全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 17卷 第 3期
2005年 6月
Vol. 17, No. 3
Jun., 2005
盘基网柄菌(Dictyostelium discoideum)吞噬作用
中肌动蛋白多聚化及其调节
施佳乐，彭建涛，谭　宁，马宁莎，韩　轶，侯连生*
（华东师范大学生命科学学院，上海 2 0006 2）
摘　要：肌动蛋白是盘基网柄菌(Dictyostelium discoideum)细胞吞噬过程中的关键组分，通过其细胞内
的定位和多聚化形式在确定的时间和地点连接特定的分子，使吞噬过程得以完成。profilin是肌动蛋白多
聚化的重要调节分子，在磷脂酰肌醇信号转导与细胞骨架相交处起关键作用。许多小分子 G蛋白参与
细胞骨架调节，CAP蛋白是两者间重要连接分子。所以，吞噬作用是细胞内诸分子协同作用的结果。
关键词：盘基网柄菌；吞噬作用；profilin；磷脂酰肌醇；F- 肌动蛋白；GTPase；信号转导
中图分类号：Q 25 7　　文献标识码：A
Actin polymerization and the regulation during
Dictyostelium discoideum phagocytosis
SHI Jia-Le, PENG Jian-Tao, TAN Ning, MA Ning-Sha, HAN Yi, HOU Lian-Sheng*
(School of Life Science, East China Normal University, Shanghai 200062, China)
Abstract: Actin is a key component of phagocytosis in Dictyostelium discoideum, with its orientation of the cells
and formation of actin polymerization, connecting special molecules in the specific spatial and time pattern for
the accomplishment of phagocytosis. Profilin is an important regulator of actin polymerization, and plays a
pivotal role at the interface of the phosphoinositide signal transduction pathway and the cytoskeleton. Many
small G proteins associate with the regulation of the actin cytoskeleton, and CAP is a link molecule between
signaling pathways and subsequent alterations in the cytoskeleton. Thus, phagocytosis of Dictyostelium
proceeds via the interaction of many molecules.
Key words: Dictyostelium discoideum; phagocytosis; profilin; phosphoinositides; F-actin; GTPase; signal
transduction
吞噬作用是很多低等生物摄取营养的一种方
式；而在高等生物中，只有某些特定细胞，例如
巨噬细胞和嗜中性粒细胞才具有吞噬功能，其主要
用于抵御微生物的侵入和清除衰老的细胞或细胞碎
片。盘基网柄菌是一种“土壤阿米巴”，以吞食
收稿日期：2004-12-13；修回日期：2005-01-13
基金项目：国家自然科学基金（30 470 20 0）
作者简介：施佳乐(19 80 —)，女，硕士研究生；彭建涛(19 81 —)，男，硕士研究生；谭　宁(19 80 —)，男，硕
士研究生；马宁莎(19 81 —)，女，硕士研究生；韩　轶(19 79 —)，男，硕士研究生；侯连生(19 51 —)，男，教
授，硕士生导师，* 通讯作者。
文章编号 ：1004-0374(2005)03-0246-05
细菌为生。首先，外源物触到细胞表面，质膜特
异受体受刺激后，激活和介导胞内信号通路，引发
调控 F-肌动蛋白的蛋白活化；其次，依赖 F-肌动
蛋白多聚化形成伪足对外源物进行包裹；最后，当
伪足相互接触后，细胞质膜融合，形成吞噬体进入
247第3期 施佳乐，等：盘基网柄菌(Dictyostelium discoideum)吞噬作用中肌动蛋白多聚化及其调节
细胞。因此，盘基网柄菌的吞噬作用与巨噬细胞、
嗜中性粒细胞吞噬功能有许多相似之处，都涉及相
同的事件：趋化、粘附、内吞、消化四步。它
们简单、易培养，适合研究细胞的吞噬作用。通
过研究盘基网柄菌吞噬作用的机理，可为高等生物
细胞吞噬作用提供重要的理论价值和医学价值。为
此，我们对涉及盘基网柄菌吞噬作用中肌动蛋白细
胞骨架及其相关的蛋白、信号分子及其调控模型作
一概述。
1　肌动蛋白多聚化与吞噬作用
肌动蛋白是真核生物中一高度保守蛋白家族，
有两种存在形式：球形肌动蛋白(G-actin)和纤维形
肌动蛋白(F-actin)。在体外，在Mg2+和高浓度Na+、
K+溶液诱导下，G-肌动蛋白多聚化为F-肌动蛋白。
这些 F- 肌动蛋白平行于质膜排列，形成纤维网络
结构，为细胞膜提供一定的强度和韧性，以维持
细胞形状。同时，细胞的多种运动，如胞质环流
(cyclosis)、阿米巴运动及吞噬(phagocytosis)都与肌
动蛋白多聚化密切相关。
细胞内吞较大的固体颗粒物质，如细菌、细
胞碎片等，称为吞噬作用。吞噬现象是原生动物获
取营养物质的主要方式，在后生动物中亦存在吞噬
现象。如：在哺乳动物中，嗜中性粒细胞和巨噬
细胞具有极强的吞噬能力，以保护机体免受异物侵
害。盘基网柄菌是一种“土壤阿米巴”，以吞食
细菌为生。在盘基网柄菌形成伪足时，膜下聚集许
多 F-肌动蛋白。若用阻抑肌动蛋白聚合的药物，如
细胞松弛素(cytochalasins)处理盘基网柄菌，则不能
形成伪足，说明伪足的形成必需 F- 肌动蛋白的聚
集。因此，F- 肌动蛋白的聚集、解聚与阿米巴运
动、胞质分裂及吞噬作用等生命活动关系十分密
切 [ 1 ]。
2　肌动蛋白多聚化相关的调节蛋白及信号转导蛋白
2.1　肌动蛋白多聚化相关的调节蛋白
2.1.1　profilin　profilin是一分子量为14~18 kD的遍
在蛋白，尽管对其的研究已有数十年，它在体内发
挥的功能仍是讨论的焦点之一。一般认为profilin具
有下述作用：( 1 )低分子量的 G - 肌动蛋白螯合蛋
白；(2)结合多聚脯氨酸序列，能与许多富含脯氨
酸的蛋白结合，如血管舒张剂刺激磷蛋白(vasodilator-
stimulated phosphoprotein, VASP) ；(3)与多聚磷酸肌
醇作用，能抑制磷脂酶 C(phospholipase C, PLC)引
起的水解。
体内实验表明，profilin在构筑肌动蛋白网络中
的作用远比想象的要复杂得多。依据细胞不同状
况，profilin上调或下调肌动蛋白多聚化[2]。曾普遍
认为在休眠细胞中绝大部分纤维倒刺端被加帽，
profilin的作用是肌动蛋白螯合蛋白。只有在合适的
信号下，profilin与胸腺素 β4的结合使未加帽的纤
维末端加长；但是基因组比较分析表明，胸腺素β4
不是普遍存在蛋白。所以，阿米巴运动的精细协调
可能不受这两种蛋白相互作用的调节。然而，体外
的研究表明，我们对胸腺素的功能估计可能过高[3]。
借助肌动蛋白 -ATP加速水解，使 profilin促进纤维
的装配似乎不太可能；但是若存在肌动蛋白 -胸腺
素池，肌动蛋白分子就能转换到 profilin，形成肌
动蛋白 -profilin复合物运送到倒刺端，由此增强了
多聚化。这些相互矛盾的实验结果要求对profilin进
行全方位的深入分析。
盘基网柄菌至少有 2种 profilin异构体，只有同
时剔除 profilinⅠ和 profilinⅡ，才会出现 F-肌动蛋
白含量增加的异常现象。profilin缺陷细胞出现非正
常的原浆流动，发育停止在细胞丘后指状阶段，运
动性降低，并且对抗切应力相当敏感，所以，突
变细胞不能用摇床培养。如果只敲除一个profilin基
因，不会出现上述异常现象。这可能是其他细胞骨
架成分的互补作用。因此，两个 profilin基因中任
一基因的表达都可恢复 profilin突变细胞的表型。这
使我们能够通过肌动蛋白结合区域(K114E)突变，
降低肌动蛋白结合活性；剥夺与多聚脯氨酸结合活
性的突变来观察profilins点突变现象。这两种profilins
突变与野生型 profilin一样，都具有相同的脂结合活
性。肌动蛋白结合活性降低对细胞的伤害比多聚脯
氨酸结合位点丢失要小[4]。有趣的是，两种突变的
profilins都能募集 F-肌动蛋白到吞噬杯，表明该过
程不需要肌动蛋白结合和多聚脯氨酸结合，但是有
关细节还需进一步验证。
2.1.2　磷脂酰肌醇(phosphoinositide)　PIP2 (phosphat-
idylinositol diphosphate)和 PIP3(phosphatidylinositol
triphosphate)作为胞内第二信使在F-肌动蛋白细胞骨
架的调节中起重要作用[5]。通过定向突变和分离缺
乏两种profilin但又基本上能恢复大部分突变影响的
抑制因子转化体来分析可能存在的细胞骨架上游调
节反应(图 1)。在一个抑制因子突变细胞中，载体
插入到一个与溶酶体膜整合蛋白高度类似基因中。
结果发现profilin抑制因子结合到微胶体中PI(4, 5)P2
248 生命科学 第17卷
和前体 PI(4)P上，但不结合到带正电荷磷脂酰胆碱
或阴离子磷脂酰丝氨酸上。在盘基网柄菌中，肌醇
磷脂的含量占内溶酶体膜总脂类的 9%，占质膜的
11% 。活化的磷脂酶 C水解 PIP2，生成 IP3(inositol
triphosphate)和DAG(diacylglycerol)，分别引起胞内
Ca2+池释放 Ca2+和蛋白激酶 C活化。在体外，PI(4,
5)P2和PI(3, 4, 5)P3激活不依赖钙的蛋白激酶C异构
体，并募集带有 S H 2 结构域的蛋白到质膜上 [6 ]。
PIP2还能作为磷脂酶D的辅助因子，因此，直接涉
及依赖 Ca2+触发的分泌功能。
在体外，PIP2能调节多种肌动蛋白结合蛋白活
性；在体内很有可能参与这些蛋白的定位。在盘基
网柄菌中，受 PIP2调节肌动蛋白结合蛋白大致可分
为：G-肌动蛋白结合蛋白，如 profilin[4]、纤丝割切
和加帽活性功能的割切蛋白(severin)、加帽蛋白，如
Cap32/34和原绒毛蛋白(protovillin)。目前所知能使肌
动蛋白-profilin、肌动蛋白-severin和肌动蛋白-capping
复合物解离的因子唯有 PIP2。Rac信号通路对肌动蛋
白调节也是始于磷酸肌醇介导下的肌动蛋白去帽。
越来越多证据证实磷酯酰肌醇是胞吞和胞吐作
用中必不可少的成分。在胞吞作用早期发挥作用的
酵母蛋白(sjllp)含有肌醇多聚磷酸 -5-磷酸酶活性，
只要调节 PIP2水平，就能对肌动蛋白结合蛋白，如
cofilin发生作用。在 PC12细胞中，胞吐作用的最
后一步(即囊泡停靠之后，与膜融合之前)需要三种
重要因子：两个是磷脂酰肌醇转移酶；一个是 PI
(4)P5激酶。这三者共同作用产生 PI(4,5)P2，这对
Ca2+激发的膜融合十分关键。PIP2被认为能活化小
泡膜中的酶，或募集肌醇磷脂结合蛋白到小泡。所
以，PIP2的合成对小泡膜具有结构重要性，还可能
调节了膜的融合特征。PIP2可能起“卡夹”(clamp)
作用，在低 Ca2+浓度下，阻抑膜的融合。提升 Ca2+
水平就可使 synaptojanin蛋白与 PIP2结合，通过半
融合调节机制使膜得以融合。有趣的是，剔除盘基
网柄菌中两个PI3激酶基因产生的表型和profilin突变
产生的表型十分类似。在这两种情况下，肌动蛋白
细胞骨架都受到干扰，吞噬作用是增加了，但是胞
吞和胞吐作用减少。
2.1.3　肌动蛋白结合蛋白　通过突变细胞的研究，
发现只要F-肌动蛋白多聚化受阻，就会影响吞噬作
用；但是F-肌动蛋白的多聚化与许多肌动蛋白结合
蛋白功能有密切关系，其中有交联蛋白，如 ABP-
120(actin-binding protein)、冠蛋白、α辅肌动蛋
白；单体结合蛋白，如 cofilin、profilin、CAP；
踝蛋白( Ta l i n)；封端蛋白( DAip1)；多聚诱导物
(WASP、Scar、Arp2/3)及动力蛋白(Myos ins)
等 [8~10]。ABP-120涉及肌动蛋白在细胞皮层的定
位，在受到 cAMP刺激时，ABP-120与细胞突起的
部位结合，在其基因敲除的突变细胞中，突起的数
量减少，吞噬速率降低，只有正常吞噬速率的 1/2。
冠蛋白的突变细胞吞噬速率则下降到正常的 65%，
这说明ABP-120和冠蛋白与肌动蛋白纤维交联成一
定的三维排列结构与吞噬功能关系密切。profilin能
阻断肌动蛋白装配，对吞噬作用起负调控作用[11]，
若其基因突变，突变细胞吞噬速率大大增加，是正
常的 2倍。Talin突变细胞则表现出外源物和细胞粘
附受阻[12]，说明 Talin参与外源物与细胞粘着的调
控。人威 -奥综合症蛋白(WASP)是一种由巨噬细胞
和中性粒细胞中不正常细胞骨架装配引起的免疫缺
陷症。盘基网柄菌的WASP同源物作用于Arp2/3复
合体，刺激新的肌动蛋白的聚合[13]，这些相关蛋白
对 F-肌动蛋白多聚化有调节作用[14]。从中我们可以
看出，在形成吞噬过程中，与吞噬有关的蛋白几乎
都作用于肌动蛋白[15]，因此，肌动蛋白多聚化在细
胞吞噬中有重要作用(图 2)。
2.2　肌动蛋白多聚化相关信号转导蛋白
2.2.1　CAP(cyclase associated protein)的作用　肌动
图1　profilin，磷酸肌醇和 lmpA间可能存在的相互
作用模式图[7]
　　丰富的胞质蛋白 profilin和膜整合蛋白 lmpA(DdLIMP)共
同作用，以调节肌醇磷脂细胞可用性，特别是 PIP 2。在任
何特定时间中，只有特定量的 P IP 2 能任意结合到靶蛋白
上，或进一步转化信号分子。其下游的信号级联反应调控
了盘基网柄菌发育、胞质分裂、沿内体小泡途径的小泡转
运等事件。其他的 lmp异构体可能在不依赖 PIP2的内体小
泡途径的小泡膜转运中发挥作用(虚线)。
249第3期 施佳乐，等：盘基网柄菌(Dictyostelium discoideum)吞噬作用中肌动蛋白多聚化及其调节
蛋白作为盘基网柄菌的吞噬作用形成的重要分子，
与其上游调控分子和下游特定的作用分子相互作
用，在吞噬作用的不同阶段发挥作用。在此过程中
发生的信号传递与由此产生的细胞骨架变化之间连
接变得十分重要。CAP提供了这种连接[16]。CAP最
初在酵母中发现。在盘基网柄菌发现的CAP同源物
是 PIP2调节的G-肌动蛋白螯合蛋白，主要存在于
质膜区域。CAP能完全拯救 PI3激酶突变造成的严
重受损的胞饮作用。由于 PKA突变使 CAP在细胞
中异常定位。CAP的表达对Gβ突变细胞的吞噬作
用有正调节作用。所以，在把 CAP导向到细胞皮
层过程中这些信号分子有重要作用，并且受吞噬作
用或胞饮刺激，使 CAP在细胞内重新定位。
2.2.2　G蛋白的作用　毫无疑问，肌动蛋白多聚化
与G蛋白，特别是小分子G蛋白作用十分密切。盘
基网柄菌中有 14种与哺乳动物 Rho家族类似的蛋
白[17~18]，目前，我们还不清楚为什么盘基网柄菌
需要这么多的小分子G蛋白，推测可能与盘基网柄
菌细胞生活习性有关，因为它们主要取食的方式是
吞噬。激活的 Rac1(Rac1 A、Rac1B、Rac1C)[17~18]
可促进细胞外周的 F-肌动蛋白多聚化，从而形成
伪足和膜的皱褶。RacC过量表达会加速吞噬作用[19]。
Rac诱导产生的作用和 Rho相似，都参与细胞骨架
组建。
在盘基网柄菌中已鉴定出6种哺乳类的Ras蛋白
类似物(Ras D、Ras G、Ras B、Ras C、Ras S 和
Rap1)，它们在生长、发育的不同时期表达，说明
其与细胞的分化、细胞增殖有着密切的关系。RasS
突变，则细胞吞噬作用受阻[20] ；过表达显性激活
Rap1会加速吞噬作用，过表达显性抑制 Rap1则反
之。这说明RasS和Rap1与 F-肌动蛋白聚合调节关
系密切。
Rab和Arf 家族(如 Rab11、ARF6等[21])在调节
泡膜和蛋白转运中起重要作用[22]。研究发现在盘基
网柄菌中，Rab7和 RabB两种蛋白也与吞噬作用调
节有关。
3　盘基网柄菌中吞噬作用的调节模型
肌动蛋白是真核细胞吞噬过程中普遍存在的组
分，在吞噬作用中既有基本功能又受到与细胞骨架
组建有密切关系的多种蛋白及信号分子的调控。
F-肌动蛋白通过其细胞内的定位和多聚化活性形式
在确定的时间和地点连接特定的分子，使吞噬过程
得以完成。从图 2中，我们可以看到和吞噬作用相
偶联的调节通路几乎都作用于F-肌动蛋白，使其多
聚化促进吞噬的完成。外源物与细胞表面G蛋白偶
联受体结合，激活 G蛋白，G 蛋白激活 PLC，使
PIP2水解成DAG和 IP3，将胞外信号转化为胞内信
号，前者激活 Rap1或 RasS；后者动员细胞内源钙
释放使胞内Ca2+浓度升高，从而完成F-肌动蛋白多
聚化。也可能由 Rho介导的粘着斑信号通路，其中
激活的 RacC再作用于 Scar，直接对肌动蛋白细胞
骨架组建进行调控。其他分子，如 A B P - 1 2 0、
DAip1也对细胞骨架的形成和稳定起一定作用。
[参　考　文　献]
[1] Vicker M G. F-actin assembly in Dictyostelium cell locomo-
图2　盘基网柄菌吞噬作用中信号转导模型[23]
　　受外界物质刺激后，细胞以时空调节方式募集对 F-肌动蛋白多聚化和结构形成起重要调控作用的蛋白。“吞噬杯”的
形成与内膜的形成有密切关系。
250 生命科学 第17卷
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“重组酶法生产 D- 对羟基苯甘氨酸”
成果通过专家鉴定
中科院上海生命科学研究院植物生理生态研究所分子微生物学开放实验室主持的国家“863”计划项
目“半合成 β-内酰胺类抗生素相关工业用酶的研究”课题中的“重组酶法生产 D-对羟基苯甘氨酸”部
分，于 2005年 4月 27日通过了成果鉴定。
D-对羟基苯甘氨酸是合成羟氨苄青霉素和羟氨苄头孢菌素等医药产品的重要中间体。全世界对羟基苯
甘氨酸邓钾盐的需求量约 16 000吨，国内市场需求量也在 3 000吨以上，且以每年约 10%的速率递增，有
着广阔的应用前景。对羟基苯甘氨酸可通过化学法和酶法制备，后者为环保型绿色制造工艺。项目组与
企业开展合作，针对生产中遇到的问题，在生产菌株鉴定、酶基因克隆、分子结构改造的基础上，采
用了重组酶法予以解决，取得了良好结果，并在企业得到了放大应用。
由沈寅初院士担任组长的专家鉴定委员会一致认为：此项研究工作目标明确，思路清晰新颖，申请
发明专利 3项(已获授权 1项)，发表研究论文 2篇，具有自主知识产权。更重要的是，该技术路线和相关
重组菌株，促进了相关企业由传统的合成工业向先进工业生物技术的方向发展，具有很好的产业化前景。
摘自 http://www.sibs.ac.cn