全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 17卷 第 4期
2005年 8月
Vol. 17, No. 4
Aug., 2005
CCL27的不同剪切机制及其功能差异
邵先安，熊思东*
（复旦大学上海医学院免疫学系 教育部分子医学重点实验室 上海基因免疫与疫苗研究中心，上海 200032）
摘　要：CCL27是一种 CC型趋化因子，其配体为 CCR10。由于mRNA剪切的不同，CCL27形成两
种不同的分子，即经典 CCL27和其变异体 PESKY，前者含分泌肽，对活化 CD4 +T细胞有趋化作用，
是皮肤炎症反应中扮演主要角色的趋化因子；后者含有核内定位序列，调控细胞骨架结构的重排，这
一特性为该趋化因子所独有，可能预示着趋化因子家族的新功能。
关键词：C C L2 7；PES KY；剪切机制；功能
中图分类号：R392.11　　文献标识码：A
Differential splicing mechanism of CCL27 and distinct consequence
SHAO Xian-An, XIONG Si-Dong*
(Department of Immunology of Shanghai Medical College of Fudan University, Key Laboratory of Molecular Medicine
of Ministry of Education, Center for Gene Immunization and Vaccine Research, Shanghai 200032, China)
Abstract: CC chemokine ligand 27 (CCL27), through interaction with its cognate receptor, CC chemokine receptor
10 (CCR10), involved in attracting a subset of CD4+ T cells to the skin during some cutaneous inflammatory
responses. Strangely, CCL27 can also be produced as a non-secreted form, as a result of alternative splicing.
This protein, termed PESKY, is targeted to the nucleus where it is able to modulate transcription and alter cell
morphology. Specifically, PESKY induces a rearrangement of the actin cytoskeleton. Such character is sole in
chemokine family and may foreshow new function of chemokine in immune response.
Key words: CCL27; PESKY; splicing mechanism; function
趋化因子(chemokines)是一类结构相关的分子量
为 8~10kD的多功能的小分子蛋白质。依据其氨基
末端保守序列的不同可分为四种类型：C XC 型、
CC型、C型、CX3C型。CCL27是一种 CC型趋
化因子，其配体为 CCR10。CCL27发现时，不同
学者冠之以不同的名称，如皮肤T细胞虏获趋化因子
(cutaneous T cell-attracting chemokine, CTACK)[1]、
白介素-11Rα链位座趋化因子(interleukin-11 receptor
α-locus chemokine,ILC)[2]、ALP[3]、ESkine[4]等。
1997年在戈登国际会议上被统一命名为 CCL27。
文章编号 ：1004-0374(2005)04-0308-03
收稿日期：2005-01-12
基金项目：上海市科委优秀学科带头人计划（04XD14003）; 国家教育部科学技术重点项目（03063）资助
作者简介：邵先安( 1 9 7 1 —)，男，博士生；熊思东( 1 9 6 2 —)，男，博士生导师，教授，* 通讯作者。
CCL27的受体是CCR10[5]。CCL27-CCR10的相互作
用在 T细胞介导的皮肤炎症反应中发挥关键作用[6]。
与其他趋化因子显著区别的是：CCL27能以非分泌
的形式产生，该非分泌形式CCL27被称为PESKY，
其作用靶点在细胞核，可对靶细胞mRNA转录进行
调节，从而改变细胞的形态以利于后者功能的发
挥。该令人不可思议的发现使人们进一步研究经典
的分泌型CCL27，发现分泌型的CCL27也可以通过
与受体 CCR10依赖方式调控细胞的生物学行为[7]。
本文就CCL27这一具有独特功能的趋化因子的剪切
309第4期 邵先安，等：CCL27 的不同剪切机制及其功能差异
机制及其功能差异进行综述。
1　CCL27 mRNA的不同剪切机制
CCL27属于CC型趋化因子，与CC家族的TECK、
6Ckine、MIP-3β有较多相似性。人 CCL27编码基
因定位于染色体 9p13区域，其mRNA有 439个碱
基，编码 112个氨基酸的不成熟蛋白质，前 24个
为前导信号肽序列[4]。小鼠的 CCL27的编码基因与
人不同，位于4号染色体，大小为 412.7cM。CCL27
在mRNA水平剪切时，产生两种不同的核苷酸，两
者均由三个外显子编码产生，不同之处在于第一个
外显子使用上，分泌型 CCL27使用的是外显子 Ib，
而非分泌型的PESKY使用的是外显子 Ia，从而产生
了两种不同的核苷酸序列[3]。CCL27的不同剪切形
式决定了其编码产生的蛋白质的不同表达分布和功
能[8]: 即经典 CCL27(含信号肽)和其变异体非分泌
型的 P E SK Y [4 ,7 ]。小鼠完整的 C C L2 7 读码框由
ESTsAA799176编码，Ala24与 Leu25之间为切点，
成熟后为 95个氨基酸，N糖基化位点在成熟蛋白的
第四个半胱氨酸残基，与 Larc、Teck有 33%~36%
的同源性，第二、三个半胱氨酸之间有 27个氨基
酸，比其他 CC型趋化因子长(最多为 24个)。经典
CCL27拥有一个与 Teck相同的 -COOH末端，切点
后的第二个氨基酸残基为脯氨酸，脯氨酸在该位是
相应酶的底物，可被蛋白酶 CD26所水解而显著改
变其功能。AA271042编码变异体 PESKY所有的
CCL27成熟蛋白的氨基酸，但无信号肽序列，代
之以32个氨基酸的、以支链氨基酸组成的核趋向肽
段取代信号肽结构，这一取代为 CCL27所特有。
2　经典CCL27的结构特点及其功能
小鼠经典的分泌型CCL27是由120个氨基酸组
成的蛋白质，在Ala25与 Leu26之间为分泌肽的潜
在切点，其分子量为 10 937，pI为 11.94。人CCL27
由 112个氨基酸组成，其氨基端含信号肽，Ala24
与 Phe25之间为信号肽切点，成熟的蛋白质为 88个
氨基酸，分子量为 10 150，pI为 10.33。小鼠CCL27
与人在氨基酸水平有 78%的同源性，完整的成熟蛋
白与人有84%相同。CCL27的氨基酸序列与其他CC
型趋化因子的同源性为 20%。经典CCL27具有信号
肽，高表达于早至 7 .5 天的胎盘及皮肤的角化细
胞，在骨髓、脾脏等造血组织无表达；皮肤的表
皮 γδT细胞、成纤维细胞、黑素细胞在任何情况下
均不表达 CCL27；在静止或活化的树突细胞及组织
也不表达。另外，分泌型 CCL27也组成性地表达
于眼组织的角膜，在该组织CD4+T细胞介导的免疫
反应中可能起作用[8]。荧光分析表明细胞浆内高尔
基体和内质网有经典 CCL27的微弱荧光。
研究揭示：CCL27可经 IL-1β及 TNF-α诱导产
生，IL-1β/TNF-α对CCL27mRNA表达的诱导作用可
被 IL-10所逆转。经典 CCL27大量表达于皮肤角化
细胞，仅对CLA+的记忆性T细胞具有较强的趋化作
用；对其他 CLA+T细胞、B细胞、单核细胞、中
性粒细胞及处女T细胞无趋化活性。CLA+的记忆性
T细胞是位于皮肤的记忆细胞的一个群体，在正常
及慢性皮肤炎症位置存在，参与局部免疫和皮肤炎
症反应。实际上，是经典CCL27作为配体引导CLA+
记忆性 T细胞定位于皮肤的表皮[1]。CCL27可被
TARC、TNF-α及 IL-1β强诱生，且此时血管 E-选
择素上调，可能在皮肤炎症时使记忆 T细胞再循环
至皮肤中起作用[9]。以反义核酸技术阻断NF-κB信
号通路显著下调TNF-α诱导的CCL27的产生[10]。前
列腺素 E2可通过其 EP2、EP3受体抑制 CCL27的
产生[11]。这表明记忆性 T细胞的迁移不仅与血管粘
附分子有关，而且与包括趋化因子在内的特定区域
微循环有关。实验证实，经典 CCL27对活化的外
周血淋巴细胞有剂量依赖性的趋化作用，最大趋化
剂量为 1ng/ml，主要对CD4+T细胞有趋化作用，对
其他免疫细胞和炎症细胞无此活性，CCL27-CCR10
的相互作用调节T细胞所介导的皮肤炎症性疾病[6]。
分泌型 CCL27 不是 CCR10的唯一配体，但 CCR10
是 CCL27的唯一受体。 因此，表达 CCR10受体的
细胞对CCL27和CCL28均能产生反应[12~13]。CCL27
组成性表达于皮肤表明，该趋化因子与相应细胞特
异性地向皮肤迁移有关[1~2]。CCL27是否与白细胞渗
出皮肤有关尚不可知，但可以明确的是，在过敏性
皮炎和牛皮癣的急、慢性皮肤损伤时表皮基底角化
细胞层 CCL27显著上调，此时有大量的 CCR10+的
淋巴细胞浸润[6]。对于小鼠，皮内注射 CCL27可诱
导大量T细胞浸润，用CCL27抗体中和可减少T细
胞浸润和后继的炎症发生。经典CCL27组成性的表
达于正常皮肤和炎症时的高表达表明其在免疫自稳
中的作用[4]。
3　变异体非分泌型PESKY的结构特点及其功能
CCL27的另一剪切形式 PESKY 缺乏信号肽[3]，
在信号肽区另一个外显子开始翻译蛋氨酸和其他的
氨基酸。PESKY的表达被一远离控制分泌型CCL27
的启动子所启动，由于没有信号肽序列，因此，该
310 生命科学 第17卷
蛋白不能出胞，用GFP标签蛋白显示该 PESKY定
位在核内，进一步的研究显示： PESKY的核内表
达导致了相应细胞生物学行为的改变。PESKY主要
表达于睾丸、脑，眼组织的角膜、视网膜、巩膜
等处，发育中的胚胎有弱表达，在胎盘中无表达。
mRNA水平显示PESKY在心脏、肌肉组织中也有低
表达。在相差显微镜下，以定位过碘酸盐染色显示
PESKY特异性的定位于核内，而在其他亚细胞结构
中未发现有 PESKY的存在。PESKY定位于核内，
与其他趋化因子均不同，该特性与成纤维细胞生长
因子家族相似。
进一步研究显示：PESKY的核定位基序不是位
于其与分泌型CCL27的差异区，而是位于CCL27成
熟蛋白羧基末端的两个碱性氨基酸残基区域处。经
典 CCL27与 CCR10结合后，随着受体的内化，也
可以被转移至核内。当NIH3T3细胞过表达 PESKY
时，其细胞骨架发生明显改变，这与细胞肌动蛋白
骨架重排有关。过表达PESKY的NIH3T3细胞由于
细胞骨架被松弛，使细胞迁移能力增强，细胞更易
于迁移和发挥功能[14]。虽然目前尚不知道该现象的
机制，但有研究显示 PESKY 诱导产生的 IGF-1
(insulin-like growth factor-1)在其中发挥了作用。用
IGF-1受体的抗体进行封闭能部分逆转PESKY导致
的形态改变。PESKY还可以在胞内以内分泌的形式
直接作用于表达它的细胞而发挥作用，有意思的是
这种特性与成纤维细胞生长因子-2(fibroblast growth
factor-2, FGF-2)等相似。目前，还没有其他的趋
化因子转录时丢失信号肽，因此，这种核定位序列
形式为 CCL27的异剪切体 PESKY所特有。
4　结语
CCL27在体内由于在mRNA水平的不同剪切形
式，产生了不同生物学功能的蛋白质。分泌型
CCL27与CCR10这一配 -受体的结合不仅对CD4+T
细胞发挥趋化作用，而且在皮肤免疫自稳和皮肤炎
症中起到非常重要的作用。使用 CCL27抗体或者
CCR10的拮抗剂治疗牛皮癣、慢性皮炎将有广阔的
前景。CCL27的变异体 PESKY存在的核内定位序
列为该趋化因子所特有，可以设想趋化因子在靶细
胞内的聚集将导致该细胞的生物学行为的改变，甚
至死亡，从而为分泌趋化因子的肿瘤细胞或病毒的
清除提供了一条生物学治疗途径。同时，CCL27其
他剪切形式的存在更进一步为趋化因子新功能的研
究揭开序幕。
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