全 文 ：第25卷 第11期
2013年11月
Vol. 25, No. 11
Nov., 2013
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2013)11-1059-06
疱疹病毒蛋白激酶功能的研究进展
梁昌镛
(扬州大学生物科学与技术学院，扬州 225009)
摘　要：丝氨酸 /苏氨酸激酶存在于所有已知的疱疹病毒中，它们具有多种功能，参与病毒感染的整个过程，
尤其是病毒与机体的相互作用。主要阐述了两类保守的疱疹病毒丝氨酸 /苏氨酸激酶 (单纯疱疹病毒 HSV
的 UL13激酶和 US3激酶 )在病毒感染过程的重要作用。两者都参与调控细胞和病毒基因的表达，介导病
毒衣壳出核以及免疫逃避。虽然这些激酶对病毒在体外培养细胞中复制的影响各不相同，但是对于病毒的
毒力非常重要，因此，可用作抗病毒药物设计的靶位。
关键词：疱疹病毒；丝氨酸 /苏氨酸激酶；毒力
中图分类号：Q55；Q939.4 文献标志码：A
Study progress on the herpesvirus protein kinases
LIANG Chang-Yong
(College of Bioscience and Biotechnology, Yangzhou University, Yangzhou 225009, China)
Abstract: All known herpesviruses encode serine/threonine protein kinases. These kinases are multifunctional,
which act on the viral infection, especially on the interaction between viruses and their hosts. In this article, two
types of conserved serine/threonine protein kinases (UL13 and US3 of herpes simplex virus) of herpesviruses were
described. Both of them participate in regulating the expression of cellular and viral genes, and mediating nuclear
egress of viral nucleocapsids and evasion of the host immune response. Although the influence of these kinases on
viral replication in cell cultures is variable, they invariably play important roles in virus virulence. So, they are
potential as antiviral drug targets for treating herpesvirus-associated diseases.
Key words: herpesvirus; serine/threonine protein kinase; virulence
收稿日期：2013-05-10； 修回日期：2013-06-09
基金项目：国家自然科学基金项目(30970138)
通信作者：E-mail: cyliang@yzu.edu.cn；Tel: 0514-
87962283
疱疹病毒是一种大型的包膜病毒，基因组为线
性双链 DNA，大小介于 125~245 kb之间。疱疹病
毒主要分为 3个亚科：α-、β-、γ-疱疹病毒亚科。
所有疱疹病毒都编码有丝氨酸 /苏氨酸激酶。疱疹
病毒丝氨酸 /苏氨酸激酶主要分为两类，其中一类
在 3个病毒亚科中都很保守，这类激酶的代表为单
纯疱疹病毒 (herpes simplex virus, HSV)中的 UL13
激酶，这类保守的激酶将在下文中统称为 CHPK
(conserved herpesvirus protein kinases)；另一类疱疹
病毒蛋白激酶主要存在于 α-疱疹病毒亚科，该类
激酶的代表为 HSV的 US3激酶。
1　CHPK蛋白激酶
CHPK在疱疹病毒中非常保守，其具有丝氨酸
蛋白激酶的活性 [1]。CHPK对于病毒生长并不是必
需的 [2]，但对于病毒的毒力非常重要 [3]。疱疹病毒
激酶 CHPK是一个多功能的蛋白，目前已经发现主
要有如下特点和功能 (表 1)。
1.1　可被病毒粒子包装
所有的 CHPK同源蛋白都能被包裹进病毒粒
子中 [4]。更特别的是，CHPK都定位在皮层 (tegument)
内，所谓的皮层就是指疱疹病毒包膜与核衣壳之间
的部分 [4]。另外还发现 CHPK具有自身磷酸化和转
生命科学 第25卷1060
磷酸化 (transphosphorylation)活性 [50]，其自身磷酸
化的功能并不完全清楚。
1.2　调控细胞翻译过程
真核细胞翻译延长因子 1δ (EF-1δ)是真核细胞
翻译延伸因子 1 (EF-1)的一个亚基，EF-1δ具有低
磷酸化和高磷酸化形式。正常细胞 EF-1δ的高磷酸
化形式只占少部分，而在疱疹病毒感染的细胞中，
EF-1δ的高磷酸化形式却占主要部分 [5]。进一步研
究发现，HSV-1 CHPK是催化 EF-1δ高磷酸化的激
酶 [6]。因此，CHPK的功能之一可能是调节或刺激
翻译过程。
1.3　介导病毒衣壳出核
迄今为止，所有疱疹病毒 CHPK都是感染细
胞的细胞核中的一个组分 [51]，这表明该类激酶在病
毒感染的细胞核阶段具有重要且保守的功能。
CHPK一个最保守的功能是帮助病毒的子代衣
壳出核。疱疹病毒的衣壳装配是在核内完成，由于
这些衣壳较大，需要破坏由核纤层组成的厚厚的网
状组织才能到达核膜并最终完成病毒粒子的装配和
出核。核纤层蛋白的解聚和重装是细胞分裂的一个
关键过程，该过程主要通过磷酸化和去磷酸化来实
现，细胞可通过细胞周期蛋白依赖性激酶和蛋白激
酶 C来调节此过程。在疱疹病毒感染过程中，核纤
层蛋白磷酸化除了由细胞自身的激酶 (例如蛋白激
酶 C)催化外 [52]，病毒 CHPK也参与了催化，这方
面研究较多的是 β-、γ-疱疹病毒 CHPK。已有研究
表明，EB病毒 (Epstein-Barr virus, EBV)和人巨细
胞病毒 (human cytomegalovirus, HCMV)的 CHPK都
能磷酸化核纤层蛋白 [10-11]。激酶的缺乏与衣壳在核
内的积累之间有相关性 [12]。近年来研究发现，所有
人类的 β-、γ-疱疹病毒都能磷酸化核纤层蛋白 A/
C[13]。α-疱疹病毒的 CHPK在病毒出核过程中的功
能还不明确，主要是由于这些病毒编码的另一个病
毒激酶 US3在该过程中至少发挥了部分功能。有研
究认为，HSV-1 CHPK通过磷酸化病毒自身 US3激
酶从而调控 US3在病毒出核中的作用，因此，该
CHPK是通过非直接的方式参与调节病毒出核 [14]。
1.4　调节病毒感染和病毒基因表达
除了在病毒出核中的作用外，核内的 CHPK还
参与调节病毒感染。HCMV CHPK能直接磷酸化视
网膜母细胞肿瘤抑制因子 (Rb)并使之失活。近来
发现所有人类 β-、γ-疱疹病毒 CHPK都能磷酸化
Rb，但是 α-疱疹病毒CHPK不具有此功能 [13]。不过，
HSV-1 CHPK可以通过调高 cdc2的活性来调控细胞
周期 [53]。
HCMV CHPK的缺失会导致病毒即早期基因
(immediate early gene)表达的减少 [20]。HCMV CHPK
能在体内和体外磷酸化 RNA 聚合酶 II，添加抑制
剂抑制磷酸化会导致即早期基因表达的缺失 [21]。另
外，在 HCMV CHPK缺失病毒感染的细胞内，病
毒 DNA积累有适度减少 [54]，这可能与 CHPK磷酸
化病毒 DNA聚合酶的续接因子 (processivity factor)
UL44有关，因为 UL44是复制复合体的一个关键
成分 [55]。CHPK调节病毒基因的表达可能还与组蛋
白磷酸化有关。在体外，HCMV CHPK能磷酸化组
蛋白 H2B，而 H2B有可能影响基因表达 [22]；另外
还观察到 HCMV CHPK通过磷酸化 HDAC1，从而
阻断 HDAC1与病毒即早期启动子的结合，调控病
毒基因表达 [20]。Kim等 [1]研究发现，卡波氏肉瘤
相关疱疹病毒 (Kaposis sarcoma-associated herpesvirus,
KSHV) CHPK能磷酸化组蛋白 H3，从而诱导染色
质浓缩以调控病毒基因表达。
1.5　参与干扰素反应
Shibaki等 [27]研究发现，小鼠腹膜内接种的
CHPK缺失病毒很快就被清除，而病毒的清除与缺
失病毒诱导产生的 I型干扰素有关，因为缺失病毒
对 I型干扰素抗病毒作用更为敏感。后来，研究还
发现HSV-1能诱导细胞因子信号 3抑制因子 (SOCS-
3)的表达，而 SOCS-3是干扰素负调节因子，敲除
CHPK会导致这种诱导作用消失 [28]。
近年来，许多研究进一步证明，多种疱疹病毒
的 CHPK都与抵消干扰素反应的作用相关。CHPK
参与干扰素反应的功能非常保守，在 3种疱疹病毒
家族中都存在。其中 HSV-1、HCMV、EBV、KSHV
和MHV-68的 CHPK都可以通过抑制干扰素调节因
子 3 (IRF-3)的活性来破坏 I型干扰素反应 [29]。病
毒激酶可以与 IRF-3相互作用而使之失活，从而干
表1 疱疹病毒蛋白激酶的功能概况
病毒激酶 CHPK US3
基因功能
作为皮层蛋白 是[4] 未发现
调控细胞基因表达 是[5-6] 是[7-9]
介导病毒衣壳出核 是[10-14] 是[15-19]
调控病毒基因表达 是[1,20-22] 是[7-9,23-26]
免疫逃逸 是[27-30] 是[31-34]
皮层或膜蛋白磷酸化 是[35-42] 未发现
抗细胞凋亡活性 未发现 是[43-47]
介导肌动蛋白重排 未发现 是[48-49]
梁昌镛：疱疹病毒蛋白激酶功能的研究进展第11期 1061
扰 IRF-3与 IFN启动子的结合 [30]。
1.6　介导病毒皮层蛋白和膜蛋白的磷酸化
水痘 -带状疱疹病毒 (Varicella-zoster virus, VZV)
CHPK能磷酸化皮层蛋白 IE62、IE63和 ORF9[35-36]。
IE62是主要的即早期反式激活蛋白 [56]，IE62的磷
酸化与 CHPK介导的病毒毒力相关。
VZV CHPK还能磷酸化病毒糖蛋白 gE[37]。在
MeWo细胞中，缺失 CHPK的 VZV重组病毒扩散
速度急剧增加。CHPK 磷酸化 gE后，磷酸化的 gE
就由前往反式高尔基网络而改变方向进入细胞膜，
而细胞膜是疱疹病毒出芽的地方，这可能就是病毒
扩散速率降低的原因 [38]。HSV CHPK也能磷酸化
gE以及和 gE组成复合体的组分 gI[39]，而且 HSV
CHPK还能磷酸化皮层蛋白 VP13/14和 VP22。在
病毒侵入细胞过程中，磷酸化能帮助这两种皮层蛋
白从衣壳中释放 [40]。通过 α-疱疹病毒 CHPK介导
的皮层和 (或 )细胞蛋白的磷酸化与 α-疱疹病毒激
酶 U3介导的磷酸化的联合作用，可以调节病毒在
神经轴突中基于微管转运的方向性 [41]。HSV CHPK
还能磷酸化病毒粒子的宿主关闭蛋白 UL41，该蛋
白是一个病毒皮层蛋白，其功能是参与关闭宿主翻
译。失活的 CHPK仍可与 UL41结合在一起，但是
CHPK失活会使产生的病毒粒子不具有关闭宿主细
胞翻译的活性 [42]。
2　US3蛋白激酶同源蛋白
HSV US3也是一种疱疹病毒蛋白激酶 [57]，
US3激酶在所有 α-疱疹病毒亚科中都存在，但不
存在于其他疱疹病毒基因组中。已有研究表明，
US3缺失对病毒在离体培养细胞中的增殖有一定的
影响，但却严重妨碍病毒在动物模型中的增殖。因
此，US3是一个病毒复制及病毒致病性的正调控因
子 [58]。许多证据显示US3是一个多功能蛋白 (表 1)，
一些功能在 α-疱疹病毒中是保守的，而其他功能
则因不同病毒而不同。另外，US3激酶活性对其多
种功能是必需的。
2.1　介导病毒衣壳出核
US3参与病毒衣壳出核过程 [15]。α-疱疹病毒
使用一个独特的系统将子代核衣壳从核内转运到细
胞质。核衣壳在内部核膜出芽而被膜包裹，接着与
外部核膜融合，从而将病毒粒子释放在细胞质中。
在感染了 US3-缺失的马雷克病毒 (Marek’s disease
virus, MDV)的细胞中，病毒粒子异常聚集在核周
围的大的内陷空间中 [16]，这表明在核衣壳出核过程
中，US3激酶对核衣壳脱去包膜步骤有重要的作用。
然而，US3缺失对核衣壳出核的影响并不彻底，因
为缺失病毒感染后，细胞外的病毒滴度降低有限 [59]。
US3在病毒出核途径的不同步骤中都有作用。
首先，核纤层网络的关键成分核纤层蛋白 A/C和伊
默菌素都能被 HSV-1 US3磷酸化 [17]，而核纤层是
病毒粒子到达内部核膜的一道障碍。其次，感染缺
失 US3的 HSV-1或伪狂犬病毒 (Pseudorabies virus,
PRV)都将导致病毒蛋白UL31和UL34的定位改变，
而这两种蛋白是调节核衣壳被核膜包裹的关键因
子 [18]。HSV-1 US3调节 UL31的分布是通过对 UL31
的 N端磷酸化实现的 [19]。
2.2　抗细胞凋亡活性
HSV、PRV或 MDV的 US3都具有抗细胞凋
亡的活性 [43-44]，其激酶活性对 US3发挥抗细胞凋亡
功能是必需的 [45]。US3介导的细胞凋亡抑制可通过
几个靶点实现，包括 Bad、Bid、procaspase3和 PD-
CD4，这表明 US3参与不同的抗细胞凋亡途径 [46-47]。
2.3　介导肌动蛋白重排
US3激酶能诱导细胞骨架的急剧重排，其中包
括肌动蛋白紧张纤维重排以及含有肌动蛋白和微管
的细胞成分的形成，这些变化有利于病毒在细胞间
传递 [48]。US3激酶干扰了控制肌动蛋白聚合的
Rho-GTPase信号途径，其主要通过激酶活性调控
丝切蛋白 (cofilin)，从而导致细胞骨架改变 [48-49]。
2.4　调控基因表达
HSV-1、HSV-2、PRV 和 VZV 的 US3 能磷酸
化 HDAC1和 HDAC2，从而抑制组蛋白的脱乙酰
作用，而组蛋白的脱乙酰化作用可使基因表达沉
默 [7-9,23]。另一个关于 US3影响基因表达的例子是
VZV的 US3。VZV的 US3和 CHPK共有一个特异
的病毒底物 IE62，IE62是核内转录调控因子。
VZV的US3的作用是将 IE62磷酸化而减少其入核，
从而调控基因表达 [24-25]。近来研究发现，HSV-1的
US3可能通过 cAMP反应元件 (CRE)依赖的方式调
节病毒即早期蛋白 BZLF1的表达，从而促进潜伏
感染的 EBV转变为裂解循环 [26]。
2.5　免疫逃避
US3除了能抑制细胞凋亡外，还参与逃避宿主
免疫应答。HCMV US3可破坏主要组织相容性复合
体 I(MHC-1)分子，这说明 US3可以影响免疫逃
避 [31]。另外， PRV US3能下调细胞表面MHC-I的
表达 [32]。
病毒感染的细胞加入干扰素后，会诱导干扰素
生命科学 第25卷1062
信号途径，从而抑制病毒的复制，然而有些病毒会
抑制该信号途径的诱导。在 VZV或 PRV感染的细
胞中，缺失 US3会降低病毒抑制该信号途径的能
力 [33]。US3缺失的 HSV-1可诱导 IRF-3蛋白的高
活性和 I型干扰素 mRNA的表达，而 HSV-1 US3
可下调 TLR3和已知具有抗病毒活性的 I型干扰素
诱导蛋白MxA的表达，因此，US3可通过此途径
抑制干扰素的抗病毒作用。另外，HSV-1 US3还可
磷酸化 IFN-γ受体，干扰 IFN-γ诱导的基因表达 [34]。
3　结语
所有疱疹病毒都编码病毒激酶 [60]。疱疹病毒
在与其宿主漫长的进化过程中，成功地适应了与宿
主的竞争及依存关系，并建立了终生潜伏感染的能
力。可以想见的是，病毒激酶在此过程中帮助病毒
适应了日益复杂的宿主。由于疱疹病毒自身基因组
大小的限制，病毒必须借助其编码的数量有限的基
因做大量的工作，因此，许多病毒蛋白具有多功能
性，尤其是病毒激酶。由于病毒激酶具有磷酸化某
些病毒和细胞靶蛋白的能力，因此可以导致许多不
同的作用效果，从而发挥多种功能。
疱疹病毒蛋白激酶可作为抗病毒药物的靶
标 [61]。首先，所有的病毒激酶对于病毒的毒力都具
有重要的作用，很多时候甚至是关键的作用。从进
化上来说，大多数病毒丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶与
细胞的蛋白激酶有明显区别，这有利于人们使用合
适的药物而不至于干扰细胞蛋白激酶活性。目前还
需要更多的研究来充分解释疱疹病毒激酶在病毒复
制、传播和免疫逃避过程中的功能和关键作用。通
过了解相关信息，掌握相关药物设计策略，就可以
探索将疱疹病毒激酶作为治疗靶位的可能性。
[参　考　文　献]
[1] Kim S, Cha S, Jang JH, et al. Kaposis sarcoma-associated
herpesvirus ORF36 protein induces chromosome
condensation and phosphorylation of histone H3. Acta
Virol, 2013, 57(1): 75-9
[2] Purves FC, Ogle WO, Roizman B. Processing of the
herpes simplex virus regulatory protein α 22 mediated by
the UL13 protein kinase determines the accumulation of a
subset of α and γ mRNAs and proteins in infected cells.
Proc Natl Acad Sci USA, 1993, 90(14): 6701-5
[3] Jarosinski KW, Osterrieder N. Further analysis of Mareks
disease virus horizontal transmission confirms that U(L)44
(gC) and U(L)13 protein kinase activity are essential,
while U(S)2 is nonessential. J Virol, 2010, 84(15): 7911-6
[4] Asai R, Kato A, Kato K, et al. Epstein-Barr virus protein
kinase BGLF4 is a virion tegument protein that dissociates
from virions in a phosphorylation-dependent process and
phosphorylates the viral immediate-early protein BZLF1.
J Virol, 2006, 80(11): 5125-34
[5] Kawaguchi Y, Bruni R, Roizman B. Interaction of herpes
simplex virus 1 α regulatory protein ICP0 with elongation
factor 1δ: ICP0 affects translational machinery. J Virol,
1997, 71(2): 1019-24
[6] Kawaguchi Y, Van Sant C, Roizman B. Eukaryotic
elongation factor 1δ is hyperphosphorylated by the protein
kinase encoded by the U(L)13 gene of herpes simplex
virus 1. J Virol, 1998, 72(3): 1731-6
[7] Poon AP, Gu H, Roizman B. ICP0 and the US3 protein
kinase of herpes simplex virus 1 independently block
histone deacetylation to enable gene expression. Proc Natl
Acad Sci USA, 2006, 103(26): 9993-8
[8] Walters MS, Erazo A, Kinchington PR, et al. Histone
deacetylases 1 and 2 are phosphorylated at novel sites
during varicella-zoster virus infection. J Virol, 2009,
83(22): 11502-13
[9] Walters MS, Kinchington PR, Banfield BW, et al.
Hyperphosphorylation of histone deacetylase 2 by
alphaherpesvirus US3 kinases. J Virol, 2010, 84(19):
9666-76
[10] Lee CP, Huang YH, Lin SF, et al. Epstein-Barr virus
BGLF4 kinase induces disassembly of the nuclear lamina
to facilitate virion production. J Virol, 2008, 82(23):
11913-26
[11] Hamirally S, Kamil JP, Ndassa-Colday YM, et al. Viral
mimicry of Cdc2/cyclin-dependent kinase 1 mediates
disruption of nuclear lamina during human cytomegalovirus
nuclear egress. PLoS Pathog, 2009, 5(1): e1000275
[12] Krosky PM, Baek MC, Coen DM. The human
cytomegalovirus UL97 protein kinase, an antiviral drug
target, is required at the stage of nuclear egress. J Virol,
2003, 77(2): 905-14
[13] Kuny CV, Chinchilla K, Culbertson MR, et al. Cyclin-
dependent kinase-like function is shared by the β- and γ-
subset of the conserved herpesvirus protein kinases. PLoS
Pathog, 2010, 6(9): e1001092
[14] Kato A, Yamamoto M, Ohno T, et al. Herpes simplex virus
1-encoded protein kinase UL13 phosphorylates viral Us3
protein kinase and regulates nuclear localization of viral
envelopment factors UL34 and UL31. J Virol, 2006,
80(3): 1476-86
[15] Henaff D, Remillard-Labrosse G, Loret S, et al. Analysis
of the early steps of herpes simplex virus 1 capsid
tegumentation. J Virol, 2013, 87(9): 4895-906
[16] Schumacher D, Tischer BK, Trapp S, et al. The protein
encoded by the US3 orthologue of Marek’s disease virus
is required for efficient de-envelopment of perinuclear
virions and involved in actin stress fiber breakdown. J
Virol, 2005, 79(7): 3987-97
[17] Mou F, Forest T, Baines JD. US3 of herpes simplex virus
type 1 encodes a promiscuous protein kinase that
phosphorylates and alters localization of lamin A/C in
infected cells. J Virol, 2007, 81(12): 6459-70
梁昌镛：疱疹病毒蛋白激酶功能的研究进展第11期 1063
[18] Reynolds AE, Ryckman BJ, Baines JD, et al. U(L)31 and
U(L)34 proteins of herpes simplex virus type 1 form a
complex that accumulates at the nuclear rim and is
required for envelopment of nucleocapsids. J Virol, 2001,
75(18): 8803-17
[19] Mou F, Wills E, Baines JD. Phosphorylation of the U(L)31
protein of herpes simplex virus 1 by the U(S)3-encoded
kinase regulates localization of the nuclear envelopment
complex and egress of nucleocapsids. J Virol, 2009,
83(10): 5181-91
[20] Bigley TM, Reitsma JM, Mirza SP, et al. Human
cytomegalovirus pUL97 regulates the viral MIE promoter
by phosphorylation-mediated disruption of HDAC1
binding. J Virol, 2013, 87(13): 7393-408
[21] Tamrakar S, Kapasi AJ, Spector DH. Human cytomega-
lovirus infection induces specific hyperpho-sphorylation
of the carboxyl-terminal domain of the large subunit of
RNA polymerase II that is associated with changes in the
abundance, activity, and localization of cdk9 and cdk7. J
Virol, 2005, 79(24): 15477-93
[22] Baek MC, Krosky PM, He Z, et al. Specific phosphoryla-
tion of exogenous protein and peptide substrates by the
human cytomegalovirus UL97 protein kinase. Importance
of the P+5 position. J Biol Chem, 2002, 277(33): 29593-9
[23] Morimoto T, Arii J, Tanaka M, et al. Differences in the
regulatory and functional effects of the Us3 protein kinase
activities of herpes simplex virus 1 and 2. J Virol, 2009,
83(22): 11624-34
[24] Eisfeld AJ, Turse SE, Jackson SA, et al. Phosphorylation
of the varicella-zoster virus (VZV) major transcriptional
regulatory protein IE62 by the VZV open reading frame
66 protein kinase. J Virol, 2006, 80(4): 1710-23
[25] Erazo A, Kinchington PR. Varicella-zoster virus open
reading frame 66 protein kinase and its relationship to
alphaherpesvirus US3 kinases. Curr Top Microbiol
Immunol, 342: 79-98
[26] Wu H, Li T, Zeng M, et al. Herpes simplex virus type 1
infection activates the Epstein-Barr virus replicative cycle
via a CREB-dependent mechanism. Cell Microbiol, 2012,
14(4): 546-59
[27] Shibaki T, Suzutani T, Yoshida I, et al. Participation of
type I interferon in the decreased virulence of the UL13
gene-deleted mutant of herpes simplex virus type 1. J
Interferon Cytokine Res, 2001, 21(5): 279-85
[28] Yokota S, Yokosawa N, Okabayashi T, et al. Induction of
suppressor of cytokine signaling-3 by herpes simplex
virus type 1 contributes to inhibition of the interferon
signaling pathway. J Virol, 2004, 78(12): 6282-6
[29] Hwang S, Kim KS, Flano E, et al. Conserved herpesviral
kinase promotes viral persistence by inhibiting the IRF-3-
mediated type I interferon response. Cell Host Microbe,
2009, 5(2): 166-78
[30] Wang JT, Doong SL, Teng SC, et al. Epstein-Barr virus
BGLF4 kinase suppresses the interferon regulatory factor
3 signaling pathway. J Virol, 2009, 83(4): 1856-69
[31] Noriega VM, Hesse J, Gardner TJ, et al. Human
cytomega-lovirus US3 modulates destruction of MHC
class I molecules. Mol Immunol, 2013, 51(2): 245-53
[32] Deruelle MJ, Van den Broeke C, Nauwynck HJ, et al.
Pseudorabies virus US3- and UL49.5-dependent and
-independent downregulation of MHC I cell surface
expression in different cell types. Virology, 2009, 395(2):
172-81
[33] Schaap A, Fortin JF, Sommer M, et al. T-cell tropism and
the role of ORF66 protein in pathogenesis of varicella-
zoster virus infection. J Virol, 2005, 79(20): 12921-33
[34] Liang L, Roizman B. Expression of γ interferon-dependent
genes is blocked independently by virion host shutoff
RNase and by US3 protein kinase. J Virol, 2008, 82(10):
4688-96
[35] Riva L, Thiry M, Bontems S, et al. ORF9p phosphoryla-
tion by ORF47p is crucial for the formation and egress of
varicella-zoster virus viral particles. J Virol, 2013, 87(5):
2868-81
[36] Kenyon TK, Lynch J, Hay J, et al. Varicella-zoster virus
ORF47 protein serine kinase: characterization of a cloned,
biologically active phosphotransferase and two viral
substrates, ORF62 and ORF63. J Virol, 2001, 75(18):
8854-8
[37] Kenyon TK, Grose C. VZV ORF47 serine protein kinase
and its viral substrates. Curr Top Microbiol Immunol,
2010, 342: 99-111
[38] Kenyon TK, Cohen JI, Grose C. Phosphorylation by the
varicella-zoster virus ORF47 protein serine kinase
determines whether endocytosed viral gE traffics to the
trans-Golgi network or recycles to the cell membrane. J
Virol, 2002, 76(21): 10980-93
[39] Ng TI, Grose C. Serine protein kinase associated with
varicella-zoster virus ORF 47. Virology, 1992, 191(1):
9-18
[40] Geiss BJ, Tavis JE, Metzger LM, et al. Temporal regulation
of herpes simplex virus type 2 VP22 expression and
phosphorylation. J Virol, 2001, 75(22): 10721-9
[41] Coller KE, Smith GA. Two viral kinases are required for
sustained long distance axon transport of a neuroinvasive
herpesvirus. Traffic, 2008, 9(9): 1458-70
[42] Overton H, McMillan D, Hope L, et al. Production of host
shutoff-defective mutants of herpes simplex virus type 1
by inactivation of the UL13 gene. Virology, 1994, 202(1):
97-106
[43] Geenen K, Favoreel HW, Olsen L, et al. The pseudorabies
virus US3 protein kinase possesses anti-apoptotic activity
that protects cells from apoptosis during infection and
after treatment with sorbitol or staurosporine. Virology,
2005, 331(1): 144-50
[44] Schumacher D, McKinney C, Kaufer BB, et al .
Enzymatically inactive U(S)3 protein kinase of Mareks
disease virus (MDV) is capable of depolymerizing F-actin
but results in accumulation of virions in perinuclear
invaginations and reduced virus growth. Virology, 2008,
375(1): 37-47
[45] Deruelle M, Geenen K, Nauwynck HJ, et al. A point
mutation in the putative ATP binding site of the
pseudorabies virus US3 protein kinase prevents Bad
生命科学 第25卷1064
phosphorylation and cell survival following apoptosis
induction. Virus Res, 2007, 128(1-2): 65-70
[46] Wang X, Patenode C, Roizman B. US3 protein kinase of
HSV-1 cycles between the cytoplasm and nucleus and
interacts with programmed cell death protein 4 (PDCD4)
to block apoptosis. Proc Natl Acad Sci USA, 2011,
108(35): 14632-6
[47] Benetti L, Roizman B. In transduced cells, the US3
protein kinase of herpes simplex virus 1 precludes
activation and induction of apoptosis by transfected
procaspase 3. J Virol, 2007, 81(19): 10242-8
[48] Jacob T, Van den Broeke C, van Troys M, et al.
Alphaherpesviral US3 kinase induces cofilin dephos-
phorylation to reorganize the actin cytoskeleton. J Virol,
2013, 87(7): 4121-6
[49] Van den Broeke C, Radu M, Deruelle M, et al .
Alphaherpesvirus US3-mediated reorganization of the
actin cytoskeleton is mediated by group A p21-activated
kinases. Proc Natl Acad Sci USA, 2009, 106(21): 8707-12
[50] Kawaguchi Y, Kato K. Protein kinases conserved in
herpesviruses potentially share a function mimicking the
cellular protein kinase cdc2. Rev Med Virol, 2003, 13(5):
331-40
[51] Jacob T, Van den Broeke C and Favoreel HW. Viral serine/
threonine protein kinases. J Virol, 2011, 85(3): 1158-73
[52] Leach NR, Roller RJ. Significance of host cell kinases in
herpes simplex virus type 1 egress and lamin-associated
protein disassembly from the nuclear lamina. Virology,
2010, 406(1): 127-37
[53] Advani SJ, Brandimarti R, Weichselbaum RR, et al. The
disappearance of cyclins A and B and the increase in
activity of the G(2)/M-phase cellular kinase cdc2 in herpes
simplex virus 1-infected cells require expression of the
α22/U(S)1.5 and U(L)13 viral genes. J Virol, 2000, 74(1):
8-15
[54] Wolf DG, Courcelle CT, Prichard MN, et al. Distinct and
separate roles for herpesvirus-conserved UL97 kinase in
cytomegalovirus DNA synthesis and encapsidation. Proc
Natl Acad Sci USA, 2001, 98(4): 1895-900
[55] Marschall M, Freitag M, Suchy P, et al. The protein kinase
pUL97 of human cytomegalovirus interacts with and
phosphorylates the DNA polymerase processivity factor
pUL44. Virology, 2003, 311(1): 60-71
[56] Khalil MI, Sommer M, Arvin A, et al. Regulation of the
varicella-zoster virus ORF3 promoter by cellular and viral
factors. Virology, 2013, 440(2): 171-81
[57] Frame MC, Purves FC, McGeoch DJ, et al. Identification
of the herpes simplex virus protein kinase as the product
of viral gene US3. J Gen Virol, 1987, 68 (Pt 10): 2699-704
[58] Reynolds AE, Wills EG, Roller RJ, et al. Ultrastructural
localization of the herpes simplex virus type 1 UL31,
UL34, and US3 proteins suggests specific roles in primary
envelopment and egress of nucleocapsids. J Virol, 2002,
76(17): 8939-52
[59] Ryckman BJ, Roller RJ. Herpes simplex virus type 1
primary envelopment: UL34 protein modification and the
US3-UL34 catalytic relationship. J Virol, 2004, 78(1):
399-412
[60] Aoki T, Hirono I, Kurokawa K, et al. Genome sequences
of three koi herpesvirus isolates representing the
expanding distribution of an emerging disease threatening
koi and common carp worldwide. J Virol, 2007, 81(10):
5058-65
[61] Li R, Hayward SD. Potential of protein kinase inhibitors
for treating herpesvirus-associated disease. Trends
Microbiol, 2013, 21(6): 286-95