠后，在生发中心可以
检测到表达 IFN-γ的 TFH细胞，它辅助的 B细胞产
生 IgG2α，但是这种抗体类别转换要远弱于 IL-4的
作用 [ 3 9 ]。
3.3　TFH细胞与TH17细胞
TFH细胞和 TH17有一个共同的特点就是都分
泌 IL-21，通过自分泌作用可以进一步促进细胞的
分化。在体内，IL-21对于 TFH细胞和 TH17的分
化都是必不可少的，而 I L - 2 1 受体的下游分子
STAT3对它们的分化也是必需的。有趣的是，TFH
细胞尽管不表达 RORγt但也能产生 IL-17[37]。比如
BXD2小鼠会自发产生肾小球肾炎和腐蚀性关节炎，
在它 B淋巴滤泡区发现表达 IL-17的 TFH[41]。在自
身免疫性脊髓炎(EAE)模型中，小鼠脾脏和引流淋
巴结的 ICOShigh CXCR5＋的Th细胞也能表达 IL-17[42]。
而对于 TH17细胞来说既然高表达 IL-21，提示它也
有可能对 B细胞的增殖分化起到一定的辅助作用，
但由于不表达 CXCR5而表达CCR4和CCR6，导致
TH17很可能只会迁移到炎症部位而无法进入B细胞
区。
3.4　TFH细胞与Treg细胞
研究发现 TFH细胞可以由 Treg进一步分化而
来。通过 FOXP3报告小鼠发现在 Peyer氏淋巴集结
中TFH细胞主要由FOXP3阳性而不是阴性的T细胞
分化而来。但在脾脏或外周淋巴结中却没有这种现
象，说明 Peyer氏淋巴集结中有着独特的微环境能
促进 Treg向 TFH细胞分化[43]。
532 生命科学 第22卷
4　TFH细胞与临床疾病的关系
在B细胞发育的过程中时常有针对自身抗原的
B细胞产生，但是由于缺乏针对自身抗原的TFH细
胞的辅助，这类 B细胞最终走向凋亡而不能进一步
形成生发中心。TFH细胞必须受到严格调控，过度
的活化和耐受将导致自身免疫性疾病或者免疫缺
陷。在小鼠中过表达或者基因敲除与TFH细胞相关
的功能性分子，如 CD40L、ICOS、SAP和 IL-21
会导致自身抗体的产生或免疫缺陷。
比如在系统性红斑狼疮( s y s t e m i c l u p u s
erythematosus, SLE) 患者血清中 IL-21水平异常增
高，外周血中高表达 ICOS和 PD-1的 CXCR5+ T细
胞明显上升。在患者肾脏组织中可找到GC 样结构
和 ICOS+ T 细胞, 伴随着局部浆细胞和记忆细胞的
过度分化增殖[44]。如果阻断 CD40-CD40L、ICOS-
ICOSL相互作用，或者中和 IL-21均可以降低生发
中心和自身性抗体的形成[45,46]。
ICOS基因突变会导致常见变异型免疫缺陷病
CVID[18]; 与之相似，人编码 SAP的基因SH2D1A 缺
陷，会导致X 连锁淋巴组织增生综合征( X2linked
lymp hoproliferative syndrome, XLP)[47]。两者均影
响体液免疫：生发中心形成障碍，缺乏长寿命浆细
胞、记忆性 B 淋巴细胞及特异性抗体。
恶性血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤
(angioimmunoblastic T cell lymphoma，AITL)细胞与
TFH细胞非常类似，是一种高表达BCL-6、CXCR5、
CD40L、OX40和 PD1的 CD4+ T细胞，并且高表
达 CXCL13。它能导致 B细胞过度的活化以及高丙
种球蛋白血症[48]。
5　结语
近年来的研究已经对TFH细胞有了一个大概的
了解，指出它是一个独立的T细胞亚群。与其他Th
细胞亚群不同，TFH 细胞稳定表达趋化因子受体
CXCR5，使之迁移定位于淋巴滤泡与B淋巴细胞发
生相互作用，为 B 淋巴细胞活化提供协同刺激信
号；其次, 高表达 ICOS、IL-21 和 Bcl-6, 后者不
同于其他已知 CD4+T 细胞亚群的专一性转录因子。
TFH细胞的分化、分布或效应分子异常, 将引起免
疫系统的紊乱，产生自身免疫性抗体或体液免疫功
能缺陷。
有许多问题有待解决，比如：TFH 细胞能产
生各种 TH1/2/17所分泌的细胞因子(IFN-γ、IL-4、
IL-17)，是否 TFH 细胞还可以再细分为不同的亚
群；TFH细胞与其它 TH细胞亚群在特定的分化条
件下是否可以相互转化。它的表观遗传学改变还有
待研究。TFH细胞在辅助产生高亲和力B淋巴细胞
克隆和抗体类别转换中的作用还有待于深入研究。
总之，对 TFH细胞的深入研究将有助于阐明
T、B 细胞相互作用的生理机制和相关疾病的发病
机制，为自身免疫病和免疫缺陷病的的治疗提供新
的方向。
[参　考　文　献]
[1] Kelsoe G. The germinal center reaction. Immunol. Today,
1995, 16: 324-6
[2] Liu YJ, Malisan F, de Bouteiller O, et al. Within germinal
centers, isotype switching of immunoglobulin genes occurs
after the onset of somatic mutation. Immunity, 1996, 4:241-
250
[3] Allen CD, Okada T, Tang HL, et al. Imaging of germinal
center selection events during affinity maturation. Science,
2007, 315: 528-31
[4] MacLennan I C, Liu YJ,. Maturation and dispersal of B-cell
clones during T celldependent antibody responses. Immunol
Rev, 1992, 126: 143-61
[5] Claman HN, Chaperon EA, Triplett RF. Thymus-marrow
cell combinations. synergism in antibody production. Proc
Soc Exp Biol Med, 1966, 122: 1167-71
[6] Miller JF, Mitchell GF. Cell to cell interaction in the im-
mune response. I. Hemolysin-forming cells in neonatally
thymectomized mice reconstituted with thymus or thoracic
duct lymphocytes. J Exp Med, 1968, 128: 801-20
[7] Schaerli P, Willimann K, Lang AB, et al. CXC chemokine
receptor 5 expression defines follicular homing T cells with
B cell helper function. J Exp Med, 2000, 192: 1553-62
[8] Breitfeld D, Ohl L, Kremmer E, et al. Follicular B helper T
cells express CXC chemokine receptor 5, localize to B cell
follicles, and support immunoglobulin production. J Exp
Med, 2000, 192: 1545-52
[9] Kim CH, Rott LS, Clark-Lewis I, et al. Subspecialization of
CXCR5+ T cells: B helper activity is focused in a germinal
centerlocalized subset of CXCR5+ T cells. J Exp Med, 2001,
193: 1373-81
[10] Ebert LM, Horn MP, Lang AB, et al. B cells alter the pheno-
type and function of follicular homing CXCR5+ T cells. Eur
J Immunol, 2004, 34: 3562-71
[11] Shiow LR, Rosen DB, Brdickova N, et al. CD69 acts down-
stream of interferon-α/β to inhibit s1P1 and lymphocyte
egress from lymphoid organs. Nature, 2006, 440: 540-4
[12] Qi H, Cannons JL, Klauschen F, et al. SAP-controlled T-B
cell interactions underlie germinal centre formation. Nature,
2008, 455: 764-9
[13] Fazilleau N, McHeyzer-Williams LJ, Rosen H, et al. The
function of follicular helper T cells is regulated by the strength
of T cell antigen receptor binding. Nature Immunol, 2009,
10: 375-84
[14] Nurieva RI, Chung Y, Hwang D, et al. Generation of T
533第6期 吴晓东，等：滤泡辅助性 T 细胞分化和功能的研究进展
follicular helper cells is mediated by interleukin-21 but
independent of T helper 1, 2, or 17 cell lineages. Immunity,
2008, 29: 138-49
[15] Yu D, Rao S, Tsai LM, et al. The transcriptional repressor
BCL-6 directs T follicular helper cell lineage commitment.
Immunity, 2009, 31: 457-68
[16] Johnston RJ, Poholek AC, DiToro D, et al. Bcl6 and Blimp-
1 are reciprocal and antagonistic regulators of T follicular
helper cell differentiation. Science, 2009, 325: 1006-10
[17] Nurieva RI, Chung Y, Martinez GJ, et al. Bcl6 mediates the
development of T follicular helper cells. Science, 2009, 325:
1001-5
[18] Grimbacher B, Hutloff A, Schlesier M, et al. Homozygous
loss of ICOS is associated with adult-onset common vari-
able immunodeficiency. Nat Immunol, 2003, 4: 261-8
[19] Bossaller L, Burger J, Draeger R, et al. ICOS deficiency is
associated with a severe reduction of CXCR5+CD4 germinal
center Th cells. J Immunol, 2006, 177: 4927-32
[20] Akiba H, Takeda K, Kojima Y, et al. The role of ICOS in the
CXCR5+ follicular B helper T cell maintenance in vivo. J
Immunol, 2005, 175: 2340-48
[21] Mak TW, Shahinian A, Yoshinaga SK, et al. Costimulation
through the inducible costimulator ligand is essential for both
T helper and B cell functions in T cell-dependent B cell
responses. Nat Immunol, 2003, 4: 765-72
[22] Forster R, Mattis AE, Kremmer E, et al. A putative chemokine
receptor, BLR1, directs B cell migration to defined lym-
phoid organs and specific anatomic compartments of the
spleen. Cell, 1996, 87: 1037-47
[23] Gunn MD, Ngo VN, Ansel KM, et al. A B-cell homing
chemokine made in lymphoid follicles activates Burkitt’s
lymphoma receptor-1. Nature, 1998, 391: 799-803
[24] Cyster JG, Ansel KM, Reif K, et al. Follicular stromal cells
and lymphocyte homing to follicles. Immunol Rev, 2000,
176: 181-93
[25] Oxenius A, Campbell KA, Maliszewski CR, et al. CD40-
CD40 ligand interactions are critical in T-B cooperation but
not for other anti-viral CD4+ T cell functions. J Exp Med,
1996, 183: 2209-18
[26] Hutloff A, Dittrich AM, Beier KC, et al. ICOS is an induc-
ible T-cell co-stimulator structurally and functionally re-
lated to CD28. Nature, 1999, 397: 263-6
[27] Tafuri A, Shahinian A, Bladt F, Yoshinaga SK, et al. ICOS is
essential for effective T-helper-cell responses. Nature, 2001,
409: 105-9
[28] Lohning M, Hutloff A, Kallinich T, et al. Expression of
ICOS in vivo defines CD4+ effector T cells with high inflam-
matory potential and a strong bias for secretion of interleukin
10. J Exp Med, 2003, 197: 181-93
[29] Vinuesa CG, Cook MC, Angelucci C, et al. A RING-type
ubiquitin ligase family member required to repress follicular
helper T cells and autoimmunity. Nature, 2005, 435: 452-8
[30] Kim JR, Lim HW, Kang SG, et al. Human CD57+ germinal
center-T cells are the major helpers for GC-B cells and in-
duce class switch recombination. BMC Immunol, 2005, 6: 3
[31] Haynes NM, Allen CD, Lesley R, et al. Role of CXCR5 and
CCR7 in follicular Th cell positioning and appearance of a
programmed cell death gene-1high germinal centerassociated
subpopulation. J Immunol, 2007, 179: 5099-108
[32] Parrish-Novak J, Dillon SR, Nelson A, et al. Interleukin 21
and its receptor are involved in NK cell expansion and regulation
of lymphocyte function. Nature, 2000, 408: 57-63
[33] Good KL, Bryant VL, Tangye SG. Kinetics of human B cell
behavior and amplification of proliferative responses follow-
ing stimulation with IL-21. J Immunol, 2006, 177: 5236-47
[34] Ettinger R, Sims GP, Fairhurst AM, et al. IL-21 induces
differentiation of human naive and memory B cells into anti-
body-secreting plasma cells. J Immunol, 2005, 175: 7867-79
[35] Mehta DS, Wurster AL, Whitters MJ, et al. IL-21 induces
the apoptosis of resting and activated primary B cells. J
Immunol, 2003, 170: 4111-18
[36] Pene J, Gauchat JF, Lecart S, et al. IL-21 is a switch factor
for the production of IgG1 and IgG3 by human B cells. J
Immunol, 2004, 172: 5154-7
[37] Vogelzang A, McGuire HM, Yu D, et al. A fundamental role
for interleukin-21 in the generation of T follicular helper
cells. Immunity, 2008, 29: 127-37
[38] Kopf M, Le Gros, G, Coyle A J, et al. Immune responses of
IL-4, IL-5, IL-6 deficient mice. Immunol Rev, 1995, 148:
45-69
[39] Reinhardt RL, Liang HE, Locksley RM. Cytokine-secreting
follicular T cells shape the antibody repertoire. Nature
Immunol, 2009, 10: 385-93
[40] Zaretsky AG, Taylor JJ, King IL, et al. T follicular helper
cells differentiate from Th2 cells in response to helminth
antigens. J Exp Med, 2009, 206: 991-9
[41] Hsu HC, Yang P, Wang J, et al. Interleukin 17-producing T
helper cells and interleukin 17 orchestrate autoreactive ger-
minal center development in autoimmune BXD2 mice. Nat
Immunol, 2008, 9: 166-75
[42] Bauquet AT, Jin H, Paterson AM, et al. The costimulatory
molecule ICOS regulates the expression of c-Maf and IL-21
in the development of follicular T helper cells and TH-17
cells. Nat Immunol, 2009, 10: 167-75
[43] Tsuji M, Komatsu N, Kawamoto S, et al. Preferential gen-
eration of follicular B helper T cells from Foxp3+ T cells in
gut Peyer’s patches. Science, 2009, 323: 1488-92
[44] Hutloff A, Buchner K, Reiter K, et al . Involvement of in-
ducible costimulator in the exaggerated memory B cell and
plasma cell generation in systemic lupus erythematosus.
Arthritis Rheum, 2004, 10 : 3211-20
[45] Herber D, Brown TP, Liang S, et al. IL-21 has a pathogenic
role in a lupus-prone mouse model and its blockade with IL-
21R.Fc reduces disease progression. J Immunol, 2007, 178:
3822-30
[46] Iwai H, Abe M, Hirose S, et al. Involvement of inducible
costimulator-B7 homologous protein costimulatory pathway
in murine lupus nephritis. J Immunol, 2003, 171: 2848-54
[47] Ma CS, Hare NJ, Nichols KE, et al. Impaired humoral im-
munity in X-linked lymphoproliferative disease is associ-
ated with defective IL-10 production by CD4+ T cells. J Clin
Investig, 2005, 115: 1049-59
[48] Krenacs, L, schaerli, P, Kis, G. et al. Phenotype of neoplas-
tic cells in angioimmunoblastic T-cell lymphoma is consis-
tent with activated follicular B helper T cells. Blood, 2006,
108: 1110-1