全 文 ：第25卷 第11期
2013年11月
Vol. 25, No. 11
Nov., 2013
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2013)11-1115-06
MicroRNA在环境毒理学中的研究进展
黄涵年，郭江峰*
(浙江理工大学生物工程研究所， 杭州 310018)
摘　要：MicroRNA (miRNA)是一类长为 20~24 nt的非编码单链小分子 RNA，主要存在于真核生物中，具
有组织特异性、无开放阅读框等特点，在转录或翻译水平调控基因表达，参与细胞增殖、分化、凋亡，并
与炎症、肿瘤等疾病发生、发展密切相关。环境毒理学研究表明，当生物暴露于环境化学物质时，会引起
相关 miRNA表达发生变化，进而导致其靶基因表达发生改变。因此，有必要明确环境化学物质、miRNA
和相关靶基因三者间的作用关系。在环境毒理学研究和环境监测中，miRNA可作为识别环境中化学物质基
因毒性和致癌性的生物标记物，并可用于预测环境化学物质对生物体的毒性。
关键词：microRNA；环境毒理学；环境化学物质；毒性；生物标记物
中图分类号：Q522；X17；R994.6 文献标志码：A
Research progress in microRNA on environmental toxicology
HUANG Han-Nian, GUO Jiang-Feng*
(Institute of Bioengineering, Zhejiang Sci-Tech University, Hangzhou 310018, China)
Abstract: MiRNAs, a class of small (20-24 nt) non-coding RNAs, exist widely in eukaryotes, which are tissue
specific without open reading frame (ORF). MiRNAs can regulate gene expression at the transcriptional or
translational level, involving in cell growth, differentiation and apoptosis, and closely relating to the development of
inflammation and cancer. Environmental toxicological studies showed that expression of miRNAs would change
when exposed to environmental chemicals, and thus resulting in expression change of their target genes. Therefore,
it is necessary to elucidate the relationship among environmental chemicals, miRNAs and their target genes. For
environmental toxicological studies and environmental monitoring, miRNAs are the potential biomarkers for
identifying the genotoxicity and carcinogenicity of environmental chemicals, and also can be used to predict their
toxicity of chemicals.
Key words: microRNA; environmental toxicology; environmental chemicals; toxicity; biomarker
收稿日期：2013-04-25； 修回日期：2013-05-23
基金项目：浙江省自然科学基金项目(LY12B07012)；
浙江省大学生科技创新活动计划项目(2012R406063)
*通信作者：E-mail: jfguo@zstu.edu.cn；Tel：0571-
86843412
随着人们对健康的日益重视，环境化学物质对
健康的危害越来越受关注，蔬果残留农药、装潢产
生的气体、错误接触的医药试剂等均会对健康造成
不同程度的损害 [1-2]。毒理学家做了大量的工作，
试图阐明化学污染物作用的分子机制，并取得一系
列进展。近年来，随着对 miRNA研究的深入，研
究者发现 miRNA在化学物质引起的毒理学过程中
起着十分重要的作用 [3-4]，这为解析环境化学物质
与生物大分子间的相互作用提供了全新的联系纽
带。因此，有必要从生物学角度，利用毒理学方法
研究环境污染物，尤其是环境致癌物质对人类健康
影响的分子机制。
1　MiRNA
MiRNA是一类生物内源性的、长度为 20~24 nt
的非编码单链小分子 RNA，广泛存在于真核生物
和某些病毒中，参与细胞增殖、分化、凋亡和代谢
等多种生理过程，具有组织特异性与时序性，在基
因表达调控中具有重要作用 [5]。miRNA来源于染
生命科学 第25卷1116
色体基因的非编码区，由 RNA 聚合酶 II作用转录
形成，含有 5′帽子结构和 3′-polyA，呈发夹形结构
的初级转录物 (pri-miRNA)，再经过核酸内切酶
Drosha及辅助因子 (DGCR 8)的识别和作用，剪除
帽子和尾巴结构，形成大小为 60~110 nt的 pre-
miRNA，再在细胞质中经另一种核酸内切酶 Dicer
和 TRBP (Tar RNA binding protein)复合物作用形成
短小的 miRNA双链体 (miRNA-5p：miRNA-3p)，然
后双链体降解成为单链成熟体 miRNA[6-8]。
作为一类重要的非编码单链小分子 RNA，
miRNA主要通过与一种类似沉默复合体 (RNA
induced silencing complex, RISC)的核糖核蛋白结合
形成 miRNP，识别靶基因，从而发挥作用 [9]。
MiRNA作用方式主要有两种：一种类似于 siRNA，
结合到靶 mRNA上并使之降解；另一种是和靶
mRNA 3UTR不完全碱基配对，引起 mRNA的翻
译抑制，从而在转录后水平调控基因表达 [10] (图 1)。
另外，Khraiwesh等 [11]发现，miRNA也能在转录
水平调控基因表达。
MiRNA的异常表达包括表达水平的变化或序
列突变等 [12]，一般而言，表达上调说明该 miRNA
对靶基因的抑制或降解作用的增强，下调则预示
着靶基因表达水平的提高。但是，某一 miRNA与
其靶 mRNA之间并不是一一对应的关系，一个
miRNA可以有多个靶基因，而几个不同的 miRNA
也可以调节同一个靶基因 [13]。这种复杂的调节网络
实现了生命体既可以通过一个 miRNA来调控多个
基因的表达，也可以通过几个 miRNA的组合来精
细调控某个基因的表达。
Sanger miRNA序列数据库 (miRBase)于 2012
年 8月 1日升级至 19.0版 (http://www.mirbase.org/
index.shtml)。此版本数据库共包括发夹前体序列
21 264条，成熟体 miRNA 25 141条，报道序列涉
及 193个物种。目前，还有大量预测的 miRNA需
要通过实验验证。
2　MiRNA在环境毒理学中的作用
2.1　MiRNA与环境化学物质毒理作用的关系
从毒理学角度看，化学物质的直接或间接刺
激可引起基因表达发生变化 [14]。Wang等 [15]研究三
唑磷微乳剂、氟虫腈微乳剂及其混合物对斑马鱼
miRNA表达的影响，发现 219条待测 miRNA中包
括 miR-99、miR-155在内的 21条 miRNA的表达发
生了变化。20世纪 90年代，有研究者发现它莫西
芬会诱发受试动物子宫内膜癌与肝癌的发生 [16]。
Pogribny等 [17]用芯片技术研究 miRNA在它莫西芬
导致的肝癌中的作用时发现，20条 miRNA表达上
调，13条 miRNA表达下调，并证实 miRNA表达
变化发生在肿瘤形成前。另外，在辐射及活性氧
(reactive oxygen species, ROS)导致 DNA损伤与致
癌效应中，miRNA均发挥着重要作用，而前者的
作用还存在性别差异 [18-19]。
图1 miRNA的形成过程及作用方式
黄涵年，等：MicroRNA在环境毒理学中的研究进展第11期 1117
一些环境化学物质，并不会导致 DNA的损伤，
但会通过表观遗传的方式导致癌症的发生。Lewis
等 [20]对 1.3万多个人类基因进行研究后发现，组蛋
白甲基化酶、甲基化 CpG 结合蛋白、染色质域蛋
白及组蛋白去乙酰化酶等均是 miRNA潜在的作用
靶标。Schembri等 [21]比较了烟瘾患者与不抽烟人
群的 miRNA与 mRNA的表达差异，发现在烟瘾患
者中 23条miRNA表达下调，5条miRNA表达上调，
同时在呼吸道上皮细胞中这些下调 miRNA的靶
mRNA表达上调。分析结果显示，这些表达发生变
化的 miRNA与调节异生物质、炎症反应、肿瘤形
成及抑制等相关。Izzotti等 [22]将大鼠暴露于吸烟环
境，研究其肺部 miRNA的表达谱变化，亦得到相
似的结果。上述两项研究共同说明在呼吸道上皮细
胞暴露于烟草制品时，miRNA起着重要的基因调
节作用。
2.2　MiRNA与生物内环境稳态
环境化学物质会导致 miRNA的异常表达 [10]，
而miRNA又广泛参与许多病理过程的精细调节 [23]；
肿瘤的发生与发展常伴随着miRNA的异常表达 [12]，
而恢复 miRNA的正常表达往往会显著阻止，甚至
逆转病情的发展。这些现象不仅暗示 miRNA的表
达可能与生物内环境稳态相关，而且也说明 miRNA
在肿瘤中发挥着类似于致癌基因与抑癌基因的作
用 [24-27]。Iorio等 [28]比较分析了乳腺癌组织与正常
乳腺组织的 miRNA表达谱变化，发现 29种 miRNA
表达显著变化。近年来的研究发现，miRNA在肿
瘤的发生、发展中主要起到癌基因的作用 [29-30]。另
外，在胰腺癌和肺癌中，miR-155的高表达还往往
与预后不佳密切相关 [31-32]。Tsuchiya等 [33]研究发现
miR-27b可以进行 CYP1B1表达的转录后调控——
在乳腺癌组织中 miR-27b表达下降，同时 CYP1B1
蛋白表达上升。Kota等 [34]研究发现，某一 miRNA
的沉默可导致肿瘤的发生，而增加其表达则可以达
到预防肿瘤的目的。在此发现的基础上，他们提出
了一种采用 miRNAs进行基因治疗的方法，但是到
目前为止这种治疗方法还处于摸索阶段，其有效性
和毒性均需进一步的研究。
在免疫应答方面，Bhaumik 等 [35]研究发现
miR-146a的作用靶点是 TLR信号通路中的肿瘤坏
死因子受体相关因子 6 (tumor necrosis factor recep-
tor-associated factor 6, TRAF6)，因此 miR-146a可通
过影响巨噬细胞内模式识别受体的信号通路，从而
调控炎症反应。Padgett 等 [36]关于原发性胆汁性肝
硬化 (primary biliary cirrhosis, PBC)的研究发现，在
肝硬化组织中 miR-122a、miR-26a表达下调，同时
miR-328、miR-299表达上调。在类风湿性关节炎
(rheumatoid arthritis, RA)的研究中，研究者发现
RA患者单核巨噬细胞和滑膜组织中 miR-146a和
miR-16的表达量均显著提高，而且与疾病的活动性
呈正相关 [37-38]。Sheedy等 [39]研究发现，miR-21可
通过负向调控抑癌基因——程序性细胞凋亡因子 4
(programmed cell death 4, PDCD4)的表达，从而抑
制炎症的发生。
2.3　MiRNA与药物抗性的关系
伴随着越来越多疾病机理的阐明，新的药物也
在不断的出现。值得一提的是，近年来出现的在肿
瘤治疗领域研究最热门的分子靶向治疗药物和基因
治疗药物。但是，与传统药物一样，耐药性仍是值
得深入研究和解决的课题。Meng等 [40]关于胆管癌
细胞的研究发现，miR-21、miR-200b不但可以影
响细胞的增殖，还可以影响吉西他滨 (双氟脱氧胞
苷 )的抗肿瘤作用。恶性细胞株转染 anti miR-21和
anti miR-200b后显著增加了吉西他滨的细胞毒性作
用，其存活率分别下降 12.4%和 14.4%；作为对照，
在良性胆管细胞株转染 miR-21和 miR-200b前体后
则显著降低了吉西他滨细胞毒作用，细胞存活率分
别上升 12.0%与 14.0%。另外，研究者在乳腺癌 [41]、
前列腺癌 [42]、胃癌 [43]等其他癌症的药物研究治疗
中也同样发现 miRNA作用下细胞对药物敏感性改
变的现象。
2.4　MiRNA在环境监测中的作用
目前，基因组技术能直接用于诊断在环境化学
物质刺激下生物基因和蛋白质的表达。因此，实验
观察到的 miRNA表达的改变既可以用来监测化学
物质对环境的影响，也可以用于预测环境化学物质
对人的毒性。
Wang等 [15]利用 miRNA芯片技术研究亚致死
浓度氟虫腈微乳剂处理斑马鱼 96 h后其 miRNA表
达变化，结果表明，有 2条 miRNA表达发生改变，
其中 let-7i表达上调，miR-155表达下调。Zhao等 [44]
利用显微注射技术直接将微囊藻毒素 (microcystins,
MC)注入到斑马鱼胚胎细胞中，发现处理组胚胎细
胞的死亡率与畸变率增加，尤其是血管变态发育；
进一步研究发现，miR-31和 miR-126表达水平的
变化与胚胎血管发育有着密切关系。崔熠 [45]以
miR-181b与 miR-9的靶位点神经纤毛蛋白基因
(Neuropilin 1, Nrp1)验证为切入点研究环境污染物
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砷暴露所导致的胚胎发育毒性和畸形的分子机制，
证实无机砷通过 miR-181b与 miR-9介导造成血管
发生异常，并干扰胚胎发育。此类研究以 miRNA
为切入点研究环境化学物质暴露所导致的基因毒性
的分子机制，为 miRNA应用于环境监测与合理环
境评价提供了依据。
2.5　MiRNA与生物标记物
因其特有的分子作用机制，miRNA可以被用
作生物标记物。在肿瘤的诊断方面，研究者通过对
不同肿瘤与正常样品中得到的 miRNA表达谱进行
对比，发现不同的样品中 miRNA表达差异有很大
差异，因此，可以根据 miRNA表达谱的变化来进
行肿瘤的鉴定与早期诊断。Habbe等 [46]在其研究
中得出 miR-155的表达检测可作为胰腺癌早期诊断
的依据。Chen等 [47]研究发现，血清中 miRNA可
长期稳定存在，其受外来干扰影响因素小，检测十
分便捷，可作为一种潜在标记物。Li等 [48]利用血
清中 miRNA-375诊断 HBV阳性肝癌，特异性和灵
敏度分别可以达到 96%和 100%。由于细胞或组织
急性或慢性接触环境化学物质时，miRNA的表达
即发生改变，因此，miRNA也可以作为环境化学
物质的潜在生物标记物。Lin等 [49]用 H2O2处理血
管平滑肌细胞，发现处理后细胞中 miR-21表达上
调，而 miR-21的一条靶基因正是与细胞凋亡密切
相关的 PDCD4。在一些 ROS相关的研究中也得到
类似的结果 [50]。这些实验说明 miR-21可以作为氧
化性环境化学物质的一个潜在生物标记物。在
miRNA与重金属相关研究中，Sunkar等 [51]研究证
实，植物通过负调控 Cu/Zn过氧化物歧化酶的靶
miRNA —— miR-398，来应答重金属胁迫。这类研
究在一定程度上预示着人们可以通过对植物体内
miRNA表达谱的分析从而了解土壤和水肥等介质
中重金属的含量状况。Marsit等 [52]利用 miRNA芯
片技术，在研究叶酸缺乏条件下淋巴细胞 miRNA
表达变化时发现 miR-222表达显著上调，在低叶酸
摄入者外周血中也确认了该现象。因此，miR-222
在一定程度上可被用作叶酸缺乏的生物学标记物。
3　MiRNA在环境毒理学研究中应用存在的问题
食品安全、环境污染、医药事故等长期影响着
人们的生活，毒理学家在阐明这些环境化学物质作
用机制与影响的同时，也试图提出有效的应对措施。
在这个过程中，分子毒理学正在成为毒理学研究的
趋势之一，而 miRNA正是从分子水平研究环境毒
理学的一个重要突破口。就目前而言，虽然并不是
很清楚整个 miRNA调控网络的作用机制，但还是
有越来越多的研究成果显示细胞内一些与毒性相关
的基因的表达调控与 miRNA相关 [53-54]。
MiRNA在环境毒理学的研究仍处于起步阶段，
无论是化学品还是受试对象均涉及较少，这与
miRNA的调控特点有关。大部分关于 miRNA表达
谱的研究显示，miRNA表达水平没有一个统一变
化的趋势，很难进行一个类似于蛋白质功能的归纳
总结；其次，与 miRNA及其靶基因作用特点相对
应，miRNA的调控机制是一个相当复杂的立体网
状结构，这就要求研究者不能将 miRNA、靶基因
mRNA、调控因子等单独进行考虑与分析，必须把
它们当做一个统一的整体，这就大大增加了研究的
工作难度。最后，值得肯定的是，正因为其研究的
重要性及其困难性，越来越多的科学工作者致力于
阐明 miRNA调节基因表达在多种毒理学中所发挥
的作用，miRNA在环境毒理学研究中的应用正成
为一个崭新的领域。
[参　考　文　献]
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