全 文 ：第25卷 第11期
2013年11月
Vol. 25, No. 11
Nov., 2013
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2013)11-1065-06
口蹄疫病毒与宿主细胞的相互作用研究进展
付　银1，常惠芸2，刘　静1，陈慧勇1*
(1 中南大学生命科学学院分子生物学研究中心，长沙 410078；
2 中国农业科学院兰州兽医研究所，家畜疫病病原生物学国家重点实验室，兰州 730046)
摘　要：口蹄疫病毒 (FMDV)导致了偶蹄动物口蹄疫的发生，它是一类有着自身特点的 RNA病毒。首先，
FMDV衣壳蛋白 VP1识别结合宿主细胞膜上的整联蛋白等受体，以内吞的方式进入细胞，利用宿主细胞成
分完成病毒蛋白的合成。这些新合成的 Lpro、2C和 3Cpro等病毒致病因子进一步抑制宿主基因的转录和翻译，
诱导细胞凋亡和自噬，并抑制干扰素介导的一系列先天性和获得性免疫反应。宿主则在病毒侵染细胞的初期，
利用病毒识别受体等来识别病毒并诱导合成干扰素等细胞因子，介导多种免疫反应以清除病毒。病毒和宿
主两者在持续的利用和较量中完成疾病的发生和痊愈等。其次，不断发现的病毒受体、结合基序、致病因
子及宿主细胞的多种免疫调节因子将成为相关领域新的研究内容。综上，开发高效安全疫苗、增强自身免
疫力及利用 RNAi直接抑制病毒 RNA等便成为现代 FMDV防治的主要内容。
关键词：口蹄疫病毒；宿主细胞；受体；致病因子；凋亡；自噬；免疫反应
中图分类号：Q939.4；S852.65 文献标志码：A
Research advance on the interaction between
foot-and-mouth disease virus and the host cells
FU Yin1, CHANG Hui-Yun2, LIU Jing1, CHEN Hui-Yong1*
(1 Molecular Biology Research Center, College of Life Science, Central South University, Changsha 410078, China;
2 State Key Laboratory of Veterinary Etiological Biology, Lanzhou Veterinary Research Institute,
Chinese Academy of Agricultural Sciences, Lanzhou 730046, China)
Abstract: Foot-and-mouth disease virus (FMDV) is a RNA virus, which causes foot and mouth disease (FMD) in
cloven-hoofed animals. FMDV attaches cell integrin receptors through the structural protein VP1, enters into cells
via endocytosis and produces viral proteins including Lpro, 2C and 3Cpro. These proteins can inhibit transcription and
translation of host genes and block host immune responses. At the beginning of viral infection, the host can identify
viruses with pathogen recognition receptors and induces innate and adaptive immune responses to kill FMDV by
inducing interferon and IFN-responsive genes. The interface between FMDV and their host is often a tenuous
balance, which introduces pathogenesis of FMD. The molecular mechanism of pathogenesis, elucidated with more
receptors, viral receptor recognition sites, pathogenic molecules and immune factors will be a new research area.
Accordingly, developing more efficacious vaccines, enhancing host immune capacities, and exploring new gene
therapeutic approaches of RNAi may become present control strategies of FMDV.
Key words: FMDV; host cells; receptor; pathogenic molecule; apoptosis; autophagy; immune response
收稿日期：2013-06-04； 修回日期：2013-07-12
基金项目：教育部博士点基金/新教师类(200901621-
20026)；国家自然科学基金项目(31101686)
*通信作者：E-mail: chenhuiyong@csu.edu.cn
早在 1514年意大利学者就比较详尽地记述了
类似口蹄疫 (foot-and-mouth disease, FMD)的疾病。
口蹄疫是由口蹄疫病毒 (foot-and-mouth disease virus,
FMDV)引起的一种动物疫病，于 1897年被首次鉴
定出病原。现已连续在多个国家和地区爆发，从未
间断，给全球造成了巨大经济损失和社会影响，也
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被列为世界动物卫生组织 (OIE)规定的必报疾病。
口蹄疫病毒是一种单链 RNA病毒 [1]，属于小 RNA
病毒科，口蹄疫病毒属。其宿主包括猪、牛和羊等
偶蹄类动物。猪感染 FMDV 24~48 h之内会出现发
热及病毒血症，随之在口足等部位长出水泡，3~4 d
内可检测到中和抗体，急性期大约维持 1周，并随
着机体免疫的加强而逐渐症状减弱，期间部分猪甚
至发生死亡 [2-3]。猪个体或品种及 FMDV毒株的差
异等因素会造成临床症状的巨大差异。
口蹄疫病毒基因组是一条长 8 500 nt的正链
RNA，其 5端非编码区没有帽子结构，而是与 3B (病
毒编码的一种非结构蛋白 )共价连接。下游包括
病毒基因组复制及蛋白质翻译所需的一些调控元件
及蛋白编码区，3端具有 poly(A)尾巴 [4]。病毒进
入宿主细胞后合成 3~4种结构蛋白 (VP0 或 VP4、
VP2、VP3、VP1)和 8~9种非结构蛋白 (Lab、Lb、
2A、2B、2C、3A、3B、3C和 3D)[5]。基因组外包
裹上结构蛋白即形成二十面体的病毒颗粒。口蹄疫
病毒包括 O型、A型、C型，Asia1 (亚洲 I型 )，
以及 SAT1、 SAT2、 SAT3 (即南非 I型、II型、III型 )
等 7个血清型，至少 65个亚型，具有很强的遗传
变异性。另外，不同国家和地区发生口蹄疫的血清
型也不同，可通过多个途径广泛传播，因此，很大
程度上增加了口蹄疫防治的难度 [6]。口蹄疫病毒基
因组与其复制特性和小 RNA病毒属的病毒有相似
之处，但 FMDV的致病机理却有其特殊的一面。
1　宿主自身提供了病毒入侵和复制所需因子
1.1　宿主细胞表面存在FMDV衣壳蛋白结合的受体
病毒的细胞入侵是致病的第一步。FMDV通过
宿主细胞表面受体分子介导的胞吞作用进入细胞，
受体之一是整联蛋白。整联蛋白是一类Ⅰ型膜蛋白，
由 α和 β两个亚单位以非共价键结合形成异源二聚
体穿膜糖蛋白，包括多个家族成员，能作为 FMDV
受体的只是其中的 αvβ1、αvβ3、αvβ6和 αvβ8，它
们均可与 FMDV衣壳蛋白VP1的 RGD基序 (arginine-
glycine-aspartic acid, RGD)结合。αvβ3是第一个被
证实为口蹄疫病毒的整联蛋白，主要分布于器官的
上皮细胞中。αvβ6只存在于上皮细胞中，相比于其
他受体，病毒在体内更易与其结合 [7-9]。不同毒株
利用受体的效率是不同的：A型毒株利用 αvβ3和
αvβ6可以获得更高的感染率，若利用 αvβ1只获得
中等强度的感染效率，而以 αvβ5作为受体感染率
最低 [10]。
另一种受体是硫酸乙酰肝素 (heparin-sulfate,
HS)。硫酸乙酰肝素最初被认为是 O型毒株进入细
胞的受体，后来发现 A、C、Asia1 和 SAT2等血清
型也以其为受体。FMDV结合 HS后介导细胞内吞，
再通过内涵体的酸化作用分解病毒衣壳，病毒 RNA
释放，并在胞内大量增殖 [11]。此外，FMDV病毒
还可采取既不利用整联蛋白，又不利用硫酸乙酰
肝素的途径进入细胞，如巨噬细胞的 Fc受体，由
此有人提出存在第三种受体的假说。结合这些受体
的病毒衣壳蛋白基序能在极短的时间内发生突变，
目前发现的基序除了 RGD，还有 RED、RGG、
RSD、RDD等 [12]。宿主受体及病毒蛋白基序的多
样是导致口蹄疫病毒变异率大和疫苗不易防治的重
要原因。
1.2　宿主细胞提供了病毒蛋白合成所需的翻译因子
FMDV感染细胞的能力与细胞表面的受体有
关，而且与细胞内是否存在能识别结合病毒蛋白翻
译调控序列的反式作用因子有关 [13-14]。口蹄疫病毒
的翻译并不依赖帽子结构，故在侵染细胞之后，病
毒 RNA就开始复制，并利用宿主细胞相关因子合
成自身蛋白，以完成子代病毒的释放。FMDV基因
组上存在一段翻译调控的顺式作用元件，即核糖体
识 别 位 点 (internal ribosomal entering sites, IRES)。
宿主细胞内的聚嘧啶区段结合蛋白 (PTBP)就至少
与 IRES的两个区段结合，若将这两个位点删除，
病毒蛋白的翻译就会被抑制 [15]。另外，宿主细胞
还提供一种 IRES特定反式作用因子 ITAF45，其与
PTBP一起构成 48S的翻译起始复合物，共同促进
病毒蛋白的翻译。ITAF45可以控制病毒在易感动
物组织中的趋向性，而这可能与其致病力有一定的
联系。
2　FMDV相关致病因子引发的宿主细胞死亡
2.1　FMDV蛋白介导的宿主细胞凋亡
细胞被 FMDV感染后会出现死亡，包括凋亡
和自噬。目前体内外的实验已证实口蹄疫可以引起
多种细胞 (BHK21、MCF-7、PC-3、MDBK、PK15、
DC)及脾脏、淋巴结和心脏等组织细胞的凋亡 [16-19]。
口蹄疫病毒非结构蛋白与细胞凋亡有着密切的联
系。2C蛋白进入 BHK-21细胞后，与 N-myc-STAT
连接蛋白 (Nmi)结合引起凋亡，当 Nmi敲除之后，
BHK-21细胞的凋亡受到抑制 [20]。前导蛋白 L (Lpro)
可以诱导翻译起始因子 eIF4G的降解，从而导致依
赖帽结构的翻译起始被抑制，几乎造成宿主细胞丧
付　银，等：口蹄疫病毒与宿主细胞的相互作用研究进展第11期 1067
失全部蛋白合成的能力 [21]。实际上，FMDV正是
通过抑制 IFN-α/β及相关蛋白的产生来抑制先天
免疫反应，并引起宿主细胞的凋亡 [22]。与其他的小
RNA病毒相比，FMDV的 3Cpro降解氨基酸的范围
更加广泛，早期研究发现它可以降解组蛋白 H3，
抑制蛋白质的合成 [23-24]。而 Belsham 等 [25]发现
3Cpro可以剪切转录因子 eIF4A 和 eIF4G，影响宿主
细胞的转录，这种转录抑制在其他的 RNA病毒，
如骨髓灰质炎病毒中也有发现。另外，VP1可以转
化为水溶性的重组 VP1 (rvp1)，通过阻滞 AKT的
表达，进而影响 P13K-AKT通路，同时对 Caspase-3
进行去磷酸化，并剪切级联的 Caspase-3、7和 9，
造成宿主细胞的凋亡 [27-28]。但是 rvp1导致细胞凋
亡的具体机制还不是很清楚。
2.2　FMDV促进宿主细胞的自噬
自噬是细胞的一种基本应激调控机制，细胞可
以通过自噬和溶酶体途径来降解、清除病毒，以抵
抗病毒的复制。但自噬的发生也可以为病毒的复制
提供特殊的膜蛋白，有利于病毒的复制，FMDV的
感染通常是促进宿主细胞的自噬。Berryman等 [29]
发现 FMDV可以诱导依赖于 Atg5途径的细胞自噬
发生，并发现当 Atg5减少时，病毒的产量则会减少，
说明病毒在进入细胞时引发了宿主自噬，从而有利
于自身的复制。ODonnell等 [30]也通过共聚焦发现
口蹄疫病毒定位于自噬小体附近，敲除自噬蛋白
LC3及 Atg13后发现，病毒的复制也受到了影响，
证明宿主自噬促进了口蹄疫病毒的复制。这些自噬
的发生也与病毒的 rvp1和 2C蛋白有关。它们除了
促进细胞凋亡外，还能够通过增加宿主自噬蛋白
Beclin1和 LC3的表达并与之结合，引起自噬的发
生 [31-32]。
3　FMDV与宿主免疫
3.1　FMDV感染与先天免疫
病毒感染细胞后，宿主体内会发生免疫反应，
抑制病毒的进一步扩散。先天免疫系统是病毒进入
宿主细胞时遇到的第一道防线，随后便是获得性免
疫。宿主细胞一般首先通过 Toll样受体 (TLR)及胞
质RNA解旋酶RIG-I和MDA-5来识别病毒的入侵，
再作出免疫反应 [33]。Hüsser 等 [34]发现 PK-15细胞
主要利用MDA-5来识别感染的 FMDV，并非 RIG-I
和 TLR3。大量文献显示 I和 II型干扰素可以有效
抑制 FMDV的复制，甚至包括 III型干扰素 [35]；但
FMDV自有一套系统对抗干扰素的杀伤，如 FMDV
通过非结构蛋白 Lpro关闭宿主细胞干扰素及 PKR、
OAS、MX1等的合成，降低宿主的抗病毒能力，
因此有较强的致病力 [22,36-37]。Lpro还可以降低核因
子 κB (NF-κB)的表达，影响免疫反应， 但是在其编
码序列上进行 SAP突变可以增强其先天免疫力 [38]，
减弱 Lpro的致病力。
宿主的 NK、树突状及巨噬细胞在先天性免疫
中也发挥着重要作用。NK细胞可以在 FMDV感染
的时候分泌 IFN-α，增加细胞毒性。但是在 FMDV
急性感染期内，NK细胞分泌 IFN-α及穿孔素的能
力减弱，所以即使细胞内有 TLR3和 NKp30的表达，
但是杀伤病毒的能力却大大减弱，从而导致病毒的
致病性 [39]。树突细胞在病毒侵入时会分泌 IFN-α、
IFN-β来抵抗病毒侵入，并促进非 T细胞依赖性的
体液免疫反应来抵抗病毒的侵入 [40]。细胞因子 IL-4
则可以提高胞浆树突细胞的活性，这样也有一定的
抵抗病毒的作用 [41]。除了分泌一些因子，巨噬细胞
和树突细胞在一定免疫刺激下均可以内吞口蹄疫病
毒。内在化的口蹄疫病毒大约经过 10 h之后才失去
感染活性。有的病毒被杀死，但是有些仍能存活，
再循环时就可能会感染其他的组织或细胞。
3.2　FMDV感染与获得性免疫
先天性免疫系统的相关细胞和因子进一步作用
于抗原递呈细胞以及 T、B淋巴细胞，获得性免疫
系统因此激活并发挥效应。宿主对抗 FMDV的获
得性免疫反应是非常复杂的。猪感染天然 FMDV
的 3~4 d内，首先产生 T细胞非依赖性中和抗体，
随后又会依赖树突状细胞或 T细胞进一步加强体
液免疫反应并激发特异的细胞免疫反应，产生不同
类型的中和抗体和细胞毒性 T淋巴细胞来清除病
毒 [42]。其中，IL-6的分泌增加可以增强宿主对病毒
的抵抗能力，而 IL-10则在口蹄疫的急性感染中大
量产生，部分抑制 T细胞的功能，以诱发大量中和
抗体的产生，来清除病毒感染 [42]。而对于灭活的
FMDV疫苗，机体则必须依赖 T细胞的激活才会产
生相应的抗体，因此，抗体的合成时间发生相对较
晚 [41-42]。在机体感染 FMDV的早期，病毒会通过
抑制干扰素、白细胞介素、MHC-I等的合成抑制树
状突细胞或淋巴细胞的增殖和活化；随着机体免疫
水平的逐步上升，相关免疫指标又会逐渐恢复正常，
以致病毒清除 [43-45]。若机体免疫水平不够高，病毒
清除不彻底，则可能会造成猪的 FMDV持续性感染，
以至于感染后 28 d依然检测呈阳性，但具体病毒的
活性还有待确认 [46-47]。而灭活的 FMDV则一开始
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就促进了树突状细胞和 T淋巴细胞的增殖，并不存
在免疫抑制 [48]。
4　猪FMDV的防治
FMDV已造成了巨大的经济损失和社会影响，
所以早在 1975年就有相关疫苗的研发 [49-50]，并不
断有新的疫苗和防疫措施出现。病毒衣壳表面蛋白
VP1、VP2和 VP3决定了 FMDV的抗原活性，依
据该原理制备出的疫苗包括灭活苗、合成肽疫苗、
DNA疫苗、不完全病毒疫苗、重组病毒疫苗及转
基因植物产品等 [51]。但 FMDV传播途径和宿主范
围广，病毒亚型多、遗传变异快及免疫持续周期短
等特点使得 FMDV一直很难被有效控制。FMDV
的感染和致病机理以及宿主免疫反应两方面因素的
结合将会给 FMDV的防疫提供更加全面的参考，
因此，除了单纯从病毒自身角度设计疫苗外，还出
现了一些利用宿主因素来提高猪的抗病毒能力、加
强常规疫苗的效果或切断病毒感染途径的措施，如
干扰素及其他免疫刺激药物 polyI:C和黄芪多糖等
的应用 [52-54]。另外，RNAi (RNA interference)技术
也是一个应用广泛的 RNA病毒抑制技术，参考
FMDV的 1D、3D、VP1及 IRES等基因或调控序
列设计出各种特异性的 siRNA (small interfering RNA)
作用于细胞或机体后，成功地降解了病毒 RNA，
并降低了病毒蛋白对机体的免疫抑制和损伤 [55-58]。
RNAi技术除了直接造成 FMDV基因组 RNA的降
解外，还被用于切断病毒对宿主细胞的黏附。
FMDV侵染细胞需要结合相应受体，因此，参考猪
的相关基因来设计 siRNA即可有效控制病毒，如整
联蛋白 αv亚基基因的 RNAi体系病毒抑制率达到
99%[59]。针对 FMDV的多亚型和高变异的特点，
RNAi技术将是一种充满前景的病毒防治措施。
5　总结与展望
口蹄疫病毒是一种传染力极强的病毒，在世界
各国引起了广泛的口蹄疫疫情，并一直得不到非常
有效的控制。现有的研究已表明，病毒受体对病毒
的致病性有着重要的影响，不同的病毒株识别不同
的受体，这些受体以及相应的病毒蛋白基序将成为
新的研究重点，因为它可能是导致口蹄疫病毒变异
率大和疫苗不易防治的一个重要原因。口蹄疫病毒
入侵细胞后会释放致病因子，目前还有很多病毒蛋
白的具体功能不是很清楚，如 3A、3B、3D、2A
及其前体等，它们在疾病发生的不同阶段所造成的
宿主细胞凋亡或自噬和免疫抑制，以及具体的分
子机制也是我们所要探知的。另外，宿主对抗病
毒的相关机制也有待进一步研究，现代分子生物
学技术的发展为此提供了重要的工具，如转录组
和蛋白质组技术的应用已大量地发掘出猪的相关效
应分子 [60-61]。这些领域的发展和结合将有助于阐释
猪口蹄疫的发病机理并建立起更加合理有效的防治
方案。
[参　考　文　献]
[1] Loeffler F, Frosch P. Summarischer Bericht uber die Er-
gebnisse der Untersuchungen zur Erforschung der Maul-
und Klauenseuche. Dtsch med Wochenschr, 1897,
23(39): 617
[2] Salt JS. The carrier state in foot and mouth disease--an
immunological review. Br Vet J, 1993, 149(3): 207-23
[3] Summerfield A, McCullough KC. The porcine dendritic
cell family. Dev Comp Immunol, 2009, 33(3): 299-309
[4] Belsham GJ. Translation and replication of FMDV RNA.
Curr Top Microbiol Immunol, 2005, 288: 43-70
[5] Feng Q, Yu H, Liu Y, et al. Genome comparison of a novel
foot-and-mouth disease virus with other FMDV strains.
Biochem Biophys Res Commun, 2004, 323(1): 254-63
[6] Bachrach HL. Foot-and-mouth disease. Annu Rev
Microbiol, 1968, 22: 201-44
[7] Jackson T, Mould AP, Sheppard D, et al. Integrin αvβ1 is a
receptor for foot-and-mouth disease virus. J Virol, 2002,
76(3): 935-41
[8] Monaghan P, Gold S, Simpson J, et al. The α(v)β6 integrin
receptor for foot-and-mouth disease virus is expressed
constitutively on the epithelial cells targeted in cattle. J
Gen Virol, 2005, 86(Pt 10): 2769-80
[9] Jackson T, Clark S, Berryman S, et al. Integrin αvβ8
functions as a receptor for foot-and-mouth disease virus:
role of the β-chain cytodomain in integrin-mediated
infection. J Virol, 2004, 78(9): 4533-40
[10] Duque H, Baxt B. Foot-and-mouth disease virus receptors:
comparison of bovine α(V) integrin utilization by type A
and O viruses. J Virol, 2003, 77(4): 2500-11
[11] ODonnell V, Larocco M, Baxt B. Heparan sulfate-binding
foot-and-mouth disease virus enters cells via caveola-
mediated endocytosis. J Virol, 2008, 82(18): 9075-85
[12] Li P, Bai X, Sun P, et al. Diversity of receptor recognition
site of type Asial foot-and-mouth disease virus. Wei Sheng
Wu Xue Bao, 2011, 51(3): 423-8
[13] Schneider-Schaulies J. Cellular receptors for viruses: links
to tropism and pathogenesis. J Gen Virol, 2000, 81(Pt 6):
1413-29
[14] Fajardo T Jr, Rosas MF, Sobrino F, et al. Exploring IRES
region accessibility by interference of foot-and-mouth
disease virus infectivity. PLoS One, 2012, 7(7): e41382
[15] Pilipenko EV, Pestova TV, Kolupaeva VG, et al. A cell
cycle-dependent protein serves as a template-specific
translation initiation factor. Genes Dev, 2000, 14(16):
付　银，等：口蹄疫病毒与宿主细胞的相互作用研究进展第11期 1069
2028-45
[16] Gulbahar MY, Kabak YB, Karayigit MO, et al. The
expressions of HSP70 and αB-crystallin in myocarditis
associated with foot-and-mouth disease virus in lambs. J
Vet Sci, 2011, 12(1): 65-73
[17] Gulbahar MY, Davis WC, Guvenc T, et al. Myocarditis
associated with foot-and-mouth disease virus type O in
lambs. Vet Pathol, 2007, 44(5): 589-99
[18] Jin H, Xiao C, Zhao G, et al. Induction of immature
dendritic cell apoptosis by foot and mouth disease virus is
an integrin receptor mediated event before viral infection.
J Cell Biochem, 2007, 102(4): 980-91
[19] Ku BK, Kim SB, Moon OK, et al. Role of apoptosis in the
pathogenesis of Asian and South American foot-and-
mouth disease viruses in swine. J Vet Med Sci, 2005,
67(11): 1081-8
[20] Wang J, Wang Y, Liu J, et al. A critical role of N-myc and
STAT interactor (Nmi) in foot-and-mouth disease virus
(FMDV) 2C-induced apoptosis. Virus Res, 2012, 170(1-
2): 59-65
[21] Grubman MJ, Moraes MP, Diaz-San Segundo F, et al.
Evading the host immune response: how foot-and-mouth
disease virus has become an effective pathogen. FEMS
Immunol Med Microbiol, 2008, 53(1): 8-17
[22] de Los Santos T, de Avila Botton S, Weiblen R, et al. The
leader proteinase of foot-and-mouth disease virus inhibits
the induction of β interferon mRNA and blocks the host
innate immune response. J Virol, 2006, 80(4): 1906-14
[23] Tesar M, Marquardt O. Foot-and-mouth disease virus
protease 3C inhibits cellular transcription and mediates
cleavage of histone H3. Virology, 1990, 174(2): 364-74
[24] Sobrino F, Domingo E. Foot and mouth disease: Current
perspectives [M]. Wymondham: Horizon Bioscience,
2004: 223-60
[25] Belsham GJ, McInerney GM, Ross-Smith N. Foot-and-
mouth disease virus 3C protease induces cleavage of
translation initiation factors eIF4A and eIF4G within
infected cells. J Virol, 2000, 74(1): 272-80
[26] Sharma R, Raychaudhuri S, Dasgupta A. Nuclear entry of
poliovirus protease-polymerase precursor 3CD: implications
for host cell transcription shut-off. Virology, 2004, 320(2):
195-205
[27] Peng JM, Liang SM, Liang CM. VP1 of foot-and-mouth
disease virus induces apoptosis via the Akt signaling pa-
thway. J Biol Chem, 2004, 279(50): 52168-74
[28] Chen TA, Wang JL, Hung SW, et al. Recombinant VP1, an
Akt inhibitor, suppresses progression of hepatocellular
carcinoma by inducing apoptosis and modulation of CCL2
production. PLoS One, 2011, 6(8): e23317
[29] Berryman S, Brooks E, Burman A, et al. Foot-and-mouth
disease virus induces autophagosomes during cell entry
via a class III phosphatidylinositol 3-kinase-independent
pathway. J Virol, 2012, 86(23): 12940-53
[30] ODonnell V, Pacheco JM, LaRocco M, et al. Foot-and-
mouth disease virus utilizes an autophagic pathway during
viral replication. Virology, 2011, 410(1): 142-50
[31] Gladue DP, ODonnell V, Baker-Branstetter R, et al. Foot-
and-mouth disease virus nonstructural protein 2C interacts
with Beclin1, modulating virus replication. J Virol, 2012,
86(22): 12080-90
[32] Liao CC, Ho MY, Liang SM, et al. Recombinant protein
rVP1 upregulates BECN1-independent autophagy,
MAPK1/3 phosphorylation and MMP9 activity via WIPI1/
WIPI2 to promote macrophage migration. Autophagy,
2013, 9(1): 5-19
[33] Barral PM, Morrison JM, Drahos J, et al. MDA-5 is clea-
ved in poliovirus-infected cells. J Virol, 2007, 81(8):
3677-84
[34] Hüsser L, Alves MP, Ruggli N, et al. Identification of the
role of RIG-I, MDA-5 and TLR3 in sensing RNA viruses
in porcine epithelial cells using lentivirus-driven RNA in-
terference. Virus Res, 2011, 159(1): 9-16
[35] Wang D, Fang L, Liu L, et al. Foot-and-mouth disease vi-
rus (FMDV) leader proteinase negatively regulates the
porcine interferon-lambda1 pathway. Mol Immunol, 2011,
49(1-2): 407-12
[36] Katze MG, He Y, Gale M Jr. Viruses and interferon: a
fight for supremacy. Nat Rev Immunol, 2002, 2(9): 675-
87
[37] Wang D, Fang L, Li P, et al. The leader proteinase of foot-
and-mouth disease virus negatively regulates the type I
interferon pathway by acting as a viral deubiquitinase. J
Virol, 2011, 85(8): 3758-66
[38] Segundo FD, Weiss M, Perez-Martin E, et al. Inoculation
of swine with foot-and-mouth disease SAP-mutant virus
induces early protection against disease. J Virol, 2012,
86(3): 1316-27
[39] Toka FN, Nfon C, Dawson H, et al. Natural killer cell
dysfunction during acute infection with foot-and-mouth
disease virus. Clin Vaccine Immunol, 2009, 16(12): 1738-
49
[40] Ostrowski M, Vermeulen M, Zabal O, et al. The early
protective thymus-independent antibody response to foot-
and-mouth disease virus is mediated by splenic CD9+ B
lymphocytes. J Virol, 2007, 81(17): 9357-67
[41] Lannes N, Summerfield A. Regulation of porcine
plasmacytoid dendritic cells by cytokines. PLoS One,
2013, 8(4): e60893
[42] Diaz-San Segundo F, Rodriguez-Calvo T, de Avila A, et al.
Immunosuppression during acute infection with foot-and-
mouth disease virus in swine is mediated by IL-10. PLoS
One, 2009, 4(5): e5659
[43] Nfon CK, Toka FN, Kenney M, et al. Loss of plasmacytoid
dendritic cell function coincides with lymphopenia and
viremia during foot-and-mouth disease virus infection.
Viral Immunol, 2010, 23(1): 29-41
[44] Langellotti C, Quattrocchi V, Alvarez C, et al. Foot-and-
mouth disease virus causes a decrease in spleen dendritic
cells and the early release of IFNα in the plasma of mice.
Differences between infectious and inactivated virus.
Antiviral Res, 2012, 94(1): 62-71
[45] Sanz-Parra A, Sobrino F, Ley V. Infection with foot-and-
mouth disease virus results in a rapid reduction of MHC
class I surface expression. J Gen Virol, 1998, 79 (Pt 3):
生命科学 第25卷1070
433-6
[46] Zhang Z, Bashiruddin JB. Quantitative analysis of foot-
and-mouth disease virus RNA duration in tissues of
experimentally infected pigs. Vet J, 2009, 180(1): 130-2
[47] Rodriguez-Calvo T, Diaz-San Segundo F, Sanz-Ramos M,
et al. A replication analysis of foot-and-mouth disease
virus in swine lymphoid tissue might indicate a putative
carrier stage in pigs. Vet Res, 2011, 42(1): 22
[48] Gulce Iz S, Doskaya M, Borrego B, et al. Co-expression
of the Bcl-xL antiapoptotic protein enhances the induction
of Th1-like immune responses in mice immunized with
DNA vaccines encoding FMDV B and T cell epitopes. Vet
Res Commun, 2013, 37(3): 187-96
[49] Laporte J. The structure of foot-and-mouth disease virus
protein. J Gen Virol, 1969, 4(4): 631-4
[50] Rowlands DJ, Sangar DV, Brown F. Relationship of the
antigenic structure of foot-and-mouth disease virus to the
process of infection. J Gen Virol, 1971, 13(1): 85-93
[51] Li Z, Liu J. The current state of vaccines used in the field
for foot and mouth disease virus in China. Expert Rev
Vaccines, 2011, 10(1): 13-5
[52] Li J, Zhong Y, Li H, et al. Enhancement of Astragalus
polysaccharide on the immune responses in pigs
inoculated with foot-and-mouth disease virus vaccine. Int
J Biol Macromol, 2011, 49(3): 362-8
[53] Kim SM, Park JH, Lee KN, et al. Enhanced inhibition of
foot-and-mouth disease virus by combinations of porcine
interferon-α and antiviral agents. Antiviral Res, 2012,
96(2): 213-20
[54] Cao Y, Lu Z, Li Y, et al. Poly(I:C) combined with multi-
epitope protein vaccine completely protects against
virulent foot-and-mouth disease virus challenge in pigs.
Antiviral Res, 2013, 97(2): 145-53
[55] Lv K, Guo Y, Zhang Y, et al. Transient inhibition of foot-
and-mouth disease virus replication by siRNAs silencing
VP1 protein coding region. Res Vet Sci, 2009, 86(3): 443-
52
[56] Grubman MJ, de los Santos T. Rapid control of foot-and-
mouth disease outbreaks: is RNAi a possible solution?
Trends Immunol, 2005, 26(2): 65-8
[57] Chen W, Liu M, Jiao Y, et al. Adenovirus-mediated RNA
interference against foot-and-mouth disease virus infection
both in vitro and in vivo. J Virol, 2006, 80(7): 3559-66
[58] Martinez-Azorin F, Remacha M, Martinez-Salas E, et al.
Internal translation initiation on the foot-and-mouth
disease virus IRES is affected by ribosomal stalk
conformation. FEBS Lett, 2008, 582(20): 3029-32
[59] Luo J, Du J, Gao S, et al. Lentviral-mediated RNAi to
inhibit target gene expression of the porcine integrin αv
subunit, the FMDV receptor, and against FMDV infection
in PK-15 cells. Virol J, 2011, 8: 428
[60] Zhang H, Li Y, Huang X, et al. Global transcriptional
analysis of model of persistent FMDV infection reveals
critical role of host cells in persistence. Vet Microbiol,
2013, 162(2-4): 321-9
[61] Ye Y, Yan G, Luo Y, et al. Quantitative proteomics by
amino acid labeling in foot-and-mouth disease virus
(FMDV)-infected cells. J Proteome Res, 2013, 12(1): 363-
77